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血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者的临床特点及其预后相关因素分析
国际输血及血液学杂志, 2020,43(01) : 27-33. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2020.01.006
摘要
目的

探讨血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)患者的临床特点及预后因素。

方法

选择2012年1月至12月，空军军医大学第一附属医院收治的44例初诊AITL患者为研究对象。其中，男性患者为36例，女性为8例，年龄为18～78岁，中位年龄为57.5岁。44例AITL患者接受CHOP(环磷酰胺＋吡柔比星＋长春新碱＋泼尼松)方案治疗，其中4例联合应用西达苯胺、硼替佐米，6例接受自体造血干细胞移植(auto-HSCT)。回顾性分析AITL患者的临床特点。采用Kaplan-Meier法绘制接受与未接受auto-HSCT患者的总体生存(OS)曲线。采用Log-rank检验对未接受auto-HSCT患者OS率进行单因素分析，纳入分析的影响因素包括性别、国际预后指数(IPI)评分、外周T细胞淋巴瘤预后指数(PIT)评分、年龄、B症状、皮疹、胸腔/腹腔积液、骨髓受累、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)值、血小板计数、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、铁蛋白水平、β2-微球蛋白(MG)水平。将单因素分析结果中有统计学意义，以及有临床指导意义的影响因素，纳入COX比例风险回归模型进行多因素分析。本研究遵循的程序符合2008及2013年修订版《世界医学会赫尔辛基宣言》的要求。

结果

①本研究44例AITL患者中，有B症状的患者为34例(77.3%)。Ann Arbor分期为Ⅰ～Ⅱ期的患者为5例(11.4%)，Ⅲ～Ⅳ期者为39例(88.6%)；美国东部协作肿瘤组体能状况评分(ECOG-PS)<2分者为20例(45.5%)，ECOG-PS≥2分者为24例(54.5%)；IPI评分系0～1分者为9例(20.5%)，2分者为12例(27.2%)，3～5分者为23例(52.3%)；PIT评分系0分者为10例(22.7%)，1分者为5例(11.4%)，2分者为12例(27.3%)，3～4分者为17例(38.6%)。②本研究44例AITL患者血常规检查结果示，中位WBC为6.2×109/L，中位Hb值为125 g/L，中位血小板计数为163×109/L。中位血清LDH水平为292 U/L，中位铁蛋白水平为171 μg/L，中位β2-MG水平为3.8 mg/L。14例(31.8%)患者原发病累及骨髓。免疫组织化学检查结果示，27例(61.4%)患者检测到CD21、CD23、CD35表达呈阳性的滤泡树突状细胞(FDC)。③本研究44例AITL患者完全缓解(CR)率为13.6%(6/44)，部分缓解(PR)率为38.7%(17/44)，疾病稳定(SD)率为22.7%(10/44)，疾病进展(PD)率为25.0%(11/44)。44例患者5年OS率为50.0%，中位OS期为14.5个月(8 d～60.0个月)。④仅接受CHOP方案化疗的AITL患者5年OS率为44.1%；接受CHOP方案联合西达苯胺、硼替佐米等新药治疗的患者5年OS率为75.0%。接受auto-HSCT的AITL患者5年OS率为83.3%，高于未接受auto-HSCT者的22.9%，并且差异有统计学意义(χ2＝6.001，P＝0.014)。38例未接受auto-HSCT的AITL患者预后相关因素的单因素分析结果显示，年龄≤60岁的患者5年OS率为37.8%，显著高于年龄>60岁者的11.8%，并且差异有统计学意义(χ2＝0.139，P＝0.023)。血清β2-MG水平<4 mg/L的患者5年OS率为23.9%，显著高于β2-MG水平≥4 mg/L者的18.6%，并且差异亦有统计学意义(χ2＝5.520，P＝0.019)。⑤对38例未接受auto-HSCT患者预后相关因素进行多因素分析发现，年龄>60岁(HR＝2.716，P＝0.031)，骨髓受累(HR＝2.696，P＝0.042)，血清β2-MG水平≥4 mg/L(HR＝4.927，P＝0.004)为AITL患者预后的独立危险因素。

