新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）是早产儿的重要疾病，自2006年以来，来自欧洲多国的新生儿专家组每3年回顾一次最新文献，就RDS或有RDS风险早产儿的优化管理达成共识，致力于改善欧洲新生儿的预后。新发表的2019版指南对截止到2018年底发表的文献证据进行严格审查后，对先前发表的4版指南进行了更新。本文旨在分析2019版指南与2016版相比的更新之处及更新原因，以帮助国内新生儿科医生深入了解RDS指南。
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新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）是早产儿的重要疾病，随着近年医疗技术不断进步，小胎龄早产儿存活率逐渐增加，但支气管肺发育不良（BPD）发病率仍然较高。欧洲RDS防治指南于2007年首次发布，每3年更新一次，指南包含了现代新生儿重症监护中临床医生可使用的所有资源和经验，获得欧洲儿科研究学会的大力支持。RDS的防治目标是通过干预尽可能提高新生儿存活率，最大程度地减少潜在不良反应，包括BPD。新发表的2019版指南对截止到2018年底发表的文献证据进行严格审查后，对先前发表的4版指南进行了更新。本文旨在分析2019版指南与2016版相比的更新之处及更新原因，以帮助国内新生儿科医生深入了解RDS指南。
更新要点见表1。
产前管理更新要点
产前管理更新要点
| 项目 | 2016版[1] | 2019版[2] |
|---|---|---|
| 更新要点 | 对所有妊娠34周内存在早产风险的孕妇应给予单疗程产前激素治疗（A1) | 理想情况下，对妊娠34周内存在早产风险的孕妇至少在分娩前24 h给予单疗程产前激素治疗（A1) |
| 妊娠32~34周再次出现早产征象，如果距第1个疗程产前激素治疗超过1~2周，可重复给予1个疗程激素治疗（A2) | 妊娠<32周再次出现早产征象，且距第1个疗程产前激素治疗超过1~2周，可重复给予1个疗程激素治疗（A2) | |
| 妊娠<32周，紧急分娩前应给予硫酸镁治疗（A2) | ||
| 删除内容 | 对妊娠<39周必须剖宫产的孕妇也应考虑产前激素治疗（B2)。但早期剖宫产需要有明确的指征，妊娠<39周不应择期剖宫产 | |
| 对存在早产风险的晚期早产孕妇在排除绒毛膜羊膜炎后可考虑给予1个疗程产前激素治疗（C2) |
产前管理不完善将增加早产儿死亡或严重并发症发生率。对于存在RDS风险的超早产儿，如果能宫内转运至具备相应技术的医疗中心或三级医院进行救治，将改善远期预后。对于无法避免早产的孕妇，使用硫酸镁可使早产儿2岁时脑性瘫痪发生率降低30%，但远期预后仍不明确[3]。
目前推荐对于妊娠34周内存在早产风险的孕妇进行产前激素治疗。产前激素治疗的最佳时机为分娩前24 h至7 d内，超过14 d疗效降低。对于妊娠34~36周孕妇，产前激素治疗可降低新生儿近期呼吸疾病风险，但并不能降低死亡率，反而增加新生儿低血糖风险[4]。远期随访数据显示，对于择期剖宫产的足月儿（胎龄37~38周），产前激素应用并不影响远期行为、认知发育等，不能降低后期哮喘、特异性疾病发生率[5]。对于妊娠39周内计划择期剖宫产的孕妇，应用产前激素可能减少新生儿转入新生儿重症监护病房的风险，但远期随访资料不足[6]。
重复激素治疗可降低新生儿机械通气的风险，但也可能影响胎儿生长，而且不能降低新生儿病死率及其他严重并发症发生率，目前随访（校正年龄6~8岁）虽然未发现神经系统并发症，但缺乏更远期随访资料[7,8]。目前对先兆早产孕妇第1个疗程产前激素治疗后1~2周重复激素治疗仍存在争议。世界卫生组织（WHO）建议，如果首个疗程激素治疗后7 d内未早产，但评估认为7 d内仍存在早产高风险的孕妇可以重复1个疗程的激素治疗。妊娠>32周孕妇重复产前激素治疗不会改善预后。
更新要点见表2。
