Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）

▪ 标准与规范 ▪

Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）

中国抗癌协会肺癌专业委员会 , 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组 , 中国胸部肿瘤研究协作组

中华医学杂志,2021, 101 (16): 1132-1142.

肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）则是肺癌的主要病理类型，占85%左右。在所有NSCLC患者中，约30%初诊时为可切除的早中期NSCLC，但目前国内外指南较少关注该类患者的治疗和管理，尤其是NSCLC患者肿瘤完全切除术后的分子检测、辅助治疗及随访管理，均欠规范且存在诸多争议。而近期奥希替尼辅助治疗Ⅲ期全球注册研究（ADAURA）、吉非替尼辅助治疗Ⅲ期研究（ADJUVANT）等研究取得重大突破，为表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性NSCLC患者的辅助治疗提供了优化的靶向治疗方案。鉴于此，本指南在充分吸收全球最新临床研究成果的基础上，参考国际指南和中国国情，经多学科专家组的反复讨论，针对Ⅰ~ⅢB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后的诊断、分子检测、辅助治疗、术后管理等问题进行规范，以期降低术后复发率、延长患者生存时间和提高患者生活质量。

以下内容版权均受保护，未经授权不得转载，违者必究！ ×

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据我国国家癌症中心于2019年发布的统计数据显示，肺癌发病率和死亡率均居于恶性肿瘤首位，其年发病和死亡人数分别为78.7万和63.1万，是第二位恶性肿瘤的近两倍^［1］。在肺癌中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占85%左右^［2］，是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型，而其中约30%的NSCLC患者初诊时为可切除的早中期NSCLC ^{［3, 4, 5］}。但目前对其治疗和管理关注相对较少，尤其是NSCLC患者肿瘤完全切除术后的分子检测指征和内容、辅助治疗的指征和方案选择，以及术后的随访管理，均欠规范且存在诸多争议。此外，许多NSCLC患者在接受术后辅助化疗后仍具有较高的复发和死亡风险，而吉非替尼辅助治疗Ⅲ期研究（ADJUVANT）以及最新的奥希替尼辅助治疗Ⅲ期全球注册研究（ADAURA）显示，对于可切除的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性NSCLC患者，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）可显著降低其复发率，为此类患者的辅助治疗提供了新的优化治疗方案。

本指南拟在充分吸收全球最新临床研究成果的基础上，参考国际指南和中国国情，针对Ⅰ~ⅢB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后的诊断、分子检测、辅助治疗、术后管理等问题进行归纳总结，以规范NSCLC患者的术后辅助治疗方法、降低患者复发率、延长患者生存时间和提高患者生活质量。

第一部分方法学

专家组的构成：32名专家组成员为来自14个省、市、自治区的胸外科、肿瘤科、呼吸科、放疗科和病理科专家。

指南推荐意见由专家组投票讨论及审议结果形成。专家组针对83个辅助治疗临床实践中关键问题进行投票及会议讨论审议，并呈送更大范围的专家团审阅收集建议而形成指南推荐（表1，2）。

点击查看表格

表1

指南证据级别

表1

指南证据级别

类别	水平	来源
1	高	严谨的荟萃分析、大型随机对照临床研究
2	稍低	一般质量的荟萃分析、小型随机对照临床研究、设计良好的大型回顾性研究、病例对照研究
3	低	非对照的单臂临床研究、病例报告、专家观点

点击查看表格

表2

指南推荐级别

表2

指南推荐级别

推荐级别	标准
一致推荐	投票讨论100%专家完全达成共识
推荐	投票讨论75%~99%专家达成共识
存在分歧但推荐	投票讨论50%~74%专家达成共识，少数专家存在分歧
不推荐	投票讨论<50%一致，不做推荐

第二部分肿瘤完全切除标准及辅助治疗概述

对于早中期NSCLC患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段，其手术方式包括解剖性肺叶切除术、复合肺叶切除、全肺切除，伴或不伴有支气管或肺血管成形术，同时需进行系统性纵隔淋巴结清扫或采样（其中N1和N2淋巴结各3组，每组至少1枚，包括隆突下淋巴结）（一致推荐）。根治性切除术后支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织切缘均阴性，同时系统性淋巴结清扫及采样后结外组织无侵犯，且切除的最高淋巴结镜下阴性，则符合肿瘤完全切除的标准（一致推荐）。尽管NSCLC患者接受了肿瘤完全切除术，所有术后患者仍都存在肿瘤复发转移的危险，且危险度随分期的增加而增加^{［6, 7］}。因此需要在术后进行药物或其他形式的治疗，以进一步提高长期生存，这些术后的治疗手段统称为辅助治疗。

第三部分 NSCLC肿瘤完全切除术后诊断及检测

NSCLC肿瘤完全切除术后的诊断和检测是肿瘤分期、治疗和随访的重要依据，良好的手术切除标本病理诊断应包括肿瘤部位、组织学亚型、分化程度、累及范围（支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、肺内播散灶、淋巴结转移情况等）、切缘及必要的特殊染色、免疫组化结果或分子病理检测结果（一致推荐），并且其描述和结论应满足临床分期的需要，建议提供pTNM分期［采用国际肺癌研究协会（IASLC）/国际抗癌联盟（UICC）第8版标准］（一致推荐）。

一、术后组织病理学诊断

术后病理标本常规通过HE染色进行组织学诊断（一致推荐），并根据需要进行相应的免疫组化辅助诊断（推荐）。其病理组织学分型参照2015版（第4版）WHO肺癌分类标准^{［8, 9］}（一致推荐），若更新版分类标准发布，以更新版为准。

在判断术后病理标本组织学类型时，可通过组织形态学明确小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）和NSCLC，如需鉴别诊断可借助于相关免疫组化指标。NSCLC则需进一步明确亚型^{［8, 9］}（一致推荐），包括腺癌（原位腺癌、微浸润性腺癌、贴壁为主型腺癌、腺泡型腺癌、乳头型腺癌、微乳头型腺癌、实体型腺癌以及腺癌变异型等）、鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌、典型类癌、不典型类癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、大细胞癌和其他少见亚型。术后标本中不应出现非小细胞肺癌-非特指型（non-small cell lung cancer-not otherwise specified，NSCLC- NOS）的诊断（一致推荐）。