结论

AITL患者以中、老年男性为主，常合并皮疹、浆膜腔积液等，首诊时Ann Arbor分期晚。年龄>60岁、骨髓受累、血清β2-MG水平≥4 mg/L可以作为未接受auto-HSCT AITL患者的预后独立危险因素。西达苯胺、硼替佐米等新药可以提高AITL患者疗效，auto-HSCT能够有效改善患者OS。

引用本文: 夏效升, 顾宏涛, 董宝侠, 等.  血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者的临床特点及其预后相关因素分析 [J] . 国际输血及血液学杂志,2020,43 (01): 27-33. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2020.01.006
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血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL)是外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)的亚型之一，占PTCL的15%～20%，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的1%～2%。AITL来源于表达CXC基序趋化因子配体(CXC motif chemokine ligand，CXCL)13，CD10及程序性死亡(programmed death，PD)-1的滤泡辅助性T细胞，具有独特的临床特点与病理学特征[1,2]。AITL发生率随年龄增长而增加，疾病高发于59～65岁男性人群[3]。大多数AITL患者除具有全身淋巴结肿大、结外受累等恶性淋巴瘤的典型临床症状外，还通常伴有EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染与免疫系统功能失调，高烧、皮疹、Coombs试验结果呈阳性溶血性贫血、多发性关节炎等[3,4]。这些临床特点均提示患者免疫功能亢进。

目前，AITL仍被认为是一类具有侵袭性临床特点与不良预后的疾病。AITL具有特异性的病理学特征，患者体内可以检出非瘤性反应性T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等，以及分枝状血管，而表达CD21、CD23及CD35的滤泡树突状细胞(follicular dendritic cell，FDC)通常存在于恶性T细胞与血管附近。大多数患者初诊时，通常疾病Ann Arbor分期为晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，经过化疗其5年总体生存(overall survival，OS)率<40%，5年无进展生存(progression-free survival，PFS)率<30%[4,5,6]。尽管国际预后指数(International Prognostic Index，IPI)已广泛应用于评估各类NHL，但是研究结果表明，IPI应用于AITL仍存在争议[7]。虽然已有研究者提出PTCL预后指数(Prognostic Index for PTCL，PIT)，但是目前临床实践表明PIT应用于AITL分期的价值，并不优于IPI[8]。不同回顾性研究评估AITL患者预后影响因素的结果不尽相同，但贫血，血小板计数减少，β2-微球蛋白(microglobulin，MG)水平增高，C反应蛋白水平增高，累及超过1个淋巴结外部位等因素，均被认为是AITL的重要预后危险因素[4,7,9,10,11]。

随着医疗技术发展、新药应用，以及自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)的推广，AITL患者预后有所改善，但是仍缺乏规范的预后评价标准。本研究通过对空军军医大学第一附属医院2012年1月至12月收治的44例初诊AITL患者的临床资料进行回顾性分析，旨在总结AITL患者的临床特点与预后因素，探讨影响其预后的主要因素。现将研究结果报道如下。

1　资料与方法
1.1　研究对象

选择2012年1月至12月，空军军医大学第一附属医院收治的44例初诊AITL患者为研究对象。其中，男性患者为36例，女性为8例，年龄为18～78岁，中位年龄为57.5岁。本研究纳入标准：①全部患者均根据2008版世界卫生组织(World Health Organization，WHO)造血与淋巴组织肿瘤诊断标准[12]，结合组织病理学与免疫组织化学检查结果确诊为AITL，并且完善骨髓穿刺及活组织检查、相关影像学检查等评估，按Ann Arbor标准进行分期；②随访5年或者其间患者发生死亡。排除标准：临床及随访资料不完整者。本研究遵循的程序符合2008及2013年修订版《世界医学会赫尔辛基宣言》的要求。

