探讨家族性白血病的发病机制及临床特征。
选择2012年10月及2018年12月泰州市人民医院血液科收治的2例急性白血病(AL)患者为研究对象。2例患者的就诊年龄分别为34、65岁，2例患者为父子关系。对2例患者行血常规检查、骨髓细胞形态学检查、染色体核型分析、白血病细胞免疫分型、微小残留病(MRD)检测及融合基因检测等。回顾性分析2例患者的临床特征、诊断及治疗经过。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求。
①患者1(儿子)因"头晕乏力、盗汗3个月"于2012年10月23日就诊于泰州市人民医院血液科。入院骨髓细胞形态学检查结果示，有核细胞增生活跃，原始、幼稚淋巴细胞比例为38.5%。白血病细胞免疫分型结果示，CD34、人类白细胞抗原(HLA)-DR、CD10、CD20、CD19均呈阳性；染色体核型分析结果示正常，考虑为B系淋巴瘤/白血病。随后，行R＋Hyper-CVAD(利妥昔单抗＋环磷酰胺＋长春地辛＋表柔比星＋地塞米松)/R＋MA(利妥昔单抗＋甲氨蝶呤＋阿糖胞苷)方案交替化疗4次，联合8次鞘内注射(甲氨蝶呤＋地塞米松或者阿糖胞苷)。其间复查骨髓细胞形态学检查结果示，完全缓解(CR)，并且MRD呈阴性。2013年4月26日行自体造血干细胞移植(auto-HSCT)，移植后行利妥昔单抗巩固治疗2次。2013年11月8日复查骨髓细胞形态学检查结果示，骨髓增生活跃，淋巴瘤细胞比例为35.0%，考虑疾病复发。随后予VDCLP(长春地辛＋柔红霉素＋环磷酰胺＋培门冬酶＋泼尼松)与CA(环磷酰胺＋阿糖胞苷)方案进行诱导与巩固化疗，患者获得CR后再次复发。2014年3月12日行挽救性单倍体相合造血干细胞移植(haplo-HSCT)后获得CR。2015年4月3日复查骨髓形态学检查结果示，骨髓有核细胞增生活跃，幼稚淋巴细胞比例为22.0%；白血病细胞免疫分型结果示，CD34、CD22、CD19、CD33、HLA-DR均呈阳性；染色体核型正常。根据患者临床特征及相关检查结果诊断为急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)。于2015年4月7日给予挽救性地西他滨＋VLP(长春地辛＋培门冬酶＋地塞米松)方案化疗后获得CR，MRD比例为0.13%。随后给予患者多种方案化疗后再次复发。于2016年1月27日给予CIOLP(环磷酰胺＋长春地辛＋米托蒽醌＋地塞米松＋培门冬酶)方案化疗，化疗后患者出现Ⅳ级骨髓抑制合并重症感染，给予对症治疗后无效，患者于2016年2月20日死亡。②患者2(父亲)于2001年7月因"腹胀不适"于泰州市人民医院行胃镜检查、活组织检查，结果示低分化腺癌，遂行全胃切除术。2018年4月患者出现无痛性肉眼血尿于江苏省人民医院查CT结果示膀胱占位，行根治性膀胱全切除术＋原位回肠代膀胱术。术后病理学检查结果示，膀胱高级别乳头状尿路上皮癌。2018年11月患者行膀胱癌术后随访，血常规检查结果见幼稚粒细胞。遂就诊于泰州市人民医院血液科，骨髓细胞形态学检查结果示，粒系增生活跃，其中原始粒细胞比例为19.0%，诊断为骨髓增生异常综合征(MDS)-伴原始细胞增多(EB)2。于2018年12月26日复查骨髓细胞形态学检查结果示，原始粒细胞比例为26.0%；白血病细胞免疫分型结果示，CD7、CD34、CD13、CD33、CD117、CD15、CD64、髓过氧化物酶(MPO)、HLA-DR均呈阳性；染色体核型分析结果示复杂核型；荧光原位杂交(FISH)检测结果示，cen8三体阳性比例为86%，TP53缺失阳性比例为85%。诊断为急性髓细胞白血病(AML)-M2，于2018年12月28日给予地西他滨＋HA(高三尖杉酯碱＋阿糖胞苷)方案诱导化疗。