对于形态学不明确的 NSCLC，使用甲状腺转录因子（thyroid transcription factor-1，TTF-1）［和（或）天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）］联合p40（ΔN p63）［和（或）细胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6，CK5/6）］可进一步帮助鉴别腺癌和鳞癌^{［8, 9, 10, 11, 12, 13］}（2类证据，一致推荐）。其中腺癌多表现为TTF-1和Napsin A阳性，而鳞癌多表现为p40和CK5/6阳性。

对于原位腺癌、微浸润性腺癌、贴壁为主型腺癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、大细胞癌，以及神经内分泌癌中的典型类癌、不典型类癌等类型，需要充分观察术后病理形态改变方可诊断，如肿瘤中含有多种病理类型（包括腺鳞癌、复合型小细胞癌、复合型大细胞神经内分泌癌等）还应评估病理类型所占比例（一致推荐）。对于腺癌术后病理标本应给出腺癌亚型及比例（以5%含量递增比例），微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%也应列出^［14］（一致推荐）。

二、术后分子分型

需要做术后辅助治疗的NSCLC患者，术后病理标本常规进行组织学诊断时，建议同步进行EGFR基因突变检测^{［15, 16, 17, 18, 19］}（1类证据，一致推荐），如有必要的话可行间变性淋巴瘤激酶（anaplastie lymphoma kinase，ALK）、C-ros 原癌基因1（c-ros oncogene 1，ROS1）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）、表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、转导重排基因（rearranged during transfection，RET）、鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）等基因检测^{［20, 21］}（3类证据，推荐）。分子检测时，建议优先选取肿瘤细胞含量高的标本进行检测（一致推荐）。

亚裔人群肺腺癌EGFR基因突变阳性率约为50%^{［22, 23, 24］}。EGFR突变的检测应采用国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准的扩增阻滞突变系统（amplification refractory mutation system，ARMS）、Super ARMS、cobas或下一代测序（next generation sequencing，NGS）等方法，应涵盖EGFR 18、19、20、21号外显子（一致推荐），以包括其主要的突变类型：19号外显子缺失突变（19del）、21号外显子点突变（L858R，L861Q）、18号外显子点突变（G719X）及20号外显子插入突变（20ins）和点突变（T790M，S768I）（一致推荐）。

第四部分 NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗手段概述

一、辅助化疗的原则

辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段。鉴于化疗药物的副作用较大，而辅助化疗能够带来的生存获益相对有限（5年生存率提高约5% ^［25］），因此NSCLC患者肿瘤完全切除术后进行辅助化疗前需评估患者分期、体能状态、个人意愿、生活质量，并充分评估各脏器功能，包括肺功能、心功能、肝肾功能等，综合评估辅助化疗的收益和风险（一致推荐）。体力状态较差［美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分>2或卡式评分（karnofsky performance status，KPS）<60］、严重肝肾功能异常（实验室指标超过正常值的2倍）、存在严重合并症或并发症、活动性感染、持续性发热、严重出血倾向、造血功能异常（血红蛋白<80 g/L，中性粒细胞<1.5×10⁹/L、血小板<100×10⁹/L）的NSCLC患者，不宜采用辅助化疗（一致推荐）。

辅助化疗的方案推荐采用以顺铂为基础的双药方案，其联合药物包括长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞（仅用于非鳞癌）和依托泊苷^{［25, 26］}，对于无法耐受顺铂的患者，可采用卡铂为基础的双药方案（1类证据，一致推荐）。待患者术后体能状况基本恢复正常，可开始辅助化疗，一般在术后 4~6 周开始，建议最晚不超过手术后 3 个月^［27］（1类证据，一致推荐）。术后辅助化疗常规推荐4周期，更多化疗周期不会增加患者获益，反而可能增加不良反应（一致推荐）。

二、辅助靶向治疗的原则

NSCLC中特定信号通路尤其是酪氨酸激酶的基因突变是肿瘤发生发展的重要因素，针对肿瘤细胞中存在这些驱动基因突变的患者进行相应靶向治疗是晚期肺癌治疗的重要手段，且相比传统的化疗能够显著改善此类患者预后^［24］。既往靶向治疗的研究主要聚焦于晚期NSCLC患者，但近年来陆续有研究发现针对EGFR突变的靶向治疗在早中期NSCLC患者肿瘤完全切除术后的辅助治疗中同样具有重要作用^{［15, 16, 17, 18］}。

在已知的多种NSCLC驱动基因突变中，EGFR突变是最主要的突变类型。有研究显示亚裔早中期肺腺癌患者中EGFR突变阳性率与晚期相似，均为50%左右^［28］，其中常见的EGFR敏感突变包括19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R点突变，在所有EGFR突变中约占90%^{［28, 29］}。与野生型和其他突变型肺癌相比，EGFR突变阳性NSCLC的肿瘤细胞往往具有独特的生物学特性和药物敏感性，因此针对此类患者制定特定的诊断和治疗策略十分必要（推荐）。从ADAURA、ADJUVANT、埃克替尼辅助治疗Ⅲ期研究（EVIDENCE）和厄洛替尼辅助治疗Ⅱ期研究（EVAN）等随机对照临床试验的结果来看，EGFR-TKI（奥希替尼、吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，尤其是奥希替尼）辅助治疗可延长EGFR突变阳性早中期NSCLC患者的无病生存期（disease free survival，DFS），特别是奥希替尼可显著降低远处复发特别是脑转移的风险，可作为Ⅱ~ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者术后标准辅助治疗方案^{［16, 17, 18］}（1类证据，一致推荐）。在使用EGFR-TKI进行辅助治疗时，既可以使用EGFR-TKI单药，亦可采取辅助化疗序贯EGFR-TKI的治疗模式（推荐）。临床医生可以根据患者的风险、体能状况和个人意愿选择最合适的辅助靶向治疗模式（一致推荐）。

