抗新型冠状病毒目前最主要的方案为抗病毒和对症治疗，目前在临床试用的抗新型冠状病毒的药物包括广谱抗病毒药（干扰素α和利巴韦林）、血凝素抑制剂（阿比多尔）、蛋白酶抑制剂（洛匹那韦利托那韦和达芦那韦考比司他）、核苷类似物（法匹拉韦和瑞德西韦）及抗疟药（氯喹），但在实际使用过程中发现部分患者出现肝损，本文就抗新型冠状病毒药物的肝损伤相关研究作一综述，旨在促进抗新型冠状病毒药物的合理安全有效使用。
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2019年12月，湖北省武汉市出现了一种新型冠状病毒（2019-nCov），该病毒引起的肺炎为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。该病毒传播迅速，目前已在我国多个省份和境外多个国家出现相关确诊病例。该病治疗方案主要为抗病毒和对症支持治疗。目前被认为有抗病毒活性且在临床试用的抗病毒药物主要包括广谱抗病毒药物［干扰素α（IFNα）和利巴韦林］、血凝素抑制剂（阿比多尔）、蛋白酶抑制剂（洛匹那韦/利托那韦和达芦那韦/考比司他）、核苷类似物（瑞德西韦和法匹拉韦）及抗疟药物（氯喹）。浙江大学医学院附属第一医院作为浙江省省级COVID-19诊治定点医院，承担了我省COVID-19患者的收治及抢救重任。但在抗病毒治疗过程中发现部分患者出现肝损伤，主要表现为肝酶和胆红素的升高。为此，笔者对目前主流的抗2019-nCov药物所致的药物性肝损伤的临床表现、作用机制及在肝功能不全患者中的药代动力学研究进行概述（表1），旨在促进抗病毒药物的合理有效使用，以期能为COVID-19的诊疗及药学监护提供参考。
IFN通过与细胞表面的特异性膜受体相结合而产生抑制细胞增殖和提高免疫功能的作用，单独或与其他疗法联合使用于各种慢性病毒感染。IFNα还可用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染。研究表明，IFN对严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-Cov）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-Cov）和埃博拉病毒均有效[1,2,3]，但对2019-nCov的作用目前尚无有效资料。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》中提到可使用IFNα雾化吸入抗病毒治疗[4]。约50%接受IFNα治疗的患者会出现一过性血清转氨酶轻中度升高，由于IFNα过去常被用于乙型肝炎或丙型肝炎的治疗，转氨酶水平的升高很难排除是疾病因素导致的，肝损伤的主要表现为肝细胞型，也有患者出现严重的黄疸升高，有些发生于停药后[5]。秦浩歌等[6]报道了1 283例慢性乙型肝炎（CHB）患者使用IFNα后，6例出现肝功能恶化，2例因自发性腹膜炎、肝肾综合征和肝性脑病死亡。接受IFNα治疗的患者中，1%~2%可发展为自身免疫性疾病，部分可能为自身免疫性肝炎，其特征是血清转氨酶活性显著升高和黄疸的出现，这种不良反应通常在开始治疗的1～2个月内出现。
研究表明，IFN抗病毒导致严重肝损害的机理与以下几点有关[5]：（1）IFN治疗可启动细胞因子IFNγ和INFα的产生，这些细胞因子可作用于表面抗原阳性的肝细胞，破坏肝细胞，当存在大量表面抗原阳性的肝细胞时，可导致广泛的肝细胞坏死而表现为严重的肝损害；（2）IFN可优化病毒抗原在肝细胞表面的呈现，已被病毒抗原激活的特异性细胞毒性T淋巴细胞，因病毒抗原的吸引而汇集于肝内，溶解感染的肝细胞，导致肝细胞坏死；（3）IFN是自然杀伤细胞（NK）强大的激活剂，可增强NK细胞的杀伤活性，使NK细胞对受病毒感染细胞的破坏大大增强，NK细胞本身又可产生IFN，形成对NK细胞活性的正反馈调节，从而扩大NK细胞的杀伤功能。
