探讨体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)治疗新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)危重型合并暴发性心肌炎(fulminant myocarditis，FM)患者的临床经验。
选择2020年1月至2020年2月在深圳市第三人民医院接受ECMO治疗的COVID-19危重型合并FM病例2例为研究对象，收集患者的临床资料，比较ECMO治疗前及治疗后24 h、96 h的炎症、免疫、肝功能、D-二聚体及乳酸水平，并观察ECMO治疗前及治疗后24 h、48 h、72 h、96 h的心肺损伤的相关指标趋势变化，统计ECMO治疗期间患者的并发症及临床转归。
2例患者均为老年肥胖男性，有慢性心肺疾病基础。比较两例患者的实验室检测结果和影像资料，2例患者经ECMO治疗后急性肺损伤评分、氧合指数、白蛋白水平、超敏C反应蛋白、乳酸及乳酸脱氢酶水平较ECMO治疗前均得到改善；病例1心功能持续恶化合并多器官衰竭死亡，病例2心功能逐渐改善，ECMO成功撤机。
对于COVID-19危重型合并FM的患者，ECMO治疗能够改善患者近期肺功能，为治疗原发病争取时间。
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2019年12月发现了不明原因肺炎病例，研究已发现其是由新型冠状病毒引起的，感染患者临床分为轻型、普通型、重症、危重型四型[1]。根据中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎(COVID-19)应急响应机制流行病学组于2020年2月发布的流行病学特征分析显示：确诊患者中，约4.7%为危重型患者，粗病死率为2.3%，有合并症的患者病死率更高，为5.6%~10.5%[2]。体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)作为一种对心肺功能衰竭有效的支持手段，成为危重型患者的重要救治手段之一。本研究收集深圳市第三人民医院接受ECMO治疗的新型冠状病毒肺炎合并暴发性心肌炎(fulminant myocarditis，FM)患者临床信息，分析ECMO在COVID-19危重型合并FM患者的临床特征及可能的影响因素。
选择2020年1月至2020年2月在深圳市第三人民医院首发接受ECMO治疗的COVID-19危重型合并FM患者病例2例，均由深圳市疾病预防控制中心确认为COVID-19患者，并根据中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第四版)》临床分型诊断标准，判定为危重型[1]。即患者符合以下三种情况之一：出现呼吸衰竭，且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。根据《成人暴发性心肌炎诊断与治疗专家共识》，符合FM诊断标准[3]。即患者有病毒感染前驱症状，很快出现严重心力衰竭、循环衰竭(低血压或心源性休克)、以及各种恶性心律失常，并可伴有呼吸衰竭和肝肾功能衰竭，通常需要使用血管活性药物、正性肌力药物来维持基本循环，或者需要机械循环和呼吸辅助治疗。根据《体外膜式氧合治疗成人重症呼吸机衰竭推荐意见》，符合ECMO使用适应证，无禁忌证，给予ECMO辅助支持[4]。收集所有患者的临床信息，经医院医学伦理委员会批准并依指南[(2020)第(059)号]进行。
选取2020年1月至2020年2月在深圳市第三人民医院确诊的COVID-19合并FM 2例，在大剂量的血管活性药物和有创呼吸机机械通气辅助下仍难以维持血流动力学稳定，而联合应用ECMO支持。所有患者均由感染科和心内科医生根据病史、体格检查、实验室资料、心电图及心脏彩超、胸部影像学、新冠病毒滴度检测等确诊为COVID-19合并FM，两例均为男性患者，年龄分别为63、69岁。
患者在镇静、镇痛、局麻下行穿刺置管术，初始均采用静脉-静脉(V-V)ECMO模式。V-V模式：股内静脉为静脉端，颈内静脉为动脉端，静脉导管21F，动脉导管17F，氧合器采用HILITE 7000LT(MEDOS, Medizintechnik AG，德国)，并采用MAQUET离心泵，初始设置离心泵转速1980~3200g，血流量3~4 L/min，气流量4~6 L/min，空氧混合器的氧浓度100%，调整肝素用量，目标APTT50-70 s。维持血红蛋白>100 g/L，血小板>80×109/L，并根据生命体征、检测指标情况逐渐调整参数至最佳水平。期间呼吸机参数PC，Pi 15cmH2O，PEEP 8cmH2O，FiO2 35%。
呼吸机参数基本不变，维持ECMO血流量和抗凝不变，膜肺氧浓度缓慢下调至21%，患者氧合维持良好，关闭ECMO气流，12 h后复查血气分析，见血氧饱和度>90%，氧分压>60 mmHg，二氧化碳分压<50 mmHg，可考虑撤离ECMO。
同期对比两例患者ECMO治疗期间的临床资料，比较ECMO治疗前及治疗后24 h、96 h的炎症、免疫、肝功能、D-二聚体及乳酸水平，并观察ECMO治疗前及治疗后24 h、48 h、72 h、96 h的心肺损伤相关指标，统计患者ECMO治疗期间的并发症及临床转归。