医生根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR-TKI辅助治疗的时间，最晚不超过术后10周^［18］（1类证据，推荐）。对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者，可继续接受第三代EGFR-TKI 奥希替尼辅助治疗，开始奥希替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周^［18］（1类证据，推荐）。术后EGFR-TKI辅助治疗的时间应不少于2年^{［16, 17, 18］}（1类证据，推荐）。

三、其他辅助治疗

对于术后辅助放疗而言，鉴于1998年一项纳入9项随机研究的荟萃分析结果显示，术后辅助放疗对N0（无区域淋巴结转移）和N1（同侧支气管或肺门淋巴结转移）NSCLC患者存在降低生存率的作用，而N2［同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结转移］患者无明显获益^［30］，且后续于2005和2013年发表的数据更新得到类似结果^{［31, 32］}，因此对于Ⅰ~ⅢB期N0和N1 NSCLC患者，不推荐行术后辅助放疗（1A类证据，推荐）。而对于N2 NSCLC患者的术后辅助放疗，尽管Urban（2013）^［33］、Corso（2015）^［34］、Mikell（2015）^［35］、Robinson（2015）^［36］、Wei（2017）^［37］等研究者通过回顾性分析发现N2患者术后辅助放疗能够降低死亡率，但其获益程度较小。而在2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）会议上报道的Ⅲ期随机临床研究Lung ART显示对于N2 NSCLC患者肿瘤完全切除术后，辅助放疗并不能显著改善患者的术后复发率和生存率，却会显著增加心脏毒性。因此，目前对于NSCLC（N0~N2）患者肿瘤完全切除术后，均不推荐行辅助放疗（1A类证据，推荐）。

此外，越来越多的研究发现免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中可能具有一定的作用，但仍缺乏足够的循证依据证明使用免疫检查点抑制剂进行辅助治疗能够改善肿瘤完全切除术后NSCLC患者的预后^［38］，因此目前对于EGFR突变阴性的NSCLC患者，如新辅助采用免疫检查点抑制剂治疗且有效，建议MDT讨论决定辅助治疗的方案（3类证据，推荐）。

第五部分 Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗详述

一、EGFR突变阳性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗

［治疗推荐意见］

1.EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1类证据，推荐）。

2.EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据，推荐）。

3.EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）］辅助治疗（一致推荐）。

4.EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。

［推荐依据］

既往研究发现ⅠA 期患者接受辅助化疗并无获益^［25］，故而ⅠA期NSCLC患者术后不推荐进行辅助化疗。另外，大部分EGFR-TKI 作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入ⅠA 期NSCLC 患者，目前并无充分循证依据支持在EGFR 突变阳性ⅠA 期NSCLC 患者中使用辅助靶向治疗。

全球多中心Ⅲ期研究ADAURA研究纳入了ⅠB~ⅢA期（入组时采用IASLC/UICC第7版分期标准）肿瘤完全切除术后的NSCLC患者（既往基于医生判断患者用/不用辅助化疗），研究显示对于EGFR突变阳性ⅠB期患者（相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅠB期和部分ⅡA期患者，见表3），肿瘤完全切除术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险61%，对于此类患者可考虑采用奥希替尼辅助治疗^［18］。

点击查看表格

表3

IASLC/UICC分期Ⅰ~Ⅲ期NSCLC第7版到第8版的变化

表3

IASLC/UICC分期Ⅰ~Ⅲ期NSCLC第7版到第8版的变化

原发肿瘤（T）分期		区域淋巴结（N）分期
第7版中T分期	第8版中T分期	N0	N1	N2	N3
T1a ≤2 cm	T1a ≤1 cm	ⅠA ➝ⅠA1	ⅡA ➝ⅡB	ⅢA	ⅢB
T1a ≤2 cm	T1b>1 cm且≤2 cm	ⅠA ➝ⅠA2	ⅡA ➝ⅡB	ⅢA	ⅢB
T1b>2 cm且≤3 cm	T1c>2 cm且≤3 cm	ⅠA ➝ⅠA3	ⅡA ➝ⅡB	ⅢA	ⅢB
T2a>3 cm且≤5 cm	T2a>3 cm且≤4 cm	ⅠB	ⅡA ➝ⅡB	ⅢA	ⅢB
T2a>3 cm且≤5 cm	T2b>4 cm且≤5 cm	ⅠB ➝ⅡA	ⅡA ➝ⅡB	ⅢA	ⅢB
T2a累及主支气管但距隆突≥ 2 cm；侵犯脏层胸膜；肺不张/阻塞性肺炎蔓延至肺门但未累及全肺^a	T2a 累及主支气管但未及隆突；累及脏层胸膜；部分或全肺有阻塞性肺炎或肺不张^b	ⅠB	ⅡA ➝ⅡB	ⅢA	ⅢB
T3累及主支气管但距离隆突<2 cm（未累及隆突）、全肺有阻塞性肺炎或肺不张	T2a 累及主支气管但未及隆突；累及脏层胸膜；部分或全肺有阻塞性肺炎或肺不张^b	ⅡB ➝ⅠB	ⅢA ➝ⅡB	ⅢA	ⅢB
T2b>5 cm且≤7 cm	T3>5 cm且≤7 cm	ⅡA ➝ⅡB	ⅡB ➝ⅢA	ⅢA ➝ⅢB	ⅢB ➝ⅢC
T3侵犯胸壁、膈神经、纵隔胸膜、壁层心包，或存在同肺叶不同肿瘤结节	T3 侵犯胸壁（包括壁层胸膜和肺上沟瘤）、膈神经、壁层心包，或存在同肺叶不同肿瘤结节	ⅡB	ⅢA	ⅢA ➝ⅢB	ⅢB ➝ⅢC
T3>7 cm或侵犯膈肌	T4>7 cm或侵犯膈肌	ⅡB ➝ⅢA	ⅢA	ⅢA ➝ⅢB	ⅢB ➝ⅢC
T4侵及脏器：纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体或隆突，或存在同侧不同肺叶肿瘤结节	T4 侵及脏器：纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体或隆突，或存在同侧不同肺叶肿瘤结节	ⅢA	ⅢA	ⅢB	ⅢB ➝ⅢC