产房内稳定阶段治疗更新要点
产房内稳定阶段治疗更新要点
| 项目 | 2016版[1] | 2019版[2] |
|---|---|---|
| 更新要点 | 尽可能延迟脐带结扎至少60 s，以促进胎盘-胎儿输血（B1)，如果不能延迟钳夹脐带，可以挤压脐带血替代（B2) | 尽可能延迟脐带结扎至少60 s，以促进胎盘-胎儿输血（A1) |
| 复苏时应使用空氧混合仪控制FiO2；生后初始FiO2：出生胎龄<28周早产儿为0.30，出生胎龄28~31周早产儿为0.21~0.30 | 复苏时应使用空氧混合仪控制FiO2；生后初始FiO2：出生胎龄<28周早产儿为0.30，出生胎龄28~31周早产儿为0.21~0.30，出生胎龄≥32周早产儿为0.21 | |
| 新增内容 | 持续肺膨胀并无长期益处，因此不推荐使用（B1) | |
| 胎龄<32周早产儿生后5 min内SpO2 ≥80%(心率<100次/min）是可接受的（C2) |
注：FiO2为吸入氧浓度，SpO2为血氧饱和度
2015年欧洲复苏指南强调对于有窒息缺氧风险的新生儿，应紧急开放气道、保证肺膨胀以利于心输出量恢复。而RDS患儿出生时通常呼吸尚可，随后逐渐出现呼吸困难，因此建议缓慢过渡，尽量减少可能导致损伤的干预措施。Meta分析结果显示，延迟脐带结扎（≥60 s）能显著降低早产儿住院期间死亡率[9]，紧急情况时挤压脐带可能作为延迟脐带结扎的替代方式。两项纳入255例胎龄<33周早产儿的随机研究显示，两种不同脐带处理方式早产儿住院期间死亡率及输血率差异无统计学意义[10]，但随访发现脐带挤压组新生儿认知、语言发育结局更优[11]。然而动物实验显示，挤压脐带可能造成血流动力学紊乱；近期一项临床研究显示，挤压脐带组早产儿严重脑室内出血（IVH）发生率较延迟脐带结扎组增加4倍，提示挤压脐带可能存在安全问题[12]。因此，2019版指南中未再推荐复苏时挤压脐带的做法。
虽然有研究显示开始呼吸前使用20~25 cmH2O压力10~15 s持续肺膨胀（SI）可避免气管插管，但Meta分析结果显示SI并无益处，甚至可能增加极早产儿死亡率[13]。一项针对早产儿肺部持续通气的临床研究，因干预组（2次SI序贯呼气末正压）早产儿死亡率增加而被迫终止。通过对已有数据分析，SI仅适用于临床研究。
出生后过渡期，心率是评估新生儿状况的重要指标。生后5 min内心率持续<100次/min超过2 min，新生儿死亡率增加4.5倍。观察性研究发现，超早产儿使用空气复苏心率恢复较慢，死亡率较高[14]；而吸入氧浓度（FiO2）1.0会增加氧化应激，导致不良预后。生后5 min内心动过缓（<100次/min）及低血氧饱和度（SpO2）（<80%）与死亡率和颅内出血相关[15]。仅少部分早产儿需气管插管复苏，对此部分早产儿应给予肺表面活性物质（PS）治疗。
更新要点见表3。
PS治疗更新要点
PS治疗更新要点
| 项目 | 2016版[1] | 2019版[2] |
|---|---|---|
| 更新要点 | 对RDS患儿应尽早PS治疗。推荐方案为出生胎龄<26周者FiO2>0.30、出生胎龄>26周者FiO2>0.40时可给予PS治疗（B2) | RDS患儿应在疾病早期尽早使用治疗性PS。推荐方案为CPAP通气压力至少为6 cmH2O、FiO2>0.30，病情仍加重者应给予PS治疗（B2) |
| 有自主呼吸者可使用LISA或MIST技术替代INSURE技术（B2) | 如果临床医生有使用LISA技术的经验，对于有自主呼吸并接受CPAP治疗的患儿优先选用LISA方法给予PS(B2) | |
| 如存在RDS病情进展证据，如持续需氧或机械通气，可给第2次、甚至第3次PS治疗（A1) | 如存在持续需高浓度氧等RDS病情进展的证据，并排除其他问题，可给予第2次、少数情况会给予第3次PS治疗（A1) | |
| 删除内容 | CPAP治疗失败者考虑使用INSURE技术（A2) |