2例患者均为男性肥胖患者(BMI>27)，年龄为63~69岁，存在至少一种慢性疾病基础，ECMO治疗前反复多次血培养均阴性，具体流行病学和临床特征详见表1。在治疗期间，2例患者均给予了机械通气辅助通气、连续性肾脏替代治疗及丙种球蛋白、激素等药物治疗，药物详见表2。
入院的COVID-19合并FM患者的流行病学和临床特征
Epidemiological and clinical features of patients hospitalized with COVID-19 and fulminant myocarditis
入院的COVID-19合并FM患者的流行病学和临床特征
Epidemiological and clinical features of patients hospitalized with COVID-19 and fulminant myocarditis
| 病例1 | 病例2 | |
|---|---|---|
| 年龄(岁) | 63 | 69 |
| 性别 | 男 | 男 |
| 体重指数(kg/m2) | 31.4 | 27.8 |
| 流行病学史 | 有 | 无 |
| 发病至ECMO启动时间(d) | 16 | 15 |
| 发病至病毒检测转阴持续时间(d) | 24 | 37 |
| 基础疾病 | ||
| 慢性心脏疾病 | 无 | 有 |
| 慢性肺脏疾病 | 有 | 无 |
| 慢性肾脏疾病 | 无 | 无 |
| 慢性肝脏疾病 | 无 | 无 |
| 糖尿病 | 无 | 无 |
| 高血压 | 无 | 有 |
| 肿瘤 | 无 | 无 |
| 初始症状 | ||
| 发热 | 有 | 有 |
| 咳嗽 | 有 | 有 |
| 恶心/呕吐 | 无 | 无 |
| 腹泻/腹胀 | 无 | 有 |
| 并发症(ECMO支持前) | ||
| 重症急性呼吸机窘迫症 | 有 | 有 |
| 暴发性心肌炎 | 有 | 有 |
| 休克 | 有 | 有 |
入院的COVID-19合并FM患者的药物使用情况
Drugs used for patients hospitalized with COVID-19 and fulminant myocarditis
入院的COVID-19合并FM患者的药物使用情况
Drugs used for patients hospitalized with COVID-19 and fulminant myocarditis
| 病例1 | 病例2 | |
|---|---|---|
| 抗病毒方案 | 洛匹那韦利托那韦+干扰素雾化 | 法匹拉韦+干扰素雾化 |
| 多巴酚丁胺 | — | + |
| 去甲肾上腺素 | + | + |
| 甲泼尼龙(1~2 mg/kg，3~5 d) | + | + |
| 人免疫球蛋白(5 g/d，5 d) | + | + |
| 胸腺法新 | + | + |
| 去白细胞悬浮红细胞 | + | + |
| COVID-19康复者恢复期血浆 | — | + |
2例患者均测量了血常规(白细胞计数、淋巴细胞比例、淋巴细胞绝对值、血红蛋白计数、血小板计数)、肝功能(白蛋白、总胆红素、直接胆红素、转氨酶)、肌酐、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、降钙素原、D-二聚体、乳酸、T淋巴细胞亚群等指标。2例患者在ECMO治疗前白细胞均在正常范围((6~10)×109/L)，淋巴细胞绝对值均低于1.0×109/L。且病例2的总胆红素较病例1明显增高，而淋巴细胞绝对值明显低于病例1，D-二聚体始终处于低值。观察患者ECMO治疗前、治疗后24 h及96 h的数据，经ECMO支持治疗后，2名患者的白蛋白水平、hs-CRP则均较治疗前有改善。同时，对比2名患者趋势图，病例2的辅助性T淋巴细胞、乳酸及白介素-6水平随ECMO治疗呈下降趋势。详见图1。
病例1在病程第5 d、入院时即肌钙蛋白明显升高(14.3 μg/L)，心脏彩超提示弥漫性室壁运动弥漫性减弱，左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降(32%)，需血管活性药物维持和有创呼吸机辅助通气。病例2在病程第5天出现胸闷，病程第13天心肌酶进行性升高，心脏彩超提示弥漫性室壁运动弥漫性减弱，LVEF 33%，需血管活性药物维持和有创呼吸机辅助通气，病程14 d，入院第10天肌钙蛋白I达到高峰(23.955 μg/L)，两例患者肌钙蛋白I均在到达高峰后24 h内迅速下降。同时观察2例患者住院期间的心电图，病例1见窦性心动过速，病例2见完全性右束支传导阻滞、阵发性心房颤动。
本研究比较了2例患者ECMO治疗前后的心脏彩超和心肌酶、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro b-type natriuretic peptide，NT-proBNP)变化，结果显示：病例2与病例1相比，肺动脉收缩压、LVEF以及心肌酶(肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I、肌红蛋白、乳酸脱氢酶)、NT-proBNP均有明显好转，详见图2。
