伴有血液学异常的植物固醇血症20例临床特征分析

▪ 临床研究 ▪

伴有血液学异常的植物固醇血症20例临床特征分析

曹丽娟 , 余自强 , 江淼 , 白霞 , 苏健 , 戴兰 , 阮长耿 , 王兆钺

中华医学杂志,2019, 99 (16): 1226-1231.

目的

分析伴有血液学异常的植物固醇血症患者的临床及实验室特征。

方法

回顾性分析2004至2017年在苏州大学附属第一医院就诊的20例植物固醇患者的临床资料，并进行外周血细胞、血脂分析、红细胞渗透脆性实验；高效液相色谱法检测血清中豆固醇、二氢胆固醇和谷固醇含量；PCR扩增先证者和家系成员ABCG5/8基因外显子及侧翼序列并结合测序分析突变情况。

结果

20例植物固醇患者均曾被误诊为免疫性血小板减少或Evans综合征。所有患者均有脾肿大切除史，其中17例患者以血小板减少就诊并伴有不同程度的黄褐瘤，部分患者存在肝功能异常（9例）、早发型动脉粥样硬化（5例）及关节炎（4例）等。外周血溶血检查发现红细胞脆性增加，血涂片分析发现所有患者血小板大小不等、总体偏大，口形红细胞增多。患者血清谷固醇和豆固醇含量分别为331.05（276.00，670.20）mg/L和244.60（193.78，399.40）mg/L，约为健康人的10倍及24倍。测序分析共发现了ABCG5/8基因中14种突变，2/3位ABCG5基因[（E22X）、p.（R446X）、g.ISV7+3G>A、p.（R446X）、p.（R419H）、g.ISV7+3G>A、p.（G90E）、p.（R389H）及g.7+2G>A]；而1/3位ABCG8基因[p.（M614-K628del）、p.（E25X）、p.（L86P fs X185）、p.（R263Q）、p.（E500D fs X604）、p.（G674R）]，其中ABCG5 p.（R446X）突变有重现性。

结论

血小板减少、口形红细胞增多及脾大是植物固醇血症患者特殊的临床表现，外周血小板及红细胞形态变化是该类患者典型的特征，临床确诊需进行ABCG5/8基因分析及血清植物固醇测定。

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植物固醇血症是一种常染色体隐性遗传性代谢异常疾病。1974年由Bhattacharyya等^[1]首次报道，本病发病率极低，已报道的病例不超过100例^[2]。该疾病是ABCG5和ABCG8基因异常引起的，分别编码ABC半转运体Sterolin-1和Sterolin-2蛋白，两者形成异源二聚体后主要在肝脏及近端小肠上皮细胞中表达，抑制肠道植物固醇的吸收，促进肝脏植物固醇的排泄，从而保持健康人血浆中植物固醇处于极低的水平^[3]。而植物固醇患者主要特征为血浆中植物固醇含量明显升高，从而累及多个器官，临床表现多种多样^[4]，主要为肌腱与皮下出现多个黄褐瘤、动脉粥样硬化、早发性冠心病与关节炎等^[5]；部分患者可合并或单独表现为大血小板、血小板减少、口形红细胞增多等血液学异常^[6,7]，患者亦可出现肝功能异常，甚至可发生肝硬化^[8,9]，如果该类疾病能够及早得到诊断治疗就可以有效的控制血浆植物固醇浓度，从而延缓并发症的发生。本研究总结了2004至2017年在苏州大学附属第一医院就诊的以血液学病变为主要特征的13个家系20例植物固醇血症患者的临床与实验室特征，以期提高对该类特殊疾病的诊断水平。

对象与方法

1．研究对象：

收集2004至2017年在苏州大学附属第一医院血液科就诊的20例植物固醇患者的临床资料，其中女12例，男8例；患者确诊的中位年龄47（23~67）岁。

2．实验室检查：

常规检测外周血细胞数目、形态与溶血指标；流式细胞仪检测血小板膜糖蛋白Ⅰb/Ⅸ和Ⅱb/Ⅲa。比浊法分析血小板聚集（2 μmol/L ADP和1.25 g/L瑞斯托霉素为诱导剂），骨髓涂片常规检查，行血生化、心电图、心脏超声心动图以及其它常规的体检项目。

3．血脂分析：

收集患者及其家系成员和20名健康人的空腹的外周的未抗凝血2.7 ml，离心后分离血清，分别于-20 ℃保存。采用血脂分析仪常规检测血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。此外，血清及标准品经皂化、萃取、氮气吹干、衍生及溶解后采用高效液相色谱（HPLC）检测血浆豆固醇、二氢胆固醇和谷固醇并采用外标法计算固醇含量^[8,9,10,11]。

