研究中低剂量糖皮质激素治疗对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者病毒清除时间的影响。
回顾性分析2020年1月19日至2月17日浙江大学医学院附属第一医院收治的72例COVID-19确诊患者的临床资料。全部患者均接受阿比多尔和/或联合洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦抗病毒以及对症支持治疗，其中51例患者使用甲泼尼龙（0.75~1.50 mg·kg-1·d-1）抗炎治疗为糖皮质激素治疗组，21例患者未使用糖皮质激素者作为对照组。比较两组患者及普通型患者痰液病毒核酸持续转阴时间和肺影像学改善时间。组间比较采用Kruskal-Wallis检验或Fisher精确检验。
糖皮质激素治疗组与对照组中位年龄分别为52（45,62）岁和46（32,56）岁，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。临床分型在两组间分布整体有统计学意义（P<0.01），糖皮质激素治疗组中重型患者占52.0%，而对照组中普通型占71.4%。两组患者从发病至痰液病毒核酸持续转阴中位时间分别为15（13,20）d和14（12,20）d，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者从发病至肺影像学好转中位时间分别为13（11,15）d和13（12,17）d，差异无统计学意义（P>0.05）。在普通型患者中，激素治疗组与对照组从发病至痰液病毒核酸持续转阴中位时间为13（11,18）d和13（12,15）d，差异无统计学意义（P>0.05）；从发病至肺影像学好转中位时间分别为12（10,15）d和13（12,17）d，差异也无统计学意义（P>0.05）。
在不同临床类型的COVID-19患者中，中低剂量糖皮质激素使用对病毒清除时间未见明显影响；普通型患者中，未观察到激素可以加快肺损伤的改善，故不建议使用。
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自2019年12月以来，起始于武汉的新型冠状病毒（2019-nCov）感染病例持续增加，截至2020年2月24日，全国范围内累计报告确诊病例77 658例，累计死亡病例2 663例[1]。2020年2月11日，世界卫生组织（WHO）将新型冠状病毒肺炎命名为COVID-19[2]。与严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）等冠状病毒感染性疾病类似，COVID-19重症感染患者体内也出现了"细胞因子风暴"，导致免疫系统对肺及其他器官系统的损伤快速进展[3]。然而目前尚缺乏特效抗病毒治疗药物，因此，抑制过度免疫损伤成为COVID-19重症患者的重要救治措施。糖皮质激素因其快速、强大而非特异的抗炎功效被用于控制细胞因子风暴引起的重症疾病。但以往对重症病毒性肺炎使用大剂量糖皮质激素出现了病毒清除时间延长、继发感染及远期并发症[4]，使得临床在救治COVID-19重症中应用糖皮质激素顾虑重重。对比研究糖皮质激素对病毒清除的影响，有助于临床医师在权衡利弊后更加有效地使用糖皮质激素。
浙江大学医学院附属第一医院作为浙江省唯一的省级COVID-19患者定点收治医院，自疫情暴发以来已陆续收治逾百例感染者，其中多数为重症病例，目前已积累了一套完整的救治经验[5]。本研究纳入了在该院收治的COVID-19患者，回顾性分析了中低剂量糖皮质激素在治疗过程中对COVID-19患者病毒清除时间长短的影响，旨在为临床上糖皮质激素应用提供依据。
1.1 研究对象收集2020年1月19日至2月17日在浙江大学医学院附属第一医院收治的COVID-19确诊患者72例的临床资料。其中男性41例，女性31例（包括2例妊娠中晚期孕妇），年龄为13～73岁，中位年龄51（38，59）岁。其中轻型2例，普通型28例，重症30例，危重症12例。COVID-19的诊断标准和临床分型标准参照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[6]。将治疗过程中使用甲泼尼龙的患者纳入糖皮质激素治疗组（n=51），其余未使用甲泼尼龙的患者纳入对照组（n=21）。该研究符合《赫尔辛基宣言》要求，且所有患者均签署知情同意书。
1.2 治疗方案和检测指标72例患者均接受抗病毒治疗以及对症支持治疗。其中69例患者予阿比多尔（200 mg，3次/d）联合洛匹那韦/利托那韦（2片，1次/12 h）作为起始抗病毒方案，20例患者因出现腹泻将洛匹那韦/利托那韦调整为达芦那韦/考比司他（1片，1次/d）；3例患者单用洛匹那韦/利托那韦（2片，1次/12 h），其中包括2例孕妇和1例肝移植术后患者。