2019年1月30日骨髓细胞形态学检查结果示，原始粒细胞比例为7.0%，考虑为部分缓解(PR)。于2019年2月13日给予地西他滨＋IA(去甲氧柔红霉素＋阿糖胞苷)方案再次诱导化疗。2019年3月23日骨髓细胞形态学检查结果示，骨髓有核细胞增生程度稍减低，原始粒细胞比例为1.0%，提示CR。分别于2019年3月25日、2019年4月27日行IAG(去甲氧柔红霉素＋阿糖胞苷＋粒细胞集落刺激因子)方案巩固化疗。期间多次复查骨髓细胞形态学检查提示CR，并且MRD呈阴性。2019年6月10日行HA方案化疗。2019年7月19日复查骨髓细胞形态学检查结果示，原始粒细胞比例为25.0%，提示疾病复发。于2019年7月20日行地西他滨＋HA方案再次诱导化疗。截至2019年8月8日，尚未复查化疗后骨髓细胞形态学检查。
家族性白血病的发病机制以遗传因素为主，常规化疗难缓解、易复发，生存期短。但是该结论仅限于对2例病例的临床分析，尚需要扩大样本量，进一步研究、验证。
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白血病为一类起源于造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，是最为常见的血液系统恶性肿瘤之一，其发病率约为4/105，绝大多数为散发病例，部分发病具有家族聚集性质，被称为家族性白血病[1]。家族性白血病是指1个家系中，发生1例以上的白血病，其发生、发展与遗传因素高度相关，且发病率低，而家族性白血病合并多重癌则极为罕见。本研究对泰州市人民医院血液科收治2例父子先后同患急性白血病(acute leukemia，AL)，并且其父为合并胃癌、膀胱癌的三重癌患者的临床资料进行总结，旨在提高临床医师对于此类疾病的认识。现将研究结果报道如下。
选择2012年10月及2018年12月泰州市人民医院血液科收治的2例AL患者为研究对象，其就诊年龄分别为34、65岁，2例患者为父子关系。本研究纳入标准：①符合AL诊断[2,3]的患者，②研究对象来自同一家系；排除标准：不愿参与本研究者。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求。
患者1，男性，34岁，既往体健，因"头晕乏力、盗汗3个月"于2012年10月23日就诊于本院血液科。入院骨髓细胞形态学检查结果示，有核细胞增生活跃，粒系、红系增生减低，原始、幼稚淋巴细胞比例为38.5%。考虑患者可能为ALL，Burkitt淋巴瘤/白血病待排除。白血病细胞免疫分型结果示，CD34，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR，CD10，CD20，CD19均呈阳性，CD3，CD4，CD7，CD8，CD13，CD33，髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)均呈阴性；部分骨髓纤维化。根据上述检查结果，考虑患者可能为AL，Burkitt淋巴瘤/白血病不能排除。染色体核型分析结果示正常核型；多重PCR未检测到29种白血病相关融合基因转录本，包括BCR-ABL、AML1-ETO、AML1-MDS1/EVI1、CBFβ-MYH11、TEL-ABL、TEL-AML1、TEL-PDGFRβ、PML-RARα、PLZF-RARα、NPM-RARα、NPM-ALK、NPM-MLF1、TLS-ERG、MLL-AF4、MLL-AF6、MLL-AF9、MLL-AF10、MLL-AF17、MLL-ELL、MLL-ENL、MLL-AF1p、MLL-AF1q、MLL-AFX、HOX11、DEK-NUP214、SET-NUP214、E2A-PBX1、E2A-HLF、SIL-TAL1融合基因；免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)H基因重排呈阴性。根据患者临床资料及相关检查结果，首次诊断为B细胞淋巴瘤/白血病。