4．基因测序：

使用QIAamp DNABlood Mini试剂盒提取基因组DNA，参照文献[8]合成ABCG5/8基因引物，并PCR扩增测序。采用Chromas软件将测序结果与NCBI基因文库公布的NG008883.1和NG008884.1序列进行比对，发现突变后采用反向测序证实，并与NCBI中的SNP数据库比对，排除已知的多态性。

5．统计学处理：

使用SPSS 19.0软件进行统计分析，数据以M（Q₁，Q₃）表示。患者组和健康组之间比较采用非参数Wilcoxon秩和检验。

结果

1．临床资料：

17例患者以血小板减少就诊，而出血情况不严重，个别表现为牙龈出血。所有患者均有脾肿大切除病史，切脾中位年龄25（9~61）岁。18例患者就诊时出现黄褐瘤，3例以关节黄褐瘤为主，15例最初在眼睑部，呈逐渐扩大趋势，个别患者极度增大并伴有巨大纤维瘤；9例患者出现肝功能异常，表现为丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高；2例患者甚至出现严重黄疸病史；5例患者出现心肌肥厚、心梗、传导阻滞、多发性动脉粥样硬化等心血管异常；4例患者有类风湿性关节炎（表1）。血细胞分析仪检测部分患者外周血血小板计数降低明显，而手工检测正常或轻度降低。血红蛋白平均值114 g/L，8例患者的血红蛋白略低于参考值，网织红细胞可轻度升高或正常。血涂片分析发现所有患者血小板大小不等，总体偏大，可见巨大血小板，胞质皱缩如核状，与单核细胞类似，但胞质内有空泡；红细胞形态明显异常，口形红细胞增多（图1）。外周血溶血检查发现所有患者出现开始溶血氯化钠浓度0.57%（参考值0.44%~0.48%），红细胞渗透脆性增加。病例1、2、3及病例19表现为自发性牙龈出血，而瑞斯托霉素诱导的血小板聚集功能降低，其余病例并未出现异常。患者血小板膜糖蛋白（GP）Ⅰb/Ⅸ和Ⅱb/Ⅲa含量正常，且部分患者平均荧光强度（MFI）高于健康人。

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表1

20例植物固醇血症患者临床资料

表1

20例植物固醇血症患者临床资料

家系	患者	性别	确诊年龄（岁）	切脾年龄(岁)	黄褐瘤^a	关节炎	肝功能^b	心血管病	血小板(10⁹/L,手工)	胆固醇mg/L	谷固醇mg/L	豆固醇mg/L
1	1	女	25	15	+++	-	-	10年后心脏多发性动脉粥样硬化	284	1 700.50	276.00↑	135.40↑
	2	女	24	14	+++	-	+	-	56	1 478.22	485.20↑	438.70↑
	3	男	23	13	+++	-	-	-	64	1 022.53	359.80↑	217.50↑
2	4	女	34		++	-	+	-	54	2 338.26	606.08↑	399.40↑
3	5	女	43	28	+++	+	+	-	91	1 908.83	680.58↑	375.00↑
4	6	男	61	25	+++	-	-	-	79	998.90	255.06↑	151.90↑
	7	男	58	10	++	-	-	-	83	3 056.30↑	301.10↑	168.59↑
	8	男	57	10	+	-	-	-	48	7 302.16↑	234.80↑	850.30↑
	9	女	53	42	+	-	-	-	67	5 423.83↑	619.30↑	244.60↑
5	10	男	31	9	-	-	+	-	56	2 278.45	689.10↑	245.40↑
6	11	男	58	48	++	-	++	-	30	1 155.90	670.20↑	418.40↑
7	12	女	45	40	+	-	+	-	62	1 622.70	902.30↑	346.00↑
8	13	女	59	41	+	+	-	心脏传导阻滞	78	4 456.87↑	872.30↑	427.00↑
9	14	女	67	61	+	-	-	高血压20年，心肌肥厚，心梗	69	1 834.52	284.51↑	240.08↑
10	15	男	60	15	+	-	-	-	125	2 210.69	331.05↑	244.93↑
	16	女	49	16	+	+	-	室性早搏	48	2 026.93	285.95↑	193.78↑
	17	女	45	14	-	-	-	-	118	1 913.95	268.87↑	208.67↑
11	18	男	45	39	+	-	++	-	325	1 525.80	175.86↑	152.58↑
12	19	女	44	27	+	+	+	早搏	362	2 132.10	286.70↑	213.21↑
13	20	女	39	35	+	-	+	-	132	未测	未测	未测

注：-：不存在；+：存在；^a黄褐瘤：只表现为睑黄瘤且直径≤1 cm为+，直径>1 cm为++；分布于面部及四肢为+++；^b肝功能：轻度异常为+，伴有急性黄疸病史为++