糖皮质激素治疗组患者使用甲泼尼龙（0.75~1.50 mg·kg-1·d-1）进行抗炎治疗，病情改善后逐渐减量。甲泼尼龙使用原则，符合以下条件之一使用：（1）高热（体温>39℃）持续不退；（2）影像学提示受累肺叶面积大（30%以上肺叶受累），有毛玻璃样渗出病灶者效果较好；（3）肺部影像学表现进展迅速且受累面积明显增多（48 h复查肺部CT提示进展>50%）[5]。因任何原因临时使用甲泼尼龙1次者纳入对照组。
治疗期间每日行痰液病毒核酸检测，如连续3次以上核酸检测阴性，即采用其中第1次检测转阴的时间作为核酸转阴时间。常规每隔3～5天行肺部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）检查，危重症监护患者每日行床边胸部X线片检查，影像上病灶范围缩小和病灶密度变淡判断为吸收好转。此外常规监测血压、血糖、血生化及电解质变化，观察甲泼尼龙不良反应（说明书提供）并予以及时对症处理。
1.3 统计学方法数据处理及分析采用SAS 9.4统计软件。计量资料采用中位数（M）和上下四分位间距（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis非参数统计检验；计数资料以例数（百分数）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2.1 两组患者的基线资料比较两组患者的性别和抗病毒方案相比，均无统计学意义（P>0.05）。在基础疾病方面，糖皮质激素治疗组患高血压患者的比例高于对照组患者（P<0.01），患糖尿病的比例和对照组相比无统计学意义（P>0.05）。糖皮质激素治疗组年龄为52（45，62）岁，对照组的年龄为46（32，56）岁，差异具有统计学意义（P<0.05）。入院临床分型在两组间分布整体有差异（P<0.01），糖皮质激素治疗组中重型患者占多数为52.0%，对照组中普通型占多数为71.4%（表1）。
糖皮质激素治疗组和对照组一般情况及疗效比较［例（%）］
糖皮质激素治疗组和对照组一般情况及疗效比较［例（%）］
| 项目 | 糖皮质激素治疗组（n=51） | 对照组（n=21） | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | |||||
| 男性 | 29（56.9） | 12（57.1） | 0.001 | >0.05 | |
| 女性 | 22（43.1） | 9（42.9） | |||
| 年龄［岁，M（P25，P75）］ | 52(45, 62) | 46(32, 56) | 4.365 | <0.05 | |
| 临床类型 | |||||
| 轻型 | 0 | 2（9.5） | - | <0.01 | |
| 普通型 | 13（25.5） | 15（71.4） | |||
| 重型 | 26（52.0） | 4（19.0） | |||
| 危重型 | 12（23.5） | 0 | |||
| 基础疾病 | |||||
| 高血压 | 19（37.3） | 0 | 10.628 | <0.01 | |
| 糖尿病 | 3（5.9） | 2（9.5） | - | >0.05 | |
| 抗病毒治疗方案 | |||||
| 洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔 | 35（68.6） | 14（66.7） | - | >0.05 | |
| 达芦那韦/考比司他+阿比多尔a | 13（25.5） | 7（33.3） | |||
| 洛匹那韦/利托那韦 | 3（5.9） | 0 | |||
| 发病-病毒核酸阴性时间［d，M（P25，P75）］ | 15（13, 20） | 14（12, 20） | 0.121 | >0.05 | |
| 发病-肺影像好转时间［d，M（P25，P75）］ | 13（11, 15） | 13（12, 17） | 0.544 | >0.05 | |
注："-". Fisher精确概率检验。a患者因不耐受洛匹那韦托利那韦，使用一段时间后换用达芦那韦/考比司他
2.2 糖皮质激素治疗组和对照组患者疗效比较糖皮质激素治疗组与对照组从发病到痰液核酸检测阴性的中位时间分别为15（13，20）d和14（12，20）d，差异无统计学意义（P>0.05）。两组从发病到肺影像学好转中位时间分别为13（11，15）d和13（12，17）d，差异也无统计学意义（P>0.05）（表1）。
2.3 普通型患者糖皮质激素治疗组和对照组比较为剔除患者病情轻重对使用糖皮质激素的影响，对所有普通型患者进行分析。两组在性别构成、年龄、基础疾病及抗病毒方案相比，差异均无统计学意义（P值均>0.05）。两组患者发病至痰液病毒核酸持续阴转中位时间均为13 d，发病至肺影像学好转时间分别为12（10，15）d和13（12，17）d，差异均无统计学意义（P值均>0.05）。