注：PS为肺表面活性物质，RDS为呼吸窘迫综合征，FiO2为吸入氧浓度，CPAP为持续气道正压通气
PS治疗RDS能有效减少气胸并提高生存率，需要使用时尽可能在RDS病程早期使用。但气管插管给予PS对技术要求较高，且若正压通气压力控制不当易造成肺部损伤，胎龄较小的早产儿早期应用持续气道正压通气（CPAP）可能避免气管插管和机械通气带来的损害。
PS给药需要有经验、熟悉新生儿气管插管和机械通气的团队。近几十年，有多项针对自主呼吸良好、CPAP模式辅助通气下给予PS的研究，其中研究较多的是通过直接或可视喉镜使用细的导管给予PS，简称为LISA技术。2016年以来已有多项随机对照试验研究及Meta分析对比不同给药方式的优劣，结果显示，LISA技术在降低机械通气需求、BPD发生率及死亡率方面更优[16]。理论上，LISA技术前使用小剂量镇静剂可减少患儿不适，但有增加CPAP失败的可能性。目前，LISA技术前是否常规镇静尚无统一标准，主要由新生儿专家根据个人经验决定。
通常，RDS病情依据维持SpO2所需的FiO2、呼吸困难程度及X线肺透过度判断，这些指标都可能受CPAP影响。观察性研究发现，CPAP早产儿生后几小时内FiO2>0.30是预测后期CPAP失败的良好指标，因此，推荐FiO2>0.30作为所有临床诊断RDS、病情仍加重早产儿使用PS治疗的界值[17]。
目前推荐接受氧疗的早产儿目标SpO2仍为90%~94%。间歇性低氧血症（脉搏血氧饱和度<80%）及心动过缓（脉率<80次/min）发生率与18月龄时死亡率或残疾发生率相关，应尽量避免[18]。
所有CPAP连接方式均存在面部受压及鼻损伤风险。小胎龄早产儿撤离CPAP时逐步下调压力较直接停用CPAP成功几率大。双水平CPAP（BIPAP）由CPAP衍变而来，吸气相和呼气相压力变化较小，通常使用CPAP流量发生装置实现，产生的吸气峰压（PIP）为9~11 cmH2O，频率约20次/min，吸气时间约0.8 s。虽然该模式越来越流行，但目前没有充分证据证明其优于CPAP。Meta分析显示，经鼻间歇正压通气（NIPPV）可作为CPAP的替代治疗减少拔管失败及气漏风险，但不能降低BPD发生率，尚无充分证据支持产房内呼吸支持模式首选NIPPV[19]。经鼻高频振荡通气（HFOV）目前亦在使用，但效果仍不确切。
加温加湿高流量氧疗（HFNC）作为CPAP的替代方式已较广泛，临床研究提示，应用HFNC更加方便且能减少鼻损伤，但胎龄小的早产儿应用证据尚不充分[20]。熟悉HFNC使用的单位可将其作为小胎龄早产儿初始呼吸支持的选择。HFNC作为RDS早期初始治疗的研究是一项对比HFNC与CPAP在产房内复苏胎龄>28周早产儿效果的研究，由于HFNC组有更多的早产儿需要使用CPAP挽救治疗而被早期终止。因此，目前推荐HFNC可在撤离呼吸机阶段作为CPAP的替代选择，但不用于初始治疗。
更新要点见表4。
机械通气策略更新要点
机械通气策略更新要点
| 项目 | 2016版[1] | 2019版[2] |
|---|---|---|
| 更新要点 | 应使用目标潮气量通气以缩短机械通气时间，降低BPD和脑室内出血发生率（A1) | 首选通气模式由临床团队自行决定。但若使用常频机械通气，应使用目标潮气量通气（A1) |
| 咖啡因可用于促进撤机（A1)。所有存在机械通气风险的患儿，如无创呼吸支持治疗、出生体重<1 250 g的早产儿，应早期使用咖啡因（C1) | 咖啡因可用于促进撤机（A1)。所有可能需要机械通气的患儿，如使用无创呼吸支持应早期使用咖啡因（C1) | |
| 在有进一步安全性数据前并不推荐常规使用吸入激素减少BPD | 存在BPD极高风险的患儿可考虑吸入布地奈德治疗（A2) | |
| 删除内容 | 应使用目标潮气量通气以缩短机械通气时间，降低BPD和脑室内出血发生率（A1) | |
| 低碳酸血症（A1）和严重高碳酸血症（C2）均增加脑损伤风险，应避免 |
注：BPD为支气管肺发育不良