利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药物。利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，减少细胞内鸟苷三磷酸的生成，损害病毒RNA和蛋白合成。作为广谱抗病毒药物，可用于病毒性呼吸道感染、麻疹、疱疹病毒感染、HIV感染、肾综合征出血热感染以及HCV感染等。2018年的荟萃分析表明，利巴韦林和IFN联合治疗可能对中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）感染有效，而对SARS-Cov感染可能无效[7,8]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》中也提及了利巴韦林可用于联合抗病毒治疗[4]。利巴韦林主要经肝脏代谢，但很少或几乎不经细胞色素P450代谢。口服给药后61%经尿液排泄，12%经粪便排泄。具有轻中度肝功能患者使用利巴韦林后药时曲线下面积（AUC）无明显变化，然而平均血药峰浓度（Cmax）值随肝功能障碍的严重而增大，患有严重肝功能障碍的患者比对照组的Cmax可达2倍。
由于利巴韦林通常和IFN或其他口服抗病毒药物联合治疗丙型肝炎，因此很难评估肝功能损害是否由利巴韦林引起，单独使用利巴韦林引起肝损害的报道并不多见。一项评估索非布韦联合利巴韦林在代偿性和失代偿性肝硬化患者中的安全性和有效性的研究未提示利巴韦林引起肝脏方面的不良反应[9]。埃及一项纳入1 200例丙型肝炎患者的研究表明，索非布韦/IFN/利巴韦林的三联疗法并未加重肝脏损伤[10]。但中国台湾的一项研究表明，相比索非布韦/达卡他韦组，联用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎会导致显著的胆红素升高[11]。利巴韦林引起的高胆红素血症是由于红细胞溶血和胆红素过多产生所致[12]。
阿比多尔通过抑制流行性感冒（简称流感）病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制，同时具有IFN诱导和免疫调节作用，临床主要用于治疗流感病毒引起的上呼吸道感染。体外实验表明，阿比多尔可抑制SARS-Cov的繁殖[13]，在体外抑制MERS病毒的最低浓度为4 μg/mL[14]。最新体外试验研究结果显示，阿比多尔在10~30 µmol/L浓度下，与药物未处理对照组相比能有效抑制2019-nCov达60倍[15]。因此，阿比多尔被列入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》的抗病毒治疗方案中[4]。阿比多尔在人体中主要通过肝药酶CYP 3A4代谢，经胆汁排泄入肠，38.9%通过粪便排出体外，较少经尿液排泄。
来自中国男性志愿者的一项实验表明，单剂量予200 mg阿比多尔并未提示有肝脏不良反应[16]。一项纳入66例急性病毒性上呼吸道感染的随机双盲对照临床研究中，也未提示阿比多尔会导致肝脏损伤[17]。但一项纳入232例流感患者的随机双盲对照研究提示，阿比多尔肝脏的不良反应主要表现为转氨酶的升高[18]。
PIs目前主要用于艾滋病的治疗，现有的PIs中，洛匹那韦/利托那韦和达芦那韦/考比司他被认为是潜在有价值的抗2019-nCov药物。PIs通过阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，从而阻断成熟感染性病毒颗粒的形成。
PIs引起的肝损伤严重程度从轻微的转氨酶升高到急性肝衰竭不等，较多患者血清氨基转移酶和碱性磷酸酶水平出现轻度至中度升高，2%~18%患者转氨酶水平有中度至重度（超过正常上限的5倍）升高。血清转氨酶水平的升高可以表现为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型，而这些症状通常都是自限性的，无需停用抗病毒药物。但也可伴随发烧、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等少见的超敏反应。肝损伤也可表现为高胆红素血症，少有严重急性肝衰竭病例。胆红素的升高可能是由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的抑制[19]。不同的PIs对肝损伤无交叉反应。由于PIs导致肝损伤后再激发可导致复发，因此应避免再次使用。