注：IASLC：国际肺癌研究学会；UICC：国际抗癌联盟；NSCLC：非小细胞肺癌；N0：无区域淋巴结转移；N1：同侧支气管或肺门淋巴结转移；N2：同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结转移；N3：对侧纵隔和（或）对侧肺门，和（或）同侧或对侧前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移；➝：从第7版到第8版肿瘤分期的变化；第7版分期Ⅰ~Ⅲ期分为：ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期；第8版分期（2017年1月1日起执行）Ⅰ~Ⅲ期分为：ⅠA期（分为ⅠA1期、ⅠA2期、ⅠA3期）、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期；^a 仅限于T≤5 cm时，如T>5 cm且≤7 cm则同T2b；^b 仅限于T≤4 cm或肿瘤大小无法确定时，如T>4 cm且≤5 cm则同T2b

对于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，ADAURA临床研究显示EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者（相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅡB~ⅢB患者，见表3）术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险83%~88%，且能显著降低局部及远处复发风险^［18］。此外，ADJUVANT临床研究显示EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者术后使用吉非替尼治疗2年能够降低疾病复发或死亡风险44%，且中位总生存期（overall survival，OS）长达75.5个月^［16］。EVIDENCE研究显示埃克替尼辅助治疗2年能够降低Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险64%，而EVAN研究为Ⅱ期研究仅入组ⅢA期NSCLC患者，研究显示厄洛替尼辅助治疗2年能够降低ⅢA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险73% ^［17］。因此对于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI（奥希替尼，吉非替尼或埃克替尼）辅助治疗。需要注意的是，Ⅲ期NSCLC患者有较高的脑转移风险，而奥希替尼辅助治疗能降低脑转移或死亡风险82%^［18］，对于Ⅲ期患者优先推荐奥希替尼辅助治疗。

二、EGFR突变阴性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗

［治疗推荐意见］

1.EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1A类证据，推荐）。

2.EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗，对于其中存在高危因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估意见以及患者意愿，可考虑术后辅助化疗（1类证据，推荐）。

高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。

3.EGFR突变阴性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐进行辅助化疗（1A类证据，一致推荐）。

［推荐依据］

2008年NSCLC顺铂辅助协作组（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation Collaborative Group，LACECG）对IALT^［39］、JBR10^［40］、ANITA^［41］、ALPI^［42］和BLT^［43］等5项大型含铂（卡铂或顺铂，不包含奈达铂、乐铂、奥沙利铂）化疗方案随机研究进行了荟萃分析，结果显示ⅠA期NSCLC患者化疗组与观察组比较，在OS指标上并不能获益，HR=1.40^［25］。故而，对于EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者，不推荐进行辅助化疗。

对于EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者而言，CALGB9633^［44］、JBR10^［40］等随机对照临床试验和LACECG的荟萃分析^［25］发现，ⅠB期NSCLC患者术后化疗并无明显生存获益，因此该类患者不常规推荐辅助化疗。但在CALGB9633试验以及2013年的一项回顾性研究^［45］显示，部分ⅠB期NSCLC患者可从术后辅助化疗中获益，因此存在高危险因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估结果和患者意愿后可以考虑术后辅助化疗。

另一方面，CALGB9633临床试验显示，对于肿瘤大小超过4 cm的N0 NSCLC患者，术后化疗仍能降低31%的死亡风险^［44］，且在该研究随访时间由74个月进一步延长至9.3年时，其死亡风险仍然能够下降23%（尽管差异无统计学意义）^［46］，而在JBR10研究中，ⅡA期NSCLC患者术后辅助化疗可降低死亡风险34%（中位随访9.3年，差异无统计学意义）^［47］，因此对于EGFR突变阴性的ⅡA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，目前仍推荐进行术后辅助化疗。

对于ⅡB~ⅢB期NSCLC患者而言，2008年LACECG的荟萃分析显示，ⅡB~Ⅲ期NSCLC患者术后化疗死亡风险可下降17%^［25］，该研究组在2010年的亚组分析同样显示术后采用长春瑞滨+顺铂方案辅助化疗的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率提高14.7%^［48］。而在2010年一项纳入26项临床研究的荟萃分析结果显示，对于Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者术后化疗可升高5%的5年生存率^［49］，且在2010年JBR10临床研究中也发现Ⅱ期NSCLC患者术后化疗可降低32%的死亡风险^［47］。因此，对于ⅡB~ⅢB期EGFR突变阴性的NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐常规进行辅助化疗。

第六部分 Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后患者管理

一、Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后随访

NSCLC患者即使接受了肿瘤完全切除术，仍存在术后复发、转移和再发第二原发肺癌的风险，超过50%的肿瘤复发或转移发生于术后前2年，但术后3~5年复发和转移风险仍偏高，直到术后5年后肿瘤复发和转移风险才显著降低^{［50, 51］}。此外，对于肿瘤分期越晚的患者，其复发和转移风险越高，且ⅢA期患者相比Ⅱ期患者更早发生颅内转移^{［52, 53］}。与复发和转移风险随时间变化不同，再发第二原发肺癌的风险相对比较稳定，一般在每人年1%~6%。因此，NSCLC患者肿瘤完全切除术后有必要进行密切随访，从而早期发现肿瘤复发、转移和再发第二原发肺癌，并及时处理，以延长患者生存时间，改善其生活质量（一致推荐）。