患者经多种化疗方案及造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后，2015年4月3日复查骨髓形态学检查结果示，骨髓有核细胞增生尚活跃，幼稚淋巴细胞比例为22.0%；白血病细胞免疫分型：CD34、CD22、CD19、CD33、HLA-DR均呈阳性，CD20、CD10均呈阴性；染色体核型正常；多重PCR未检测到45种白血病相关的融合基因转录本，包括BCR-ABL(P210)、BCR-ABL(P190)、BCR-ABL(P230)、AML1-ETO、AML1-MTG16、AML1-MDS1/EVI1、CBFβ-MYH11、TEL-ABL、TEL-AML1、TEL-JAK2、TEL-PDGFRβ、ETV6-PDGFRα、PML-RARα(L/S)、PLZF-RARα、NPM-RARα、NUMA1-RARα、FIP1L1-RARα、STAT5B-RARα、PRKAR1A-RARα、NPM-ALK、NPM-MLF1、TLS-ERG、FIP1L1-PDGFRα、MLL-AF4、MLL-AF6、MLL-AF9、MLL-AF10、MLL-AF17、MLL-ELL、MLL-ENL、MLL-AF1p、MLL-AF1q、MLL-AFX、MLL-SEPT6、NUP98-HOXA9、NUP98-HOXA11、NUP98-HOXA13、NUP98-HOXC11、NUP98-HOXD13、NUP98-PMX1、DEK-NUP214、SET-NUP214、E2A-PBX1、E2A-HLF、SIL-TAL1融合基因。根据患者临床特征及相关检查结果，第2次诊断为急性B淋巴细胞白血病(B cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL)。
首次诊断后，患者于2012年11月1日、2012年12月3日、2013年1月10日、2013年2月19日分别行R＋Hyper-CVAD/R＋MA方案交替化疗4次，其中R＋Hyper-CVAD方案为利妥昔单抗700 mg/d，d0＋环磷酰胺570 mg/d，d1～3 ＋长春地辛5.7 mg/d，d4、14＋表柔比星133 mg/d，d4＋地塞米松20 mg/d，d1～4、11～14；R＋MA方案为利妥昔单抗700 mg/d，d0＋甲氨蝶呤1.9 g/d，d1＋阿糖胞苷5.7 g/d，d2～3。每次化疗第2天行首次鞘内注射(甲氨蝶呤12 mg＋地塞米松5 mg)、第7天行第2次鞘内注射(阿糖胞苷70 mg)，共鞘内注射8次。每次鞘内注射前行脑脊液检查结果均未见幼稚淋巴细胞。其间多次复查骨髓细胞形态学检查结果示，完全缓解(complete remission，CR)，并且MRD呈阴性。患者于2013年4月26日行自体HSCT(autologous HSCT，auto-HSCT)，移植后分别于2013年7月10日、2013年10月12日行利妥昔单抗375 mg/(m2·d)巩固治疗2次。2013年11月8日复查骨髓细胞形态学检查结果示，骨髓增生活跃，淋巴瘤细胞比例为35.0%。考虑疾病复发。于2013年11月26日给予VDCLP方案再次进行诱导化疗，具体诱导化疗方案为长春地辛5.7 mg/d，d1、8、15、22＋柔红霉素76 mg/d，d1～3＋环磷酰胺1.43 g/d，d1、15＋培门冬酶4 750 IU/d，d1、15＋泼尼松75 mg/d，d1～14，50 mg/d，d15～28。