探讨急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗过程中并发维甲酸综合征(RAS)的治疗方法。
选择2018年12月28日,兰州军区兰州总医院全军血液病中心收治的1例治疗过程中并发RAS的复杂核型APL患者为研究对象。采用回顾性分析方法,收集本例患者的临床病例资料,并对其临床表现和诊治过程进行分析。本例患者的APL治疗方案为全反式维甲酸(ATRA)+三氧化二砷(ATO)诱导化疗:ATRA 20 mg/次,2次/d,口服,d1~28;ATO 10 mL/d,静脉注射,d1~14;RAS治疗方案为减量或停用ATRA或ATO,尽早静脉注射地塞米松10 mg/次,2次/d,直至RAS相关临床症状明显改善。当患者白细胞计数(WBC)>10×109/L且持续升高时,酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求,并且与受试者签署临床研究知情同意书。
本例患者入院完善相关实验室及辅助检查后,于2019年1月1日确诊为APL,PML-RARα(Bcr1型)阳性、复杂核型、中危组。患者接受ATRA+ATO方案诱导化疗后,疗效良好。患者接受ATRA治疗后,出现发热、呼吸衰竭、胸腔积液、WBC升高等临床表现,考虑其发生RAS。患者经地塞米松、吡柔比星及对症治疗后,其RAS相关临床症状明显改善。截至2019年2月,患者一般状况良好,目前仍在定期随访中。
ATRA+ATO方案对APL患者疗效良好。APL患者治疗过程中发生RAS时,应积极采用激素及对症治疗。由于本文仅对1例患者进行回顾性研究,本研究对该病采用的治疗方案的确切疗效,尚需扩大样本量进一步验证。
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急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)为急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)的特殊亚型,其临床特征为严重的凝血功能障碍,伴出血倾向,并且患者早期病死率高。自全反式维甲酸(all-trans retinoic,ATRA)和三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)用于治疗APL以来,APL的疗效显著提高,初治与复发APL患者的完全缓解(complete remission,CR)率达90%~100%[1,2]。但是在治疗过程中,可能会发生维甲酸综合征(retinoic acid syndrome,RAS),该并发症对患者的预后造成严重威胁。近期,兰州军区兰州总医院全军血液病中心收治1例在初治过程中并发RAS的复杂核型APL患者,该例患者经积极治疗后,取得满意疗效。现将研究结果报道如下。
选择2018年12月28日,兰州军区兰州总医院全军血液病中心收治的1例于治疗过程中伴发RAS的复杂核型APL患者为研究对象。患者为男性,年龄为48岁。因"头晕、咳嗽、咳痰20 d,发热10 d"入本院。按照《血液病诊断及疗效标准》(第4版)[3],本例患者符合APL诊断标准。RAS临床表现符合文献[4]诊断标准。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求,并且与受试者签署临床研究知情同意书。
本例患者入院后,对其进行血常规、生化全项、感染监测组合、免疫全项等常规检查。骨髓细胞形态学、白血病细胞免疫分型、融合基因检测、染色体核型等与APL诊断相关的检查。
本研究对APL的诊断按照《血液病诊断及疗效标准》(第4版)[3]诊断标准进行。根据骨髓细胞形态学进行初步诊断:以异常增多的早幼粒细胞增生为主,细胞形态一致,细胞质中有大小不等的颗粒,可见Auer小体。根据细胞遗传学及分子生物学确诊:典型APL表现为t(15;17)(q22;q12)及PML-RARα融合基因。根据诊断时白细胞计数(white blood cell count,WBC)和血小板计数,对APL患者进行预后分组。RAS诊断标准参照文献[4],出现>1个下列临床症状或体征:不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾功能衰竭、低血压、体重增加等,即可诊断为RAS。