2例患者入院后均通过鼻咽拭子采样扩增了新型冠状病毒的病毒核酸，Ct值均为22。本研究测量了ECMO治疗前、治疗后24 h、48 h、72 h、96 h的氧合指数(动脉血氧分压/吸氧浓度)，结果发现：氧合指数在ECMO治疗后较治疗前能得到改善，但在治疗96 h后，病例2氧合进一步得到好转，病例1的氧合指数却开始出现下降趋势，详见图3。计算患者急性肺损伤评分(Murray评分)，治疗前均为3.00，治疗96 h，病例1和2的评分分别为2.25和1.25。提示病例2与病例1对比，经ECMO治疗后急性肺损伤恢复程度更好。
同时，比较2例患者入院时的胸部CT，病例1入院时肺部病变相对明显。示例病例2的胸部CT改变，可见经ECMO治疗后，原肺部病灶有吸收、好转。对比ECMO治疗后与启动当日，病例2原肺部病灶吸收明显。详见图4，图5，图6。
注：①为病例1两肺多发叶段胸膜下分布为主磨玻璃密度影和斑片状浸润影，两肺下叶密实病变内见少量充气支气管气像。②为病例2，左肺下叶背段少量条片状不均匀密度增高影和右肺中叶外侧段胸膜下少量磨玻璃密度影
Note: ① case 1, multiple subpleural ground-glass opacities and patchy infiltrate in both lungs, and a few air bronchi signs can be seen in the consolidation lesions in both lower lobes. ② Case2, a few strip-shaped uneven high-density shadows in the dorsal segment of the left lower lobe and a few subpleural ground-glass shadows in the lateral segment of the right middle lobe
注：①为ECMO治疗第5天，两肺弥漫性不均匀磨玻璃密度影。②为ECMO治疗第9天，两肺散在不均匀磨玻璃密度影，较图①两肺磨玻璃密度病变部分吸收，病变以胸膜下分布为主
Note：①on the 5th day of ECMO treatment, diffuse uneven ground-glass opacity in both lungs. ② on the 9th of ECMO treatment, scattered uneven ground glass density shadows in both lungs were partly absorbed than on the 5th day of ECMO treatment and the lesions were mainly distributed under the pleura
注：①为病例1启动ECMO治疗当日，两肺呈不均匀磨玻璃密度影，右侧肋膈角可见，心缘影清晰。②为病例1ECMO治疗后4天，较图①两肺病变增多增浓，呈斑片状浸润影与磨玻璃密度影混杂，右侧肋膈角模糊，心缘影模糊。③为病例2启动ECMO治疗当日，两肺呈弥漫性不均匀磨玻璃密度影，双侧肺门增浓，双侧膈肌影模糊。④为病例2ECMO治疗后4天，较图③两肺磨玻璃密度病变明显吸收，两侧肺门有所清晰，双侧膈肌影清晰可见
Note：① Case 1 on the initiation day of ECMO treatment, showed bilateral patchy ground-glass opacities of two lungs, a right-sided costophrenic angle, and the heart shadow was visible. ② Case 1 on the 4th day of ECMO treatment, the lesions were aggravated with bilateral scattered ground-glass opacities and patchy shadowing, a right-sided costophrenic angle, and the heart shadow was blurred. ③ Case 2 on the initiation day of ECMO treatment, bilateral diffuse ground-glass opacity of lung parenchyma on presentation, Bilateral hilar perihilar opacities, and Blurred diaphragm. ④ Case 2 on the 4th day of ECMO treatment, lesions were significantly absorbed, and the bilateral hilar and diaphragm shadows were visible