尚无相关的高质量研究阐明最佳的随访方案，因此目前对于NSCLC患者术后随访时间安排仍存在争议。并且需要注意的是，虽然NSCLC患者的复发率随着肿瘤分期的增加而增加，但没有证据表明根据发病时的分期制定随访监测策略能带来临床获益^［54］。参考国外相关指南如美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）术后随访指南^［54］、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（2021第二版）、ESMO早期和局部进展NSCLC临床实践指南^［55］、美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）肺癌诊治指南第三版^［56］，建议对于NSCLC患者肿瘤完全切除术后，如患者无临床症状或症状稳定，推荐的随访频次为术后前5年每6个月随访1次，术后5年以上每年随访1次，并根据术后恢复情况，酌情决定首次随访时间（推荐）；对于出现新发症状或症状加重的患者，推荐立即随访（一致推荐）。同时，建议做随访与生存的相关性研究，以优化随访策略。

目前尚无前瞻性研究证实术后采用何种检查随访可以提高患者的OS，但有回顾性研究显示术后胸部CT随访能更早期地发现复发病灶^［57］，且一项针对肺癌高危人群的临床研究表明采用低剂量胸部CT进行肿瘤筛查相比胸部平片能够降低约20%的死亡率^［58］，而目前研究发现PET/CT相比常规胸部CT随访并无明显优势^［59］，因此本指南仍建议随访以胸部CT为主（推荐）。此外，对于Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者，确诊肺癌后继续吸烟会显著增加患者的死亡和复发风险，还会增加第二原发肺癌的风险^［60］，因此，在随访过程中，应对患者吸烟状况进行评估，鼓励患者戒烟（一致推荐）。

根据目前的循证依据和专家意见，为了更早发现肿瘤复发和第二原发肺癌，并及时干预处理，以期提高患者的OS，改善生活质量，制定Ⅰ~ⅢB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后随访计划如图1所示。

点击查看大图

图1

Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤完全切除术后随访计划

点击查看大图

图1

Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤完全切除术后随访计划

二、辅助治疗不良反应的管理

辅助治疗过程中对不良反应的良好管理是保证患者具有较高的依从性、按时完成治疗和在术后辅助治疗中充分获益的重要保证。患者宣教、及早识别和积极采取措施干预是管理辅助治疗所致不良反应的关键。无论是辅助化疗还是辅助靶向治疗过程中，均需密切监测及防治不良反应，并酌情调整治疗方案（一致推荐）。

（一）辅助化疗不良反应的管理

目前术后辅助化疗方案为以铂类（优选顺铂）为基础的双药方案，包括铂类（顺铂或卡铂）+长春瑞滨或吉西他滨或多西他赛或紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇或培美曲塞（仅用于非鳞癌）或依托泊苷^{［25, 26］}，化疗后常见不良反应包括骨髓抑制、消化道反应、肝肾和神经损伤、过敏反应、血管炎、电解质紊乱、脱发等。不同类别的化疗药物其主要的不良反应不同，因此需要根据不同的化疗方案进行针对性的监测和处理，以减少化疗不良反应的发生，提高患者化疗的依从性。

术后辅助化疗是以铂类药物为基础的联合用药，因此用药过程中首先需要监测的便是铂类药物的不良反应。铂类为基础的肺癌化疗方案发生发热性中性粒细胞减少症的概率为10%~20%^［61］，对于既往发生过3级粒细胞减少伴发热或4级粒细胞减少的患者建议常规使用重组粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，rhG-CSF）预防中性粒细胞的减少（推荐）。除骨髓抑制外，铂类药物的常见不良反应还包括肾脏毒性、恶心和呕吐。顺铂引起肾脏毒性和化疗相关性恶心呕吐的发生率最高，为减少顺铂的肾毒性，临床上常采用水化治疗，一般需要在顺铂用药前12 h即开始大量补液，保证每日尿量在2 000~3 000 ml（一致推荐）。为了减少铂类药物的化疗相关性恶心呕吐的发生，采用顺铂或AUC≥4的卡铂进行辅助化疗时，常规使用5-HT3受体拮抗剂（司琼类药物）+地塞米松+NK-1受体拮抗剂进行预防性止吐处理（推荐）。

紫杉醇和多西他赛均属于紫杉醇类药物，此类药物除骨髓抑制和神经毒性外，最突出的不良反应为过敏反应，在给药前均需预防性口服地塞米松，且紫杉醇在给药前30~60 min需肌内注射氯丙嗪或苯海拉明以防止过敏反应的发生（一致推荐）。白蛋白结合型紫杉醇过敏反应较少见，用药前无需使用抗过敏药物。长春瑞滨是半合成的长春花生物碱，除了骨髓抑制，此类药物较突出的不良反应是神经病变，临床上以营养神经治疗为主^{［41，62］}。培美曲塞作为多靶点叶酸拮抗剂常见因叶酸缺乏而导致的神经毒性，治疗过程中需补充叶酸和维生素B₁₂，同时为减少皮疹发生率并降低严重程度，应预防给予地塞米松口服。吉西他滨不良反应一般不严重^［63］，但部分患者可能出现严重骨髓抑制（尤其是血小板减少）或致死性肝肾功能及呼吸衰竭，尤其延长滴注时间和增加给药频率可加重不良反应，因此需密切监测。

（二）EGFR-TKI辅助治疗不良反应的管理

与EGFR通路抑制相关的重要毒性包括特征性皮疹、腹泻和罕见的间质性肺炎。多数EGFR-TKI所致不良反应是可防、可控的，暂停药物治疗后这些不良反应的级别可降低。后续根据患者恢复情况参考药物说明书剂量调整建议，可继续使用EGFR-TKI治疗（推荐）。对于接受EGFR-TKI辅助治疗的患者，应加强随访管理和不良反应的宣教，早期发现并识别不良反应，提前采取相关的预防措施（一致推荐）。使用EGFR-TKI辅助治疗前，应向患者及其家属进行患者教育，指导患者采取正确的预防措施（一致推荐）。