1.2　方法
1.2.1　治疗方案

44例AITL患者均接受CHOP方案化疗，CHOP方案具体为环磷酰胺(批号：17042225、17080325，江苏盛迪医药有限公司)750 mg/(m2·d)，静脉滴注，d1；吡柔比星(批号：1608C6、1704C6，深圳万乐药业有限公司)(40～50) mg/(m2·d)，静脉滴注，d1；长春新碱(批号：1608V1、1608V2，深圳万乐药业有限公司)1.4 mg/(m2·d)(最大剂量为2 mg/次)，静脉注射，d1；醋酸泼尼松(批号：CP170312b、CP170601b，天津天药药业股份有限公司)100 mg，口服，d1～5。2～3周为1个疗程，常规治疗6～8个疗程。4例患者联合应用西达苯胺(批号：20150201、20150825，深圳微芯生物科技有限责任公司)30 mg/次，2次/周，口服，以及硼替佐米(批号：150709602、151130122，西安杨森制药有限公司)1.3 mg/(m2·次)，2次/周，静脉注射。给药方案根据患者耐受情况进行调整。6例患者接受auto-HSCT。

1.2.2　观察指标

本研究观察指标包括：年龄，性别，B症状，皮疹伴或不伴皮肤瘙痒，胸、腹腔积液，骨髓受累，合并疾病，Ann Arbor分期，美国东部协作肿瘤组体能状况评分(Eastern Cooperative Oncology Group, performance status，ECOG-PS)，IPI评分，PIT评分，血常规检查结果，血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平，铁蛋白水平，β2-MG水平，免疫组织化学(Ki-67、CD21、CD23、CD35)检测结果，Ki-67增殖指数，治疗方案等影响患者预后的相关指标。

1.2.3　疗效评价

采用美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)NHL诊疗指南[13]评价疗效，分为完全缓解(complete remission，CR)，部分缓解(partial remission，PR)，疾病稳定(stable disease，SD)及疾病进展(progressive disease，PD)。

1.2.4　随访

采用电话、微信、门诊等方式进行随访。随访时间截至2017年12月31日。随访内容包括患者一般状况、血常规、血生化、淋巴结超声等相关检查结果。死亡病例通过病例记录与电话联系家属予以确认。

1.3　统计学分析方法

本研究数据采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析。采用Ssize软件确定满足本研究统计检验的最小样本量。OS率等计数资料以百分比(%)表示。不符合正态分布的白细胞计数(white blood cell count，WBC)，血红蛋白(hemoglobin，Hb)值，血小板计数，血清LDH、铁蛋白、β2-MG水平，OS期等计量资料采用M(P25～P75)表示。采用Kaplan-Meier法绘制接受auto-HSCT与未接受auto-HSCT患者的OS曲线。由于既往研究报道auto-HSCT可以显著改善AITL患者的预后[14,15]，因此采用Log-rank检验对未接受auto-HSCT患者OS率进行单因素分析，纳入分析的影响因素包括性别、年龄、PIT评分、IPI评分、B症状、皮疹、胸腔/腹腔积液、骨髓受累、WBC、Hb值、血小板计数、血清LDH水平、铁蛋白水平及β2-MG水平。将单因素分析结果中有统计学意义，以及有临床指导意义的影响因素，纳入COX比例风险回归模型进行多因素分析。本研究所用统计学比较均采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果
2.1　一般临床特点