2013年12月30日复查骨髓细胞形态学检查结果示CR。2014年1月27日给予CA方案巩固化疗，具体为环磷酰胺1.43 g/d，d1、8＋阿糖胞苷190 mg/d，d1～3、8～10。2014年2月20日复查骨髓细胞形态学检查结果示，骨髓增生活跃，原始、幼稚淋巴细胞比例为13.5%。2014年3月12日行挽救性单倍体相合HSCT(haploidentical HSCT，haplo-HSCT)(供者为女性，血型为A＋，患者血型为B＋)，2014年4月7日检测骨髓短串联重复序列(short tandem repeat，STR)为96.2%，外周血STR为96.9%，复查骨髓细胞形态学检查结果提示CR。
由于疾病进展，诊断为B-ALL后，患者于2015年4月7日行挽救性地西他滨＋VLP方案化疗，具体为地西他滨38 mg/d，d1～5＋长春地辛5.7 mg/d，d4、11＋培门冬酶3 750 U/d，d8、22＋地塞米松20 mg/次，2次/d，d1～4、11～14。2015年5月20日复查骨髓细胞形态学检查结果提示CR，MRD比例为0.13%，行鞘内注射(甲氨蝶呤12 mg＋阿糖胞苷50 mg＋地塞米松5 mg)，鞘内注射前行脑脊液检查结果未见幼稚淋巴细胞。2015年6月6日给予地西他滨＋培门冬酶＋Hyper-CVAD B方案化疗，具体为地西他滨38 mg/d，d1～5＋培门冬酶4 700 IU/d，d6＋甲氨蝶呤1.9 g/d，d3＋阿糖胞苷5.7 g/次，2次/d，d4～5。2015年7月17日给予地西他滨＋培门冬酶＋改良的Hyper-CVAD A方案化疗，具体为地西他滨38 mg/d，d1～5＋培门冬酶4 750 IU/d，d4、18＋表柔比星66 mg/d，d1～2＋地塞米松40 mg/d，d1～4、11～14＋长春地辛5.7 mg/d，d4、11。2015年8月31日给予地西他滨＋培门冬酶＋Hyper-CVAD B方案化疗。2015年11月25日给予地西他滨＋VLP方案化疗。期间复查骨髓细胞形态学检查结果均提示CR。2016年1月7日复查骨髓细胞形态学检查结果示，有核细胞增生活跃，幼稚淋巴细胞比例为33.0%，考虑患者再次复发。于2016年1月27日给予CIOLP方案化疗，具体方案为环磷酰胺1.43 mg/d，d1、15＋长春地辛5.7 mg/d，d1、8、15、22＋米托蒽醌19 mg/d，d1～3＋地塞米松10 mg/d，d1～14；7 mg/d，d15～28＋培门冬酶4 750 IU/d，d8、21。化疗后患者出现Ⅳ级骨髓抑制合并重症感染，给予对症治疗后无效，患者于起病后39个月(2016年2月20日)死亡。
患者2，男性，65岁。患者2001年7月因"腹胀不适"于本院行胃镜检查，活组织检查结果示低分化腺癌，遂行全胃切除术(食管-空肠Roux-en-Y吻合)。术后病理学检查结果示，胃角及窦小弯侧腺癌Ⅰ～Ⅱ级，溃疡型，大小为5.5 cm×4.5 cm，癌浸润胃贲门小弯侧及胃壁全层，部分区域突破浆膜至脂肪组织中；上下切缘及切圈未见癌浸润；小弯侧找见淋巴结12枚，其中4枚见癌转移；大弯侧找见淋巴结6枚，未见癌转移。术后予5-氟尿嘧啶400 mg/d，静脉微泵维持给药，d1～10＋卡铂500 mg/d，腹腔灌注，d1，共化疗6个疗程。2008年因胆囊结石于本院行胆囊切除术。2018年4月患者出现无痛性肉眼血尿于江苏省人民医院查CT结果示膀胱占位，遂行根治性膀胱全切除术＋原位回肠代膀胱术。