2例患者均顺利置管，未出现置管相关并发症，在ECMO治疗期间未出现溶血、出血、血栓、机器故障等。病例1在ECMO治疗13天时出现脓毒性休克，17天时出现弥散性血管内凝血，最终在入院32天、ECMO支持第23天死亡。病例2在入院15天、ECMO支持第5天成功撤机，并在入院18天拔除气管插管。
本研究纳入的2例COVID-19危重型合并FM患者，起病初均有发热、咳嗽症状，新冠病毒持续复制时间均在20天以上。两例均在病程2周内迅速出现急性循环、呼吸衰竭(病例1在病程第5天，病例2在病程第13天)，白细胞计数在正常范围，淋巴细胞绝对值低下，肌钙蛋白明显升高，心脏彩超提示弥漫性室壁运动减弱，EF<40%，需血管活性药物维持和有创呼吸机辅助通气，病程均符合COVID-19合并FM的临床评估。但目前针对COVID-19危重型并发FM患者的研究知之尚甚少，本研究旨在分析ECMO治疗COVID-19合并FM患者后的临床疗效，进而探讨影响患者病情严重程度及预后的可能因素，为未来收治类似患者提供一定的诊治经验。
新型冠状病毒属于β属的冠状病毒，淋巴细胞减少是其危重型感染的一个显著特征，年龄、基础疾病、病毒滴度、肺损伤评分和血液生化指标可能是疾病严重程度的预测指标[5,6]，共病、年龄、急性呼吸机窘迫综合征是导致死亡风险上升的因素[2,6,7,8,9]。观察的2例COVID-19合并FM患者，年龄63~69岁，均为男性肥胖患者，既往有慢性心肺疾病基础，淋巴细胞绝对值均低于1.0×109/L，白蛋白水平下降，乳酸脱氢酶、hs-CRP增高，Murray评分均为3分，与之前报道的一致。
多个研究已证实，ECMO作为人工心肺，能够在重症患者由于病毒感染造成心肺功能丧失时，临时替代心肺功能，为患者争取宝贵的自我恢复时间，已成为重症治疗的一种关键技术。VV-ECMO目前已成为一种治疗重度急性呼吸窘迫综合征的有效体外生命支持手段[10,11,12,13,14]。本研究的肺损伤结果也显示，患者经ECMO治疗后，氧合指数好转，急性肺损伤评分下降，支持ECMO能够短期内改善患者的肺功能。2020年1月AHA发布的FM诊治科学声明中还指出，FM患者的症状和体征可能因炎症或感染的不同而不同，包括心源性休克、呼吸困难、心律失常和胸痛，甚至猝死，在早期检查和治疗中较难识别，导致高病死率和致残率[15,16,17,18,19]，但一旦度过急性期，长期预后良好[16]。FM中国专家共识也明确建议：所有FM患者均应尽早给予如呼吸、循环支持等生命支持治疗，对于血液动力学不稳定的FM患者推荐尽早使用ECMO进行治疗[3]。观察的2例COVID-19危重型合并FM患者，病程中均及时给予了抗病毒、抗休克、免疫及ECMO治疗等生命支持，但患者的心肺损伤及功能恢复并不一致，病例1最终因合并多器官功能衰竭临床死亡，病例2心肺功能逐渐改善而在使用ECMO治疗第5天顺利撤机。因此，认为ECMO治疗COVID-19危重型合并FM患者，能够改善患者近期肺功能，为治疗急性FM争取时间，但原发基础病的功能恢复决定了患者的最终预后改善。提示在临床实践，要加强对患者的严密监护和全面管理，及时甄别和早期干预危重症COVID-19合并FM患者，审慎把握ECMO治疗的时机和适应证，以切实提高COVID-19危重型合并FM患者的治疗疗效。
进一步分析比较了两例患者的临床资料，发现：病例1无论是入院第一次时，还是ECMO前与病例2同期比较的胸部影像，均见肺部病变浸润更明显。比较了两例患者ECMO治疗前后心肌损伤和心功能趋势图，病例2在ECMO治疗后，心肌损伤(肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I、肌红蛋白、乳酸脱氢酶)、及心功能(NT-pro BNP、LVEF)指标均明显改善。结合既往尸检证实：肺部为新冠病毒侵犯的主要靶器官，新型冠状病毒主要引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应，心肌细胞结构常完整，仅细胞间质有少量单核细胞炎症浸润[20,21,22]。考虑心肺损伤基础可能是影响COVID-19合并FM最终预后的因素之一。另外，ECMO动物模型试验也已经证明，由ECMO引发的肺中IL-6浓度升高与实质性损伤相关[6]。比较2例患者，病例1与病例2相反，经ECMO治疗后IL-6上升，IL-6可能与患者病情严重程度、预后相关。此外，现有临床资料表明，血清胆红素浓度，能够较好的预测心衰患者的预后[23]。淋巴细胞的充足可能是COVID-19恢复的关键，使用ECMO治疗后的临床预后可能还与患者白蛋白、D-二聚体、乳酸水平有关[6,24,25,26]。本研究的数据显示，病例2随着ECMO治疗时间，白蛋白水平呈上升趋势，乳酸水平得到明显改善，D-二聚体始终处于低水平，但胆红素浓度明显增高，淋巴细胞绝对值更低，是个体差异还是与预后有关，需要持续跟踪、动态观察及更多的数据支撑。
总之，对于COVID-19危重型合并FM的患者，ECMO治疗能够改善患者近期肺功能，为COVID-19危重型合并暴发性心肌炎患者治疗原发病争取时间，但是否能够最终改善预后还需要更多临床资料进一步深入研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