① APL治疗方案为ATRA+ATO诱导化疗:ATRA(规格:20 mg,山东良福制药有限公司)20 mg/次,2次/d,口服,d1~28;ATO(规格:10 mL,哈尔滨伊达药业)10 mL/d,静脉注射,d1~14。② RAS治疗方案:减量或停用ATRA或ATO,尽早使用地塞米松(10 mg/次,2次/d,静脉注射),直至低氧血症缓解,当WBC>10×109/L且持续升高时,酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷[5]。
根据《血液病诊断及疗效标准》(第4版)[3],对患者诱导化疗的疗效进行评价。患者诱导化疗结束4~6周后,复查骨髓细胞形态学,以及采用定量PCR监测骨髓PML-RARα转录本水平。
本例患者入院后,血常规检查结果显示:WBC为9.03×109/L,中性粒细胞计数为9.19×109/L,血红蛋白值为59 g/L,平均红细胞体积为101.0 fL,血小板计数为15×109/L。生化全项检查结果显示:β2-微球蛋白水平为3.18 mg/L,乳酸脱氢酶水平为1 277 IU/L,葡萄糖水平为6.63 mmol/L,尿素水平为9.60 mmol/L,其余各项检查结果均在正常参考值范围。红细胞沉降率>140.0 mm/h。免疫全项检查结果显示:免疫球蛋白水平为6 520 mg/L、C反应蛋白水平为134 mg/L。感染监测组合检测结果显示:白细胞介素-6水平为111.2 pg/mL,降钙素原水平为3.560 ng/mL,内毒素(G-脂多糖)水平<5.00 pg/mL,真菌葡聚糖(D-葡聚糖)< 60.00 pg/mL。铁蛋白水平为3 468.6 μg/L、维生素B12水平为159.0 pmol/L、叶酸水平为4.1 ng/mL。凝血功能检查结果显示:凝血酶原时间(prothrombin time,PT)百分活动度为64.2%、D-二聚体水平为8.97 mg/L,纤维蛋白原降解产物水平为178.60 μg/mL。腹部超声检查及心脏彩色多普勒超声结果均未见异常。外周血细胞形态检查结果显示:原始粒细胞比例为1%,早幼粒细胞比例为78%。骨髓细胞形态学检查结果显示:骨髓有核细胞增生极度活跃,粒细胞系增生,异常早幼粒细胞比例为71.2%,Auer小体较易见。白血病免疫分型结果显示:90.9%(占有核细胞比例)的细胞为恶性髓系幼稚细胞,表达髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO),CD13,CD9,CD64,CD33,部分表达CD56、CD38、CD15,不表达CD117,CD7,CD19,CD34,人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-DR,CD11b,CD10,CD16,CD14,CD20,cCD79a,cCD3,考虑为AML-M3型。融合基因检测结果显示:PML-RARα(Bcr1型)呈阳性。染色体核型检测结果显示:46,XY,der(15)t(15;17)(q22;q21)ins(15:?)(q22;?),der(17)t(15:17),add(19)(p13)[16];46,XY[4]。
本例患者于2018年12月29日,初步诊断为APL。于2019年1月1日确诊为APL,PML-RARα(Bcr1型)阳性、复杂核型、中危组。
本例患者入院后接受成分输血、抗感染、止血等对症治疗,同时于12月29日开始口服ATRA 20 mg/次,2次/d,诱导细胞分化。患者于12月29日夜间出现发热,体温最高达39.5 ℃,遂给予对乙酰氨基酚对症处理。患者于1月2日开始接受ATRA+ATO诱导化疗。患者于1月2日晚间出现胸闷、气短、呼吸困难。急查血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭,遂给予每12 h静脉注射10 mg地塞米松,并且辅以解痉平喘、雾化治疗后,患者呼吸衰竭症状较前好转,未再主诉呼吸困难。患者于1月5日,复查血常规结果提示:WBC进行性升高。患者于1月7日复查胸部CT结果提示:肺部感染、双侧胸腔积液。患者于1月11日出现间歇性下腹部及两侧腰部疼痛。根据上述症状考虑患者化疗过程中出现RAS,遂给予地塞米松、利尿、抗感染、细胞因子促造血及成分输血等对症支持治疗。ATRA+ATO化疗过程中,动态监测患者血常规,治疗第2天,WBC>20.00×109/L,并且持续升高,治疗第4天,WBC达54.59×109/L。患者于1月6日加用吡柔吡星20 mg/d×4 d诱导化疗。患者WBC逐渐下降,1月17日复查WBC下降至0.64×109/L。诱导化疗结束后,患者复查血常规结果显示:WBC为3.36×109/L,中性粒细胞计数为2.88×109/L,中性粒细胞百分比为85.5%,淋巴细胞百分比为10.7%,血红蛋白值为69 g/L,血小板计数为217×109/L。腰椎穿刺脑脊液常规检查结果显示:WBC为3.00×106/L、蛋白定性呈弱阳性;脑脊液生化检查结果显示:脑脊液蛋白水平为473.0 mg/L。骨髓细胞形态学检查结果提示:呈完全缓解骨髓象。PML-RARα(Bcr1型)转录本水平为0。截至2019年2月,患者一般状况良好,目前仍在后续治疗、随访中。