本研究44例AITL患者中，有B症状的患者为34例(77.3%)，皮疹伴或不伴皮肤瘙痒者为11例(25.0%)，有胸腔积液者为14例(31.8%)，其中8例(18.2%)同时合并腹腔积液，4例(9.0%)合并自身免疫性溶血性贫血。Ann Arbor分期系Ⅰ～Ⅱ期者为5例(11.4%)，Ⅲ～Ⅳ期者为39例(88.6%)；ECOG-PS<2分者为20例(45.5%)，ECOG-PS≥2分者为24例(54.5%)；IPI评分系0～1分者为9例(20.5%)，2分者为12例(27.2%)，3～5分者为23例(52.3%)；PIT评分系0分者为10例(22.7%)，1分者为5例(11.4%)，2分者为12例(27.3%)，3～4分者为17例(38.6%)。入院时合并肺部感染患者为17例(38.6%)，消化道疾病为3例(6.8%)，格林-巴利综合征为1例(2.3%)，意识障碍为1例(2.3%)，肾疾病为2例(4.5%)。

2.2　实验室检查结果特征

本研究44例AITL患者血常规检查结果示，中位WBC为6.2×109/L(2.8×109/L～47.1×109/L)，WBC>10.0×109/L的患者为9例(20.4%)；中位Hb值为125 g/L(43～155 g/L)，Hb值<120 g/L的患者为17例(38.6%)；中位血小板计数为163×109/L(62×109/L～367×109/L)，血小板计数<150×109/L的患者为18例(40.9%)。中位血清LDH水平为292 U/L(112～699 U/L)，血清LDH水平≥245 U/L的患者为30例(68.2%)；中位铁蛋白水平为171 μg/L(20～2 260 μg/L)，铁蛋白水平≥200 μg/L的患者为18例(40.9%)；中位β2-MG水平为3.8 mg/L(2.1～18.3 mg/L)，β2-MG水平≥4.0 mg/L的患者为23例(52.3%)。14例(31.8%)患者原发病累及骨髓，11例(25.0%)合并EBV感染。免疫组织化学检查结果示，27例(61.4%)患者检测到CD21、CD23、CD35表达呈阳性的FDC。Ki-67增殖指数<60%的患者为23例(52.3%)，Ki-67增殖指数介于60%～80%者为15例(34.1%)，Ki-67增殖指数≥80%者为6例(13.6%)。

2.3　疗效分析及预后

本研究44例AITL患者的CR率为13.6%(6/44)，PR率为38.7%(17/44)，SD率为22.7%(10/44)，PD率为25.0%(11/44)。44例患者5年OS率为50.0%，中位OS期为14.5个月(8 d～60.0个月)。

2.4　生存分析及预后影响因素的单因素分析结果

仅接受CHOP方案化疗的AITL患者5年OS率为44.1%；接受CHOP方案联合西达苯胺、硼替佐米等新药治疗的患者5年OS率为75.0%。接受auto-HSCT的AITL患者5年OS率为83.3%，高于未接受auto-HSCT患者的22.9%，并且差异有统计学意义(χ2＝6.001，P＝0.014)(图1)。38例未接受auto-HSCT的AITL患者预后影响因素的单因素分析结果显示，年龄≤60岁的患者5年OS率为37.8%，显著高于>60岁者的11.8%，并且差异有统计学意义(χ2＝0.139，P＝0.023)。血清β2-MG水平<4 mg/L的患者5年OS率为23.9%，显著高于β2-MG水平≥4 mg/L者的18.6%，并且差异亦有统计学意义(χ2＝5.520，P＝0.019)。性别、B症状、皮疹、胸腔/腹腔积液、骨髓受累、PIT评分、IPI评分、WBC、Hb值、血小板计数、血清LDH水平、铁蛋白水平等，均对患者5年OS率无显著影响(P>0.05)。未接受auto-HSCT的AITL患者预后影响因素的单因素分析结果，见表1。