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图1

不同患者外周血涂片Wright Giemsa染色光镜下表现

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注：A.血小板大小不等，可见巨大血小板，胞质皱缩，口形红细胞易见；B.血小板巨大且胞质皱缩如核状，与单核细胞类似，但胞质内有空泡；C.血小板中度增大，口形红细胞易见；D.血小板簇，数目不少，但大小不一多数偏大，胞质存在皱缩及空泡现象（×1 000）

图1

不同患者外周血涂片Wright Giemsa染色光镜下表现

2．血清脂质检测结果：

15例患者总胆固醇（TC）含量轻度增高，11例患者伴有低密度脂蛋白（LDL-C）升高，仅2例患者存在高密度脂蛋白（HDL-C）升高。

3．HPLC检测血浆植物固醇：

HPLC色谱图显示患者胆固醇色谱面积与健康人无明显差别，而谷固醇、豆固醇的色谱面积显著高于健康人（图2）。20例患者血浆谷固醇中位数331.05（276.00，670.20）mg/L，豆固醇244.60（193.78，399.40），比健康人[谷固醇29.18（28.75，31.02）mg/L，豆固醇9.78（8.93，10.54）]分别增高约10倍及24倍（表1），而家系中的杂合子无明显异常。

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图2

高效液相色谱（HPLC）检测植物固醇血症患者（A）和健康人（B）血浆固醇色谱图

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注：健康人只见胆固醇峰（a），患者谷固醇（b）及豆固醇（c）峰明显较高

图2

高效液相色谱（HPLC）检测植物固醇血症患者（A）和健康人（B）血浆固醇色谱图

4．ABCG5和ABCG8基因测序：

在13个家系20例植物固醇血症患者中共发现了14种基因突变（表2），其中2/3位于ABCG5基因上，包括错义突变、无义突变、缺失和插入突变、剪接位点突变及复杂突变，分别为p.（E22X）、p.（R446X）、g.ISV7+3G>A剪切位点、p.（R446X）、p.（R419H）、g.ISV7+3G>A剪切位点、p.（G90E）、p.（R389H）及g.7+2G>A剪切位点突变；而1/3位ABCG8基因上，包括p.（M614-K628del）、p.（E25X）、p.（L86P fs X185）、p.（R263Q）、p.（E500D fs X604）、p.（G674R）。其中p.（R446X）突变有重现性，见于3个无关家系中。

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表2

20例植物固醇血症患者突变列表

表2

20例植物固醇血症患者突变列表

家系	患者	基因	突变类型	外显子/内含子	核甘酸位点	氨基酸位点
1	1、2、3	ABCG5	纯合	外显子1	g.C18802T	p.(E22Ter)
2	4	ABCG5	纯合	外显子10	g.C20896T	p.(R446Ter)
3	5	ABCG8	复合杂合	外显子12	g.del43683⁃43727,	p.(M614⁃K628del)
				外显子13	g.del43866C⁃43867G/ins43866T	p.(E25Ter)
4	6、7、8、9	ABCG5	复合杂合	内含子9	g.A20883G	剪切位点突变
				外显子10	g.C20896T	p.(R446Ter)
5	10	ABCG5	纯合	外显子9	g.G19839A	p.(R419H)
6	11	ABCG8	纯合	外显子3	g.ins12283C	p.(L86P fs Ter185)
7	12	ABCG5	纯合	外显子7	g.ISV7+3G>A	剪切位点突变
8	13	ABCG8	复合杂合	外显子6	g.G18729A	p.(R263Q)
				外显子11	g.ins 10 bp 41193⁃41202	p.(E500D fs Ter604)
9	14	ABCG5	复合杂合	外显子3	g.G11743A	p.(G90E)
				外显子9	g.C19749T	p.(R389H)
10	15、16、17	ABCG8	纯合	外显子11	g.G41414A	p.(G674R)
11	18	ABCG5	纯合	外显子7	g.7+2G>A	剪切位点突变
12	19	ABCG5	纯合	外显子10	g.C20896T	p.(Arg446Ter)
13	20	ABCG5	杂合	外显子9	g.C19749T	p.(R389H)

讨论

植物固醇血症临床表现形式多种多样，以黄褐瘤最为典型，而以血液学异常为主要表现者是最近几年才认识到，目前全世界报道的以血液学表现为主的植物固醇血症病例仅25例^[10]，其中13例来自本中心^[11]。至今，本中心通过血液学异常诊断植物固醇血症20例，患者血清植物固醇含量均明显增高而总胆固醇的含量正常或轻度增高，同时存在ABCG5/ABCG8基因异常，但没有发现ABCG5与ABCG8混合突变的，符合常染色体隐性遗传规律。回顾性分析发现其中17例患者以血小板减少就诊，曾长期被误诊为免疫性血小板减少、EVANS综合征或继发于关节炎的免疫性血小板减少，接受激素、脾切除等不恰当的治疗，而患者确诊的平均年龄47岁，最大年龄67岁，因此目前对于该类疾病的认识还不是很充分。