EGFR-TKI治疗导致的特征性皮疹与表皮基底层的EGFR表达水平较高相关，主要表现为皮肤干燥和痤疮样皮疹，可根据皮疹严重程度和临床症状酌情使用口服H1抗组胺药、外用糖皮质激素、局部或全身用抗生素及口服异维A酸等^{［64, 65］}，在用药过程中可建议患者限制过度日光暴露、使用润肤剂、避免使用含酒精的护肤品、减少热水淋浴的频次和持续时间、避免使用抗菌或有香味的肥皂和清洁剂等。

对于出现腹泻的EGFR-TKI治疗患者，多数情况下症状比较轻微，腹泻较重者可通过洛哌丁胺得到良好控制^［66］。间质性肺炎则比较罕见，其发生率一般在1%左右，大部分情况发生于治疗后第1个月，典型临床表现为急性起病的呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，胸部CT可见双肺弥漫磨玻璃影。一旦发生药物性间质性肺病，则需停用该药物，并根据患者情况予以全身糖皮质激素和呼吸支持治疗^［67］。

总而言之，对于EGFR-TKI所致不良反应，应采取综合防治措施如生活方式及药物干预等使不良反应最小化，避免不必要的减量或过早停药而中断有效治疗，从而提高患者治疗依从性和生活质量（一致推荐）。

第七部分总结与展望

术后辅助治疗是早中期NSCLC肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗组成，从经典的术后辅助化疗到近期ADAURA、ADJUVANT等研究建立的EGFR-TKI辅助靶向治疗，辅助治疗带给早中期NSCLC患者越来越多的临床获益。根据目前的循证依据，对于早中期NSCLC患者推荐进行EGFR基因突变检测，并根据EGFR突变情况和肿瘤分期制定辅助治疗策略。

本指南在制订过程中参考了全球权威的NSCLC 诊疗指南以及最新研究进展，并通过专家组多次讨论审阅而最终成稿，为临床医生提供早中期NSCLC患者肿瘤完全切除术后辅助治疗的规范化指导。临床实践中仍有多项问题值得进一步探索，期待目前和未来开展的研究能够支持进一步优化辅助治疗策略，为早中期可切除NSCLC患者带来更多的临床获益。

执笔专家（按姓氏汉语拼音排序）：艾星浩（上海交通大学附属胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心）；陈椿（福建医科大学附属协和医院胸外科）；陈军（天津医科大学总医院肺部肿瘤外科）；程颖（吉林省肿瘤医院肿瘤科）；何勇（陆军特色医学中心呼吸与危重症医学科）；胡成平（中南大学湘雅医院呼吸科）；胡坚（浙江大学医学院附属第一医院胸外科）；李晨光（天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科）；李单青（北京协和医院胸外科）；李媛（上海复旦大学肿瘤医院病理科）；林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科）；陆舜（上海交通大学附属胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心）；马海涛（苏州大学附属独墅湖医院胸外科）；毛伟敏（中国科学院大学附属肿瘤医院胸部肿瘤外科）；宋勇（东部战区总医院呼吸科）；汪步海（江苏省苏北人民医院肿瘤科）；王佳蕾（上海复旦大学肿瘤医院肿瘤科）；王启鸣（河南省肿瘤医院肿瘤科）；王群（上海复旦大学附属中山医院胸外科）；王维威（北京协和医院胸外科）；王长利（天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科）；王子平（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科）；吴一龙（广东省人民医院广东省医学科学院广东省肺癌研究所）；熊建萍（南昌大学第一附属医院肿瘤科）；徐世东（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科）；杨帆（北京大学人民医院胸外科）；杨学宁（广东省人民医院肺科）；袁双虎（山东省肿瘤医院放疗科）；张昊（徐州医科大学附属医院胸外科）；朱全（江苏省人民医院胸外科）；朱余明（上海同济大学附属肺科医院胸外科）；卓明磊（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科）

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

郑荣寿, 孙可欣, 张思维, 等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.01.008.

ReckMartin, RabeKlaus F.. Precision diagnosis and treatment for advanced non-small-cell lung[J]. N Engl J Med, 2017, 377:849-861. DOI:10.1056/NEJMra1703413.

DattaD, LahiriB. Preoperative evaluation of patients undergoing lung resection surgery[J]. Chest, 2003, 123(6):2096-2103. DOI: 10.1378/chest.123.6.2096.

Le ChevalierT. Adjuvant chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: where is it going?[J]. Ann Oncol, 2010, 21Suppl 7:vii196-vii198. DOI: 10.1093/annonc/mdq376.

CaglePT, AllenTC, OlsenRJ. Lung cancer biomarkers: present status and future developments[J]. Arch Pathol Lab Med, 2013, 137(9):1191-1198. DOI: 10.5858/arpa.2013-0319-CR.

ChanskyK, DetterbeckFC, NicholsonAG, et al. The IASLC lung cancer staging project: external validation of the revision of the TNM Stage groupings in the eighth edition of the TNM classification of lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(7):1109-1121. DOI: 10.1016/j.jtho.2017.04.011.

TaylorMD, NagjiAS, BhamidipatiCM, et al. Tumor recurrence after complete resection for non-small cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2012, 93(6):1813-1820; discussion 1820-1821. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2012.03.031.

TravisWD, BrambillaE, BurkeAP, et al. Introduction to the 2015 World Health Organization classification of tumors of the lung, pleura, thymus, and heart[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(9):1240-1242. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000663.

TravisWD, BrambillaE, NicholsonAG, et al. The 2015 World Health Organization classification of lung tumors: impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 classification[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(9):1243-1260. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000630.

RekhtmanN, AngDC, SimaCS, et al. Immunohistochemical algorithm for differentiation of lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma based on large series of whole-tissue sections with validation in small specimens[J]. Mod Pathol, 2011, 24(10):1348-1359. DOI: 10.1038/modpathol.2011.92.

TravisWD, BrambillaE, NoguchiM, et al. International association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma[J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(2):244-285. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318206a221.