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表1

38例未接受auto-HSCT的AITL患者5年OS率影响因素的单因素分析结果

表1

38例未接受auto-HSCT的AITL患者5年OS率影响因素的单因素分析结果

影响因素例数5年OS率(%)χ2值P值
性别  1.5060.057
 男性3124.4  
 女性742.9  
年龄(岁)  0.1390.023
 ≤601837.8  
 >602011.8  
PIT评分(分)  3.6470.056
 0～22136.0  
 3～41712.5  
IPI评分(分)  2.8560.091
 0～21532.8  
 3～52313.9  
B症状  1.1910.054
 无934.7  
 有2913.7  
WBC(×109/L)  1.8060.179
 ≤103128.5  
 >10728.8  
Hb值(g/L)  1.1930.050
 <1201013.6  
 ≥1202835.9  
血小板计数(×109/L)  2.7020.100
 <1501625.7  
 ≥1502233.4  
LDH水平(U/L)  2.2260.136
 <245940.6  
 ≥2452928.1  
铁蛋白水平(μg/L)  0.8180.366
 <2002324.7  
 ≥2001523.5  
β2-MG水平(mg/L)  5.5200.019
 <41623.9  
 ≥42218.6  
皮疹  0.6510.799
 无2946.7  
 有924.5  
胸腔积液  3.5230.061
 无2427.4  
 有1412.0  
骨髓受累  1.3460.055
 无2435.4  
 有1412.7  

注：auto-HSCT为自体造血干细胞移植，AITL为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，OS为总体生存，IPI为国际预后指数，PTL外周T细胞淋巴瘤预后指数，WBC为白细胞计数，Hb为血红蛋白，LDH为乳酸脱氢酶，MG为微球蛋白

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图1
接受与未接受auto-HSCT的AITL患者OS率曲线
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注：auto-HSCT为自体造血干细胞移植，AITL为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，OS为总体生存

图1
接受与未接受auto-HSCT的AITL患者OS率曲线
2.5　预后影响因素的多因素分析结果

对于38例未接受auto-HSCT患者预后影响因素的多因素分析结果显示，年龄>60岁(HR＝2.716，P＝0.031)，骨髓受累(HR＝2.696，P＝0.042)，血清β2-MG水平≥4 mg/L(HR＝4.927，P＝0.004)为影响AITL预后的独立危险因素(表2)。

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表2

38例未接受auto-HSCT的AITL患者5年OS率影响因素的COX比例风险回归模型多因素分析结果

表2

38例未接受auto-HSCT的AITL患者5年OS率影响因素的COX比例风险回归模型多因素分析结果

风险因素BSEWald值HR值HR值95%CIP值
性别(男性)－0.7100.6301.2700.4920.143～1.6900.260
年龄>60岁0.9990.4624.6732.7161.098～6.7220.031
B症状1.1690.6143.6273.2200.967～1.7260.057
骨髓受累0.9920.4874.1512.6961.038～6.9990.042
Hb值≥120 g/L－1.0200.6282.6410.3600.105～1.2340.104
β2-MG值≥4 mg/L1.5950.5488.4624.9271.683～4.4310.004

注：auto-HSCT为自体造血干细胞移植，AITL为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，OS为总体生存，Hb为血红蛋白，MG为微球蛋白

3　讨论

AITL为具有独特临床特征与病理学特点的PTCL亚型之一。本研究中AITL患者主要为中、老年男性患者，这与既往文献报道是一致的[4,7,9]。本研究中绝大多数AITL患者存在B症状，并且合并皮疹伴或者不伴皮肤瘙痒，胸、腹腔积液等亦较为常见。AITL患者初诊时，不仅具有Ann Arbor分期晚(Ⅲ～Ⅳ期)，IPI评分多为3～5分，血清LDH、β2-MG水平高的特点，61.4%(27/44)患者亦检测到CD21、CD23及CD35表达呈阳性的FDC，分别有31.8%患者累及骨髓及合并EBV感染。值得注意的是，AITL患者的Ki-67增殖指数通常不高，超过50%患者Ki-67增殖指数<60%。此外，本研究中有部分AITL患者合并肺部感染、消化道疾病、格林-巴利综合征、肾疾病等。