普通型患者糖皮质激素治疗组和对照组一般情况及疗效比较［例（%）］
普通型患者糖皮质激素治疗组和对照组一般情况及疗效比较［例（%）］
| 项目 | 糖皮质激素治疗组（n=13） | 对照组（n=15） | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | |||||
| 男性 | 6（46.2） | 7（46.7） | - | >0.05 | |
| 女性 | 7（53.8） | 8（53.3） | |||
| 年龄［岁，M（P25，P75）］ | 45（39, 55） | 48（32, 59） | 0.005 | >0.05 | |
| 基础疾病 | |||||
| 高血压 | 3（23.1） | 0 | - | >0.05 | |
| 糖尿病 | 0 | 2（13.3） | - | >0.05 | |
| 抗病毒治疗方案 | |||||
| 洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔 | 8（61.5） | 7（46.7） | - | >0.05 | |
| 达芦那韦/考比司他+阿比多尔a | 4（30.8） | 8（53.3） | |||
| 洛匹那韦/利托那韦 | 1（7.7） | 0 | |||
| 发病-病毒核酸阴性时间［d，M（P25，P75）］ | 13（11, 18） | 13（12, 15） | 0.027 | >0.05 | |
| 发病-肺影像好转时间［d，M（P25，P75）］ | 12（10, 15） | 13（12, 17） | 0.995 | >0.05 | |
注："-". Fisher精确概率检验。a患者因不耐受洛匹那韦托利那韦，使用一段时间后换用达芦那韦/考比司他
2.4 糖皮质激素治疗不良反应51例患者使用糖皮质激素治疗过程中，48例（94.1%）出现一过性血糖升高（其中7例糖尿病患者需要增加胰岛素剂量）、5例（9.8%）出现低钾血症、5例（9.8%）痤疮样皮疹、4例（7.8%）出现血压升高等不良反应，但多为轻度可控。随着激素逐步减量至停药，并给与相应对症处理，这些不良反应均逐步好转消失。
当前尚无针对COVID-19的疫苗和特效抗病毒药物，重症患者治疗的关键仍是抗炎及对症支持治疗。糖皮质激素主要通过诱导抗炎因子的合成从而起到抗炎的作用，对各种炎症性疾病都有效，对由细胞因子风暴而引发的重症疾病具有重要作用。一项针对甲型H1N1流感相关性肺炎的前瞻性研究显示，中低剂量糖皮质激素（25～150 mg/d甲泼尼龙）可以降低氧合指数<300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）患者的病死率[7]。另一项针对SARS患者的回顾性研究发现，正确使用糖皮质激素可降低重症患者的病死率，而不会引起继发感染和其他并发症[8]。但糖皮质激素也是把双刃剑，在抗炎治疗的同时，大剂量使用存在继发感染、远期严重并发症的潜在风险[9]，且可能会延长病毒清除时间。对病情较重的COVID-19患者，中国临床医师也在探索使用糖皮质激素来控制病情快速进展，但是否会因此延长病毒清除时间，尚缺乏相关研究。
基于此，本研究回顾性分析72例COVID-19患者的临床资料，结果发现中低剂量糖皮质激素（甲泼尼龙0.75~1.5 mg·kg-1·d-1）治疗组在年龄偏大、病情偏重的基线情况下，与未用糖皮质激素的对照组相比，自发病至痰液病毒核酸持续转阴时间无统计学意义，在肺影像学恢复时间上也未有统计学意义。中低剂量糖皮质激素免疫抑制治疗未延长COVID-19患者的病毒清除时间，提示激素治疗对重症患者可能有一定帮助。
对其中普通型COVID-19患者进行分析发现，是否使用糖皮质激素对痰液病毒核酸持续转阴与肺影像学改善时间上均无明显影响，说明普通型患者未能从糖皮质激素治疗中获益，不建议常规使用糖皮质激素。
研究中发现，使用糖皮质激素治疗的患者可出现一过性血糖升高、血压升高、低钾血症及痤疮样皮疹等不良反应，多为轻度可控，不影响整体治疗。但是否存在远期不良反应还有待继续随访观察。
但该研究还存在一定的局限性，如研究纳入病例数少、混杂因素多，得出的结论可靠性受到一定的影响，但可为后续开展COVID-19前瞻性病例对照研究、病毒阴转规律探索等提供一些借鉴与参考。
综上所述，中低剂量糖皮质激素治疗COVID-19患者时，未观察到会延长病毒清除时间；在肺部影像学好转方面，普通型患者使用糖皮质激素并不能获益，所以不推荐使用。对重型与危重型患者，激素可能有潜在益处，但仍有待于严格的临床试验来验证。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