MukhopadhyayS, KatzensteinAL. Subclassification of non-small cell lung carcinomas lacking morphologic differentiation on biopsy specimens: utility of an immunohistochemical panel containing TTF-1, napsin A, p63, and CK5/6[J]. Am J Surg Pathol, 2011, 35(1):15-25. DOI: 10.1097/PAS.0b013e3182036d05.

TerryJ, LeungS, LaskinJ, et al. Optimal immunohistochemical markers for distinguishing lung adenocarcinomas from squamous cell carcinomas in small tumor samples[J]. Am J Surg Pathol, 2010, 34(12):1805-1811. DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181f7dae3.

ZugazagoitiaJ, EnguitaAB, NuñezJA, et al. The new IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification from a clinical perspective: current concepts and future prospects[J]. J Thorac Dis, 2014, 6(Suppl 5):S526-S536. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.01.27.

KellyK, AltorkiNK, EberhardtWE, et al. Adjuvant erlotinib versus placebo in patients with stage ⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer (RADIANT): a randomized, double-blind, phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(34):4007-4014. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.8918.

ZhongWZ, WangQ, MaoWM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ-ⅢA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(1):139-148. DOI: 10.1016/s1470-2045(17)30729-5.

YueD, XuS, WangQ, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage ⅢA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6(11):863-873. DOI: 10.1016/S2213-2600(18)30277-7.

WuYL, TsuboiM, HeJ, et al. Osimertinib in Resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 383(18):1711-1723. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071.

ChiuCH, ChouTY, ChiangCL, et al. Should EGFR mutations be tested in advanced lung squamous cell carcinomas to guide frontline treatment[J]Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 74(4):661-665. DOI: 10.1007/s00280-014-2536-3.

KalemkerianGP, NarulaN, KennedyEB, et al. Molecular testing guideline for the selection of patients with lung cancer for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: american society of clinical oncology endorsement of the college of american pathologists/international association for the study of lung cancer/association for molecular pathology clinical practice guideline update[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(9):911-919. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.7293.

LindemanNI, CaglePT, AisnerDL, et al. Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: guideline from the college of american pathologists, the international association for the study of lung cancer, and the association for molecular pathology[J]. J Mol Diagn, 2018, 20(2):129-159. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2017.11.004.

SacherAG, DahlbergSE, HengJ, et al. Association between younger age and targetable genomic alterations and prognosis in non-small-cell lung cancer[J]. JAMA Oncol, 2016, 2(3):313-320. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.4482.

KrisMG, JohnsonBE, BerryLD, et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs[J]. JAMA, 2014, 311(19):1998-2006. DOI: 10.1001/jama.2014.3741.

BarlesiF, MazieresJ, MerlioJP, et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT)[J]. Lancet, 2016, 387(10026):1415-1426. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00004-0.

PignonJP, TribodetH, ScagliottiGV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21):3552-3559. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.9030.

MarushimaH, KimuraH, MiyazawaT, et al. Survival outcomes of adjuvant chemotherapy with modified weekly nab-paclitaxel and carboplatin for completely resected nonsmall cell lung cancer: FAST-nab[J]. Anticancer Drugs, 2020, 31(2):177-182. DOI: 10.1097/CAD.0000000000000857.

BiagiJJ, RaphaelMJ, MackillopWJ, et al. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2011, 305(22):2335-2342. DOI: 10.1001/jama.2011.749.

PiC, XuCR, ZhangMF, et al. EGFR mutations in early-stage and advanced-stage lung adenocarcinoma: analysis based on large-scale data from China[J]. Thorac Cancer, 2018, 9(7):814-819. DOI: 10.1111/1759-7714.12651.

王鸯, 李敏, 胡成平. 非小细胞肺癌EGFR基因少见突变及靶向治疗进展[J].中华医学杂志, 2019, 99(2):154-157. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.02.016.

Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group[J]. Lancet, 1998, 352(9124):257-263.

BurdettS, StewartL, PORTMeta-analysis Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: update of an individual patient data meta-analysis[J]. Lung Cancer, 2005, 47(1):81-83. DOI: 10.1016/j.lungcan.2004.09.010.

BurdettS, RydzewskaL, TierneyJF, et al. A closer look at the effects of postoperative radiotherapy by stage and nodal status: updated results of an individual participant data meta-analysis in non-small-cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2013, 80(3):350-352. DOI: 10.1016/j.lungcan.2013.02.005.

UrbanD, BarJ, SolomonB, et al. Lymph node ratio may predict the benefit of postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(7):940-946. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318292c53e.

CorsoCD, RutterCE, WilsonLD, et al. Re-evaluation of the role of postoperative radiotherapy and the impact of radiation dose for non-small-cell lung cancer using the National Cancer Database[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(1):148-155. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000406.

MikellJL, GillespieTW, HallWA, et al. Postoperative radiotherapy is associated with better survival in non-small cell lung cancer with involved N2 lymph nodes: results of an analysis of the National Cancer Data Base[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(3):462-471. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000411.

RobinsonCG, PatelAP, BradleyJD, et al. Postoperative radiotherapy for pathologic N2 non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: a review of the National Cancer Data Base[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(8):870-876. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.5380.

WeiS, XieM, TianJ, et al. Propensity score-matching analysis of postoperative radiotherapy for stage ⅢA-N2 non-small cell lung cancer using the Surveillance, Epidemiology, and End Results database[J]. Radiat Oncol, 2017, 12(1):96. DOI: 10.1186/s13014-017-0836-6.

PirkerR, FilipitsM. Adjuvant therapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer: current status and perspectives[J]. Clin Lung Cancer, 2019, 20(1):1-6. DOI: 10.1016/j.cllc.2018.09.016.

ArriagadaR, BergmanB, DunantA, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2004, 350(4):351-360. DOI: 10.1056/NEJMoa031644.

WintonT, LivingstonR, JohnsonD, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 352(25):2589-2597. DOI: 10.1056/NEJMoa043623.