术后病理学检查结果示，膀胱高级别乳头状尿路上皮癌，病变为微小灶，累及浅表粘膜固有层，肿块体积为2.7 cm×1.5 cm×1.0 cm，癌组织未累及前列腺、双侧输尿管切缘、前列腺尖切、双侧精囊腺、输精管，淋巴结均未见癌转移。2018年11月，患者于江苏省人民医院行膀胱癌术后随访时血常规检查结果示，血红蛋白(hemoglobin，Hb)值为127 g/L，白细胞计数(white blood cell count, WBC)为3.33×109/L，血小板计数为176×109/L，见幼稚粒细胞。遂于2018年12月20日就诊于本院血液科。
入院骨髓细胞形态学检查结果示，粒系增生活跃，比例为73.0%，其中原始粒细胞比例为19.0%。患者被诊断为骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)-伴原始细胞增多(excess blasts，EB)2。于2018年12月26日复查骨髓细胞形态学检查结果示，原始粒细胞比例为26.0%；白血病细胞免疫分型结果示，CD7、CD34、CD13、CD33、CD117、CD15、CD64、MPO、HLA-DR均呈阳性，CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、CD14均呈阴性；染色体核型分析结果示复杂核型，具体为47, XY, del(1)(q32q44), add(6)(p23)×2, －7, ＋8, add(11)(p15), del(12)(p11), add(13)(q33), －15, ？der(16), del(17)(p11), 18q－，add(20)(q13), ＋22, ＋M[10]；荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测结果示，cen8三体阳性比例为86%，TP53缺失阳性比例为85%，20q12/5q31/7q31/cenY缺失呈阴性，－5/－7呈阴性。患者被诊断为AML-M2。
患者于2018年12月28日接受地西他滨＋HA方案诱导化疗，具体方案为地西他滨25 mg/d，d1～5＋高三尖杉酯碱2 mg/d，d6～12＋阿糖胞苷50 mg/次，2次/d，d6～12。2019年1月18日血常规检查结果示，Hb值为60 g/L，WBC为1.55×109/L，血小板计数为44×109/L；骨髓细胞形态学检查结果示，粒系增生活跃，比例为59.5%，其中原始粒细胞比例为11.0%。2019年1月30日复查骨髓细胞形态学检查结果示，原始粒细胞比例为7.0%。考虑患者为部分缓解(partial remission，PR)，于2019年2月13日予地西他滨＋IA方案再次诱导化疗，具体方案为地西他滨25 mg/d，d1～5＋去甲氧柔红霉素10 mg/d，d6～10＋阿糖胞苷12.5 mg/次，2次/d，d6～19。2019年3月23日血常规检查结果示，Hb值为81 g/L，WBC为2.90×109/L，中性粒细胞计数为1.12×109/L，血小板计数为264×109/L；骨髓细胞形态学检查结果示，骨髓有核细胞增生程度稍减低，原始粒细胞比例为1.0%。上述结果提示患者获得CR。于2019年3月25日、2019年4月27日行IAG方案巩固化疗，具体方案为去甲氧柔红霉素10 mg/d，d1～3＋阿糖胞苷15 mg/次，2次/d，d1～7＋粒细胞集落刺激因子0.25 mg/d，d1～7)。其间多次复查骨髓细胞形态学检查结果提示患者获得CR，并且MRD呈阴性。2019年6月10日行HA方案化疗，具体方案为高三尖杉酯碱3 mg/d，d1～7＋阿糖胞苷50 mg/次，2次/d，d1～7。2019年7月19日复查骨髓细胞形态学检查结果示，原始粒细胞比例为25.0%，提示患者疾病复发。于2019年7月20日行地西他滨＋HA方案再次诱导化疗，具体方案为地西他滨25 mg/d，d1～5＋高三尖杉酯碱3 mg/d，d6～12＋阿糖胞苷50 mg/次，2次/d，d6～12。截至2019年8月8日，患者尚未接受化疗后骨髓细胞形态学复查。