PIs在肝脏广泛代谢，有毒中间体可能是肝损伤的原因。在同时合并HBV或HCV的HIV感染患者中，肝损伤可能是免疫系统重建、病毒相互作用或药物对肝炎病毒的直接作用的共同作用结果。PIs肝毒性的作用机制主要包括激活肝细胞内质网应激和炎症反应。内质网是肝脏脂质代谢的中枢。固醇调节元件结合蛋白是调节肝脏脂质代谢的主要转录因子，位于内质网膜中[20]。以往研究表明，PIs诱导内质网应激，增加了肝细胞的加工和激活，固醇调节元件结合蛋白的激活增加肝细胞脂质的积累，最终导致肝脏脂毒性[21]。库普弗细胞（KCs)是肝脏中的常驻巨噬细胞，是体内单核吞噬细胞数量最多的细胞。KCs在各种损伤下迅速分化为成熟的巨噬细胞，在控制肝脏炎症和免疫过程中发挥重要作用。活化的KCs分泌多种促炎介质，如TNFα、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和前列腺素类等，参与各种肝病的发病机制[22]。
洛匹那韦/利托那韦能够一定程度抑制冠状病毒复制，动物模型研究结果表明，洛匹那韦/利托那韦联合IFN用于治疗MERS病毒感染，疗效较好[23]。我国香港学者2004年的一项研究表明，与利巴韦林单药治疗组相比，洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗SARS患者发生急性呼吸窘迫综合征或死亡的风险更低[24]。最新的一项基于既往冠状病毒肺炎研究的快速系统评价结果显示，洛匹那韦/利托那韦有抗冠状病毒的效果[25]，因此该药被列入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》的抗病毒治疗方案中。与此同时，我国多家医院也先后注册了该药的相关临床试验研究。洛匹那韦主要通过肝细胞色素P450系统广泛代谢，19.8%以原型经粪便排泄，2.2%以原型经尿液排泄。对于轻度至中度肝功能损害，洛匹那韦/利托那韦无需调整剂量[26]。然而，其AUC可能增加约30%，Cmax升高20%。尚缺乏重度肝功能损害患者的数据。该药对肝功能的损害主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）及γ-谷氨酰转移酶的升高，且几率随治疗时间的延长而增加。据报道，洛匹那韦/利托那韦发生严重肝损伤的几率较低，约为每100个患者每年0.72个事件，且基线高转氨酶水平和合并HCV感染是造成严重肝损伤的危险因素[27,28]。每100个HIV合并HCV感染的患者每年约有3.39个事件发生肝毒性，而在Child B-C级的患者中可达每100个患者每年5.43个事件[29]。有研究表明与其他种族的人群比较，使用洛匹那韦/利托那韦抗HIV感染中国患者的Cmax、AUC较高，清除率较低，而肝毒性不良反应的发生几率较高[30]。
体外细胞实验显示，达芦那韦在300 µmol浓度下，能显著抑制2019-nCov复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍，提示达芦那韦/考比司他是潜在治疗COVID-19的药物[15]。在服用达芦那韦抗病毒中，较多患者出现轻度转氨酶升高，3%~10%可发生中到重度肝功能水平的异常，在合并HCV感染的HIV患者中更常见。在达芦那韦的临床试验中，2%~3%的患者血清ALT超过正常值上限5倍，但无受试者出现明显的黄疸性肝损伤。达芦那韦引起的肝损伤通常发生在治疗后1~8周，转氨酶水平的升高通常为肝细胞性的，也有肝毒性的不良反应报道[31,32]。2008年3月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）和强生公司下属蒂博泰克公司对达芦那韦片的处方信息进行了修订，增加关于抗艾滋病药物导致肝中毒的警告。韩国的一项回顾性研究分析31例HIV患者，采用多洛格韦联合达芦那韦/考比司他的治疗方案并未产生肝脏不良反应[33]。一项来自意大利的纳入94例HIV感染患者的回顾性分析表明，将抗病毒方案转化为拉米夫定联合达芦那韦/利托那韦的方案3个月后，ALT、AST和总胆红素水平显著降低，提示了达芦那韦的安全性[34]。同样其肝脏安全性也被另一项纳入875例患者的研究所证实[35]。但一项纳入689例初治的HIV感染患者的研究显示，与洛匹那韦/利托那韦相比，达芦那韦/利托那韦会导致轻度的转氨酶水平升高[36]。TMC114-C134研究评估了达芦那韦/利托那韦（600 mg/100mg，2次/d）在肝功能不全的HIV阴性受试者中的药代动力学和安全性，其中1例酒精性肝硬化患者发生了ALT的升高，不良反应的严重程度为3级[37]。