APL特异性的细胞遗传学特征为t(15;17)染色体易位,导致15号染色体上的PML基因和17号染色体上的RARα基因融合,形成PML-RARα融合基因。后者编码的PML-RARα融合蛋白阻滞髓系细胞分化,抑制早幼粒细胞成熟,导致大量早幼粒细胞堆积于骨髓及外周血[6]。
ATRA通过与PML-RARα融合蛋白结合,重新诱导髓细胞系细胞分化,并且激活被抑制的靶基因转录,降解PML-RARα融合蛋白,恢复PML、RARα基因功能,进而缓解APL患者病情。ATO亦可降解PML-RARα融合蛋白,促进APL细胞分化与凋亡。ATRA+ATO方案治疗APL,2种药物无交叉耐药性,可增强对APL细胞的杀伤作用,并且二者协同促进APL细胞分化,疗效可靠,可提高患者CR率及降低远期复发率[7,8]。2015年,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推荐ATRA+ATO方案作为中、低危APL患者的一线治疗方案。多项研究结果显示,在ATRA+ATO基础上,加用减低剂量的蒽环类药物或者非蒽环类药物治疗高危APL患者,可以获得良好的疗效[9,10]。Abaza等[11]纳入187例APL患者的研究结果显示,ATRA+ATO方案对所有APL患者均治疗有效,并且患者接受治疗后可获得长期无病生存,第1年复发率仅为4%(7/187)。
在ATRA+ATO诱导分化治疗APL过程中,药物仅能诱导APL细胞分化,而不能杀灭白血病克隆,多数患者出现WBC显著升高,少部分可发生RAS、白细胞淤滞等严重并发症。RAS指患者在接受ATRA诱导分化治疗过程中,出现不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾功能衰竭、低血压、体重增加、肌肉和骨骼疼痛、皮肤水肿、低血压等症状,又称为分化综合征(differentiation syndrome,DS)。RAS是APL患者接受诱导分化治疗过程中,较严重的不良反应之一,发生率为2%~27%[12]。若RAS发现、处理不及时,可能会导致危及生命的呼吸窘迫综合征。ATRA诱导APL细胞产生黏附分子、细胞因子及趋化因子,导致微血管损伤及炎症反应,进而引发RAS[13]。研究发现,RAS患者的WBC峰值>10.0×109/L,尽管WBC的峰值与RAS无明显相关性,但发生WBC增高者更易发生RAS[14,15,16]。RAS仅出现在APL患者初次接受ATRA诱导缓解治疗期间,在其巩固及维持治疗期间均不会发生,并且非APL患者接受ATRA治疗过程中亦不发生RAS,这表明RAS的发生与ATRA本身的毒性无关,而与APL细胞密切相关[17]。在出现RAS临床症状和体征疑及RAS诊断时,优先采用地塞米松治疗[1]。糖皮质激素可抑制相关细胞因子的产生,减少渗出,减轻微血管损伤和APL细胞对组织的浸润。因此,及早诊断RAS和应用地塞米松进行治疗,可降低RAS相关病死率。APL患者在接受诱导分化治疗期间,若WBC持续升高,可加用蒽环类药物、阿糖胞苷等药物,有效降低患者WBC,减少RAS的发生风险[18]。
本例患者入院完善血常规、外周血细胞形态、骨髓检查、染色体核型分型后,明确诊断为APL。患者遂接受ATRA+ATO方案治疗。在接受ATRA治疗后,患者出现胸闷、气短、呼吸困难、WBC进行性升高、肺部感染、双侧胸腔积液、间歇性下腹部及两侧腰部疼痛等症状,考虑发生RAS。此后,患者接受糖皮质激素、吡柔比星诱导缓解化疗、利尿、抗感染、细胞因子促造血及成分输血等对症支持治疗后,RAS症状缓解。由于RAS的临床症状并非特异性指标,故其诊断较困难,易误诊。但是RAS发展较快,病死率高,应在怀疑RAS的第一时间经验性给予每12 h静脉注射地塞米松10 mg。若地塞米松治疗有效,则应当继续应用至患者RAS相关临床症状消失。在初诊APL患者接受ATRA治疗过程中,应严密监测各种提示RAS的临床症状和体征。一旦出现相关症状或体征,则应早期使用糖皮质激素,以免产生呼吸衰竭等危及生命的症状。在ATRA诱导治疗过程中,RAS的治疗不可一味单一依赖糖皮质激素,还应重视综合治疗,根据患者出现的不同症状给予相应的治疗措置,提高患者生存率。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突