随着多种药物联合化疗、新药的应用，以及对症支持治疗的完善，AITL患者的生存期有所延长，但是目前其仍被认为是一类预后不良的疾病。有文献报道，AITL患者5年OS率为40%[4,5]。国内一项纳入115例AITL患者进行预后分析的回顾性研究结果显示，患者5年OS率为45.4%。按照IPI评分将患者分为不同的风险组，低危组患者5年OS率为88.9%，而高危组患者5年OS率仅为12.5%[6]。Tokunaga等[7]进行的研究结果显示，207例接受CHOP方案治疗的AITL患者3年OS率为54%。而在针对中国人群的相关研究中，Li等[11]研究结果表明，接受CHOP方案等治疗的AITL患者3年OS率为52%。Shang等[10]研究结果显示，64接受包括蒽环类药物的一线化疗方案治疗的AITL患者3年OS率仅为43.3%。本研究得到相似的结果，仅接受CHOP方案化疗的AITL患者5年OS率为44.1%；接受CHOP方案联合西达苯胺、硼替佐米等新药治疗的患者获得5年OS率可以提高至75.0%。因此，尝试联合应用新药有可能使AITL患者受益。而6例接受auto-HSCT的患者5年OS率为83.3%，显著优于未接受auto-HSCT患者的22.9%(χ2＝6.001，P＝0.014)。本研究结果表明，auto-HSCT可以显著改善AITL患者预后。

为了有效评估AITL患者的预后，Federico等[4]于2012年提出了1种新的AITL预后评估模型，包括年龄、ECOG-PS、累及超过1个淋巴结外部位、B症状及血小板计数这5个重要的预后影响因素。而国内的2项研究分别提出了新的AITL患者预后预测因素，Li等[11]研究发现，血清C反应蛋白水平>20 mg/L为AITL患者OS的独立危险因素。Shang等[10]研究结果显示，血清β2-MG水平≥4 mg/L与皮疹/瘙痒提示患者预后不良。本研究评估了AITL患者的多项预后影响因素，其中性别、B症状、皮疹、胸腔/腹腔积液、PIT评分、IPI评分、WBC、Hb值、血小板计数、血清LDH水平、铁蛋白水平等均对AITL患者5年OS率无显著影响(P>0.05)。而血清β2-MG水平<4 mg/L的患者5年OS率为23.9%，显著高于β2-MG水平≥4 mg/L者的18.6%，并且差异亦有统计学意义(χ2＝5.520，P＝0.019)。这与相关研究[10]结果一致。与无胸腔/腹腔积液患者相比，有胸腔/腹腔积液患者生存期更短，但差异却无统计学意义(P>0.05)。但是由于本研究样本量较小，有待扩大样本量进一步比较研究。通过COX比例风险回归模型多因素分析评估患者预后相关因素与5年OS率之间的关系发现，年龄>60岁、骨髓受累、血清β2-MG水平≥4 mg/L可以作为接受auto-HSCT AITL患者预后的独立危险因素(HR＝2.716，P＝0.031；HR＝2.696，P＝0.042；HR＝4.927，P＝0.004)。这对完善与验证现有AITL预后评估模型提供参考，为设计更精准的预后评估系统提供理论依据。

综上所述，AITL患者以中、老年男性患者为主，通常伴有B症状、皮疹、皮肤瘙痒、胸腔/腹腔积液等。大多数患者初诊时为Ann Arbor晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，体能状态不佳。患者组织病理学检查结果示，CD21、CD23、CD35表达呈阳性。在多项影响因素中，年龄>60岁、骨髓受累、血清β2-MG水平≥4 mg/L可以作为接受auto-HSCT AITL患者预后的独立危险因素，提示患者预后不良。尝试应用新药有利于提高AITL患者疗效，auto-HSCT能够显著改善患者OS。尽管本研究的样本量较小，不能完全排除结果偏倚的可能性，但是随访时间长，能够为AITL患者的预后研究与治疗决策提供一定线索。

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

4　参考文献
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