法匹拉韦是一种RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，目前主要用于流感的治疗。体外和动物试验均表明，法匹拉韦对埃博拉病毒有较好的抗病毒活性[38,39]，初步临床试验结果显示该药可降低埃博拉病毒早期感染的病死率[40]。法匹拉韦是一种前药，本身无抗病毒活性，其在体内可快速转化为法匹拉韦核苷三磷酸（M6）形式。M6通过模拟鸟苷三磷酸竞争性抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，抑制病毒基因组复制和转录而发挥抗病毒作用，M6还可渗入病毒基因，通过诱发致命性的突变发挥抗病毒作用，对多种RNA病毒有抑制作用。法匹拉韦主要在人肝胞浆中被醛氧化酶（AO）代谢为M1的形式从肾脏中排泄，胆汁排泄的参与度小。在临床试验中发现肝功能障碍患者会出现血药浓度增加的情况[41]。
在日本的一项法匹拉韦III期临床试验中，观察到ALT和AST增加的比例分别为1.6%和1.8%[41]。一项研究法匹拉韦剂量治疗单纯性流感的临床试验表明，高剂量组（1200 mg，2次/d，1 d+800 mg，2次/d，4 d）发生ALT和AST升高的比例为1.59%[42]。近年来法匹拉韦用于抗埃博拉病毒的临床试验均表明了其较高的安全性，并未提示有肝脏不良反应[40]。
瑞德西韦属于核苷类似物，是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成抗病毒，目前尚未在任何国家批准上市。体外研究及动物模型发现，瑞德西韦对多种冠状病毒包括SARS-Cov、MERS-Cov有效[43]。2018年刚果暴发埃博拉病毒，随即进行了大规模的随机对照临床试验，结果表明瑞德西韦组患者的病死率为53%，安全性较好[44]。Dörnemann等[45]报道了一例确诊埃博拉母亲的新生儿，该新生儿出生第一天被诊断出感染埃博拉病毒，通过单克隆抗体和瑞德西韦的双联疗法，患儿治疗33 d后出院，进一步随访并未发现有严重的不良反应。《新英格兰医学杂志》近期发表了美国1例COVID-19感染患者应用瑞德西韦治愈的报道，患者使用瑞德西韦期间转氨酶有轻度水平的增高[46]。
氯喹是一种已知的4-氨基喹啉。除了作为抗疟药物，氯喹还因其免疫调节活性被应用于如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。既往研究结果显示，氯喹可以通过改变内吞体的pH值、抑制病毒基因表达、影响自噬反应等途径抑制病毒复制[47]。据报道，氯喹在细胞水平上具有抗SARS-CoV活性，且其在体内的血药浓度预期也能达到抑制病毒复制的阈值[48,49]。最新中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所的联合研究结果表明，氯喹可在细胞水平上有效抑制2019-nCoV感染[50]。因此，氯喹被列入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》的抗病毒治疗方案中。氯喹在肝脏代谢，10～15%以原形经肾排泄，约8%随粪便排泄。
氯喹临床使用过程中较少引起血清氨基转移酶升高或明显的急性肝损伤。在患有急性卟啉症和皮肤卟啉症的患者中，氯喹可引起血清氨基转移酶升高的急性发作，有时会导致黄疸[12]。动物模型试验表明，氯喹可通过促进肝脏炎性细胞因子的分泌、抑制自噬作用而加剧自身免疫性肝损伤和酒精诱导的肝损伤[51,52]。但有研究表明，氯喹可通过抑制炎症和诱导细胞凋亡来改善四氯化碳诱导的小鼠急性肝损伤。氯喹在既往的抗疟疾治疗中均提示较好的安全性[53,54]。一项评估氯喹在预防流感有效性的随机双盲对照试验表明，氯喹可能和肝炎发生相关[55]。而在氯喹治疗越南登革热的随机对照试验中，未发现氯喹对肝脏的不良反应[56]。
目前，COVID-19的主要治疗方案以抗病毒为主，在临床试用的抗病毒药物中IFN和PIs在既往的临床使用中发生肝损的几率较大，但肝损有自限性，不会影响抗病毒治疗的开展。而其他的抗病毒药在既往使用过程中对肝脏的不良反应较小。现有资料表明国内的药品说明书或药学专著所提供的药物在肝功能不全时的剂量调整信息有限，即使有也多为"建议慎用"。因此在治疗过程中应首先评估患者的肝功能水平，尽量选择经肝脏代谢较少的药物，应选择对肝脏不良反应较小的药物，在抗病毒治疗过程中应充分关注药物的不良反应，注意监护患者的转氨酶和胆红素水平，尤其是合并肝病基础疾病的患者，从而实现临床用药的合理安全有效性。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