于2019年5月10日，对患者1之子、即患者2之孙进行染色体核型分析。本次染色体核型分析结果示正常核型。
白血病为血液系统最常见的恶性肿瘤之一，其病因尚未完全明确。目前比较公认的是，白血病的发生符合"多步多击"模式，即其发病是一个多步骤过程，其病因在不同阶段亦各有不同[4]。动物实验与家系调查结果均显示，遗传因素在白血病尤其是家族性白血病的发生中发挥重要作用，部分基因的多态性与白血病的发生显著相关，并且可以按照孟德尔遗传规律遗传给后代，即白血病的遗传易感因素[4]。文献报道，7号染色体缺失与家族性AL发生存在一定关联[5]；另有研究指出，CEBPA、GATA2、TERT、TERC、RUNX1等基因突变亦与家族性AL发生相关[6]。CEBPA基因突变为AML的高频突变之一，目前被认为是提示患者预后良好的因素；伴CEBPA基因突变的家族性AL以常染色体显性方式遗传，并且表现出极高的外显率，几乎全部患者最终发展为AML，其中以AML-M1与AML-M2为主[7]。伴GATA2基因突变的家族性白血病亦具有常染色体显性遗传特性，该基因突变被认为与家族性AL的发生密切相关，并且是导致MDS进展为AML的关键基因。曾有文献报道，在3个MDS-AML家系中均发现了GATA2基因突变[8]。
染色体不稳定是指各类缺陷所致的染色体断裂、缺失、重排等改变所引起的染色体数目或者结构异常，进而可导致一系列病理、生理变化，被认为是肿瘤发生的重要环节之一[9]。本研究患者2的染色体核型分析结果示复杂核型，其中7号染色体缺失被认为与家族性白血病发生密切相关，进一步佐证染色体不稳定在肿瘤发生、发展中的重要作用。但是患者1，即患者2之子多次染色体核型分析结果均显示正常核型，并且未检测到常见的白血病相关融合基因；对患者1之子、即患者2之孙的染色体核型分析结果亦提示正常核型。鉴于目前分子生物学及细胞遗传学检测方法的局限性，通常难以检测到少见的或者尚未知的基因突变，尤其是部分基因组微小片段或者点突变，因此有待于相关检测技术的不断发展与成熟，为白血病发病机制的明确奠定更充分的理论基础。与此同时，患者1起病年龄早于其父，症状更重，与文献报道的遗传早现现象一致，即家族性血液系统恶性肿瘤在发病中表现出起病年龄逐代提前、病情逐代加重的趋势；目前认为遗传早现现象可能与显性基因突变相关，但是对于引起白血病遗传早现的突变基因目前仍未明确[10]。需要注意的是，尽管本研究2例患者家庭饮食、生活习惯良好，均无致癌化学物品、电离辐射等密切接触史，但是既往文献报道，获得性因素仍是白血病发生中的重要环节之一，家族性白血病患者共同生活环境中的生物、物理及化学因素等亦可能与其发病具有一定关联[4]。文献报道，单一的基因异常可能不足以引起白血病发生，其与获得性因素导致的"二次打击"共同参与白血病的发生、发展，此亦符合白血病的"多步多击"发病模式[11,12]。