因血小板减少就诊患者，经手工计数发现血小板减少不明显，可能与血小板偏大，全自动血细胞计数仪不能识别有关。患者整体出血情况不重，个别患者因出现瑞斯托霉素诱导的血小板聚集功能降低而出血较重，并且血小板膜糖蛋白含量正常，引起该类异常的原因尚未明确，可能与植物固醇渗透到血小板膜相关。外周血细胞均可见到典型的改变：红细胞形态异常，可见口形、靶形及泪滴状红细胞；血小板大小不一，总体偏大甚至如单核细胞，胞质皱缩，胞内有空泡。患者均有脾肿大病史，切脾年龄在9~61岁之间，中位年龄25岁。同时，18例患者出现不同程度的黄褐瘤，其中15例患者伴有轻度的睑黄瘤，多出现于血液学症状之后，且随着年龄的增长睑黄瘤趋势越明显。而典型的黄褐瘤只出现在同一家系的3例患者，另外有2例患者表现为头颈部结缔组织不规则增生甚至出现畸形面孔。这种情况与Bardawil等^[12]报道的纯合患者表现为弥漫性黄褐瘤，而携带者则表现为睑黄瘤不符，推测可能与年龄和环境因素有关^[13]。此外，50%的患者出现肝功能异常，多数患者存在胆结石，且随着年龄的增长，如风湿性关节炎、动脉粥样硬化及心梗等并发症明显增多。以上临床症状单独发生者比较常见，而临床上同时伴有脾大、血小板减少及口形红细胞增多症状者并不多见，因此要注意植物固醇血症的诊断。

目前尚未明确为什么部分患者以血液学表现为主，而ABCG5/8基因缺失的小鼠同样表现为巨大血小板减少、贫血、出血时间延长及心血管疾病等^[14,15]。该类血液学异常可能是血浆中的植物固醇通过渗透扩散的方式，引起红细胞膜植物固醇含量增加，使红细胞膜变硬而引发的形态异常^[16]；巨大血小板可能与植物固醇在血小板膜上累积，导致aⅡb3内化，filamin A降解有关^[17]。应该指出并不是所有的植物固醇血症患者均有血液学异常，而本中心发现的患者全部以血液学表现为主，或许与本中心是专门的血液学机构有关。

血清植物固醇含量测定是植物固醇血症诊断的金标准。由于目前常规的实验室检查不能直接测定血清植物固醇，主要通过气相色谱质谱联用及高效液相色谱等特殊的检测方法，使该类疾病的确诊比较困难。鉴于本研究20例患者均发现了ABCG5/8存在双重杂合或纯合突变，并且随着二代测序的普及，对于那些无法解释的巨大血小板及（或）口形红细胞性溶血，尤其巨脾患者，可采用基因测序作为植物固醇血症有效的筛选方法^[18]。

该疾病治疗的目标是降低血浆中植物固醇，主要包括减少植物固醇摄入及抑制其吸收。低脂饮食是该类患者的首选，严格限制植物油及高植物固醇食物的摄入能明显降低血浆植物固醇的含量^[19]。本研究中患者在饮食控制的基础上给予辛伐他汀和考来烯胺治疗后，多数患者血清植物固醇含量降低，血小板数目回升，但黄褐瘤消退不明显且随着年龄呈进展趋势，且仍有2例患者发生急性心肌梗死与脑卒中，故该类药物的有效性有待进一步评估。也有研究认为他汀类药物降低植物固醇的效果不明显^[20]，而NPCL1L抑制剂（伊泽替米贝）可特异性抑制固醇类吸收，是一种有前景的治疗方法^[21]。在饮食控制的基础上联合伊泽替米贝能明显降低血浆植物固醇的含量^[22]，在服用伊泽替米贝（10 mg/d）14周后，血浆及红细胞膜表面的胆固醇及植物固醇的含量明显降低^{[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]}。

植物固醇血症是常染色体隐性遗传性疾病，以往认为患者主要表现为黄褐瘤及动脉粥样硬化，随着认识的深入，发现部分患者以大血小板减少、溶血及脾肿大等血液学异常为主要临床表现，该类疾病已被认为是一种新的特殊的先天性大血小板疾病^[25]，由于该类疾病可通过饮食及药物干预能显著减缓并发症的发生，因此提高对该病的认识有助于及早诊断和治疗，改善患者的生活质量与预后。

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

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