DouillardJY, RosellR, De LenaM, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage ⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2006, 7(9):719-727. DOI: 10.1016/s1470-2045(06)70804-x.

ScagliottiGV, FossatiR, TorriV, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage Ⅰ, Ⅱ, or ⅢA non-small-cell Lung cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(19):1453-1461. DOI: 10.1093/jnci/djg059.

WallerD, PeakeMD, StephensRJ, et al. Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2004, 26(1):173-182. DOI: 10.1016/j.ejcts.2004.03.041.

StraussGM, HerndonJE, MaddausMA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage ⅠB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(31):5043-5051. DOI: 10.1200/JCO.2008.16.4855.

ParkSY, LeeJG, KimJ, et al. Efficacy of platinum-based adjuvant chemotherapy in T2aN0 stage ⅠB non-small cell lung cancer[J]. J Cardiothorac Surg, 2013, 8:151. DOI: 10.1186/1749-8090-8-151.

StraussGM, WangXF, MaddausM, et al. Adjuvant chemotherapy (AC) in stage ⅠB non-small cell lung cancer (NSCLC): long-term follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 9633[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(15_suppl):7015-7015. DOI: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.7015.

ButtsCA, DingK, SeymourL, et al. Randomized phase Ⅲ trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observation in completely resected stage ⅠB and Ⅱ non-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR-10[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(1):29-34. DOI: 10.1200/JCO.2009.24.0333.

DouillardJY, TribodetH, AubertD, et al. Adjuvant cisplatin and vinorelbine for completely resected non-small cell lung cancer: subgroup analysis of the Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation[J]. J Thorac Oncol, 2010, 5(2):220-228. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181c814e7.

NSCLCMeta-analyses Collaborative Group, ArriagadaR, AuperinA, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data[J]. Lancet, 2010, 375(9722):1267-1277. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60059-1.

LouF, HuangJ, SimaCS, et al. Patterns of recurrence and second primary lung cancer in early-stage lung cancer survivors followed with routine computed tomography surveillance[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2013, 145(1):75-81; discussion 81-82. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2012.09.030.

DemicheliR, ForniliM, AmbrogiF, et al. Recurrence dynamics for non-small-cell lung cancer: effect of surgery on the development of metastases[J]. J Thorac Oncol, 2012, 7(4):723-730. DOI: 10.1097/JTO.0b013e31824a9022.

ShimizuR, KinoshitaT, SasakiN, et al. Clinicopathological factors related to recurrence patterns of resected non-small cell lung cancer[J]. J Clin Med, 2020, 9(8)DOI: 10.3390/jcm9082473.

XiJJ, YinJC, WangL, et al. A surveillance method-oriented detection of post-operative spatial-temporal recurrence for non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Dis, 2018, 10(11):6107-6117. DOI: 10.21037/jtd.2018.10.32.

SchneiderBJ, IsmailaN, AltorkiN. Lung cancer surveillance after definitive curative-intent therapy: ASCO guideline summary[J]. JCO Oncol Pract, 2020, 16(2):83-86. DOI: 10.1200/JOP.19.00722.

PostmusPE, KerrKM, OudkerkM, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2017, 28(suppl_4):iv1-iv21. DOI: 10.1093/annonc/mdx222.

ColtHG, MurguSD, KorstRJ, et al. Follow-up and surveillance of the patient with lung cancer after curative-intent therapy:diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2013, 143(5Suppl):e437S-e454S. DOI: 10.1378/chest.12-2365.

CrabtreeTD, PuriV, ChenSB, et al. Does the method of radiologic surveillance affect survival after resection of stage Ⅰ non-small cell lung cancer[J] J Thorac Cardiovasc Surg, 2015, 149(1):45-53.e1-e3.

National Lung Screening Trial Research Team, AberleDR, AdamsAM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J]. N Engl J Med, 2011, 365(5):395-409. DOI: 10.1056/NEJMoa1102873.

TakenakaD, OhnoY, KoyamaH, et al. Integrated FDG-PET/CT vs. standard radiological examinations: comparison of capability for assessment of postoperative recurrence in non-small cell lung cancer patients[J]. Eur J Radiol, 2010, 74(3):458-464. DOI: 10.1016/j.ejrad.2009.03.007.

ParsonsA, DaleyA, BeghR, et al. Influence of smoking cessation after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of observational studies with meta-analysis[J]. BMJ, 2010, 340:b5569. DOI: 10.1136/bmj.b5569.

中国医师协会肿瘤医师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，《中华医学杂志》编辑委员会. 中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识(2015年版)[J].中华医学杂志, 2015, 95(37):3001-3003. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.37.001.

KenmotsuH, YamamotoN, YamanakaT, et al. Randomized phase Ⅲ study of pemetrexed plus cisplatin versus vinorelbine plus cisplatin for completely resected stage Ⅱ to ⅢA nonsquamous non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(19):2187-2196. DOI: 10.1200/JCO.19.02674.

PilkingtonG, BolandA, BrownT, et al. A systematic review of the clinical effectiveness of first-line chemotherapy for adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer[J]. Thorax, 2015, 70(4):359-367. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2014-205914.

LynchTJ, KimES, EabyB, et al. Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities: an evolving paradigm in clinical management[J]. Oncologist, 2007, 12(5):610-621. DOI: 10.1634/theoncologist.12-5-610.

MeloskyB, BurkesR, RaysonD, et al. Management of skin rash during EGFR-targeted monoclonal antibody treatment for gastrointestinal malignancies: canadian recommendations[J]. Curr Oncol, 2009, 16(1):16-26. DOI: 10.3747/co.v16i1.361.

ShahNT, KrisMG, PaoW, et al. Practical management of patients with non-small-cell lung cancer treated with gefitinib[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(1):165-174. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.057.

中国抗癌协会肺癌专业委员会. EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志, 2019, 22(2):57-81. DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2019.02.01.