家族性白血病在国内、外文献中均有报道，国外报道以AL与慢性淋巴细胞白血病居多，国内以AL与慢性髓细胞白血病为主，与白血病在不同种族及地区的发病情况类似。本课题组曾报道2代3例患者同患慢性髓细胞白血病的家系[13]；王敏等[14]追踪报道了国内1个家族性白血病家系，截至2009年该家族连续4代11例患者罹患AML。同一家系中患者可能为同一类型白血病，亦可能不同，无特定规律[15]。根据目前的文献报道，家族性白血病缓解难、易复发，生存期普遍较短，大多在1年左右[15]。本研究患者1为复发/难治性成年人ALL，总生存期达39个月，这可能与早期的HSCT及分子靶向药物、去甲基化药物的使用相关。患者2为MDS-EB2进展至AML-M2，伴复杂核型、TP53基因突变等高危因素，经2个疗程诱导化疗达CR后，6个月内复发，亦为复发/难治性患者，预后不良。因此，对于存在遗传易感性的家族性白血病患者，推荐尽早行无关供者异基因HSCT(allogeneic HSCT，allo-HSCT)。随着对白血病研究的深入，HSCT技术不断成熟，分子靶向药物、细胞免疫治疗迅速发展，家族性白血病患者有望获得更好的生存。
目前普遍认为表观遗传学异常修饰在血液系统肿瘤的发生中具有重要作用[16]。近年来，有研究发现，DNA甲基化参与ALL的发病机制，能够激活癌基因并使抑癌基因沉默，累及的癌基因可能包括CDH1、P15、P73、P57、LTF、PTEN基因等[17]。体外实验发现，地西他滨可能通过恢复LTF基因过度甲基化，促进LTF的表达，从而激活JNK、Fas信号通路，从而诱导急性T淋巴细胞白血病(T cell aucte lymphoblastic leukemia, T-ALL)细胞株Molt4细胞凋亡[18]。有研究纳入12例接受allo-HSCT后复发的ALL患者给予地西他滨单药治疗或者联合阿糖胞苷治疗、供者淋巴细胞输注，研究结果显示患者总反应率达91.6%，中位生存期为11.2个月，全部患者均未出现不能耐受的治疗相关不良反应[19]。因此，本研究在对患者1的治疗中尝试性地使用了地西他滨联合化疗方案，1个疗程后获得CR，缓解时间达8个月，总生存时间超过1年，疗效良好。
有研究结果显示，白血病患者同胞兄弟姐妹的白血病发病率较自然人群显著升高[20]，同卵孪生兄弟姐妹发病比例更是高达1/5[21]；与此同时，与正常人群相比，白血病患者一级亲属罹患实体瘤的风险亦显著上升[22]。多重癌是指同一患者单个或者不同器官发生≥2种组织形态学相互独立的肿瘤，根据发病时间间隔是否超过6个月分为异时性多重癌与同时性多重癌。多重癌的报道多为个案报道，缺乏大样本统计分析。有文献报道在全部恶性肿瘤中，多重癌的比例约为3.0%～5.0%，其中多为二重癌，三重癌较罕见，仅占0.5%左右[23]。患者2先后罹患胃癌、膀胱癌、AML-M2 3种不同起源的恶性肿瘤，为1例异时性三重癌患者。多重癌的病因目前尚不明确，一般认为可能与遗传易感性、免疫功能缺陷、接触致病物理、化学因素及病原体相关。根据本研究中父子二人的发病情况，推测该家系中可能携带某种肿瘤易感基因。但是由于该家系其余一级亲属不愿参与本研究，因此未进行相关检查、分析，未能对于这一家系中相关肿瘤易感基因进行研究、探索。值得注意的是，患者2于2001年接受胃癌根治术后曾接受6个疗程的5-氟尿嘧啶及卡铂。众所周知，肿瘤的放、化疗可能会引起治疗相关性白血病，亦可能增加部分白血病高危人群的患病风险，发病率与放、化疗累计剂量、用药方案相关[24]。因此，在白血病高危人群罹患恶性肿瘤需要化疗时，应该适当避免长期、大剂量应用烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂等易致治疗相关性白血病的化疗药物[25]。
家族性白血病病例在白血病发病机制研究等方面具有独特的优势。与散发白血病相比，家族性白血病发病率低、生存期短，给家族性白血病家系的研究带来了一定难度。本课题组拟进一步对本研究患者2及其家系中一级亲属进行长期跟踪随访，旨在为家族性白血病的早期诊断、治疗提供更多的参考依据。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