现代新生儿呼吸机可提供多种通气模式，其中压力限制通气（PLV）和容量目标通气（VTV）较常用。VTV模式肺潮气量变化较小，当肺顺应性改善后可实时下调压力。有研究证实，与PLV模式相比，VTV模式能有效缩短呼吸机通气时间，降低肺气漏及BPD发生率。VTV模式潮气量初设为5 ml/kg，PLV模式主要根据胸廓运动设置初始PIP，然后评估呼吸运动和气体交换情况调整PIP限值。实现"开放肺"主要通过设置合适的呼气末正压（PEEP）实现，建议根据情况尽量下调FiO2，此过程中采取可允许高碳酸血症并保证血流动力学稳定性。
HFOV可以通过小潮气量、高频率实现持续肺扩张压，使肺部始终保持最佳扩张状态。HFOV通气时，最佳持续肺扩张压状态指肺复张后下调气道压力过程中，出现SpO2不佳时的闭合压力基础上增加1~2 cmH2O。无论使用何种模式呼吸机通气，最重要的还是人员对呼吸机能够熟练使用。
拔管后过渡至相对高压力（7~9 cmH2O）的CPAP或NIPPV会增加拔管成功率。目前多采用可允许性高碳酸血症、咖啡因治疗、出生后激素治疗及避免过度镇静以缩短机械通气时间。
咖啡因可刺激呼吸中枢，提高无创呼吸机通气成功率。多数关于咖啡因的数据来源于咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的研究。该研究纳入2 006例出生体重<1 251 g、计划撤离机械通气或存在呼吸暂停的早产儿，随机分为咖啡因治疗组和安慰剂组。结果显示，应用咖啡因能够更早拔管、降低BPD发生率及改善18月龄时神经发育结局[21,22]。在该研究中，咖啡因治疗组儿童11岁时呼吸功能更好，运动发育落后发生率更低[23]。由于队列研究显示早期（生后2 d内）应用咖啡因能更好地改善预后，入院后使用咖啡因预防已成为常规。然而，也有一项关于咖啡因预防使用的临床研究，由于咖啡因治疗组出现不良反应而被早期终止。
尽管无创呼吸支持的有效应用，有些早产儿仍无法撤离机械通气，导致肺炎及BPD发生率增加。全身激素的应用可能改善预后，目前已有超过50项随机对照试验研究评估不同激素剂量的益处及风险。生后地塞米松治疗可增加拔管成功率，降低BPD发生率，但如果生后1周内应用可能增加神经发育后遗症[24]。既往推荐只在生后1~2周仍存在呼吸机依赖，有极高BPD风险的早产儿应用最小剂量激素治疗。有研究认为，地塞米松起始剂量0.05 mg/（kg·d）可能有效，但该研究缺乏足够的受试者来证实[25]。低剂量氢化可的松也可以降低BPD发生率，改善胎龄<25周亚组早产儿神经系统预后[26]。
吸入布地奈德是全身激素使用的合理替代。2017年的Cochrane综述中纳入17项关于早期或晚期吸入激素的研究，共入组1 807例早产儿，结果显示，吸入激素治疗组早产儿BPD发生率显著降低且未增加死亡率[27]。因此，吸入激素可以被纳入BPD高风险早产儿的管理策略中。2018年进行的欧洲新生儿吸入激素研究（NEUROSIS）是一项探讨预防性吸入激素可否有效降低持续动脉导管未闭（PDA）和BPD发生率的研究，结果显示，吸入激素有增加出院前死亡率的风险[28]。该研究的远期随访发现，两组神经系统发育结局无显著差异，但布地奈德组死亡率可能增加[29]。因此需要继续关注吸入激素防治BPD的研究进展。
更新要点见表5。
疼痛与镇静治疗更新要点
RDS患儿使用镇痛与镇静是具有争议的话题。有研究显示，在生命早期，尤其生后1个月内经历的痛苦操作数量越多，1岁时认知发育落后及头围偏小的可能性越大。需要考虑在尽量缩短有创呼吸支持的前提下，平衡好适当镇痛、镇静带来的舒适及不良反应。对于非紧急情况下插管，很多临床医生更倾向于使用短效阿片类药物、肌松剂及阿托品来提高舒适度及插管成功率。长效肌松剂如维库溴铵可能增加需要机械通气的需求，应避免使用。目前无证据支持机械通气早产儿常规使用阿片类或咪达唑仑进行镇静，可使用蔗糖水或其他非药物治疗缓解操作疼痛。
更新要点见表6。
监护和支持治疗更新要点
监护和支持治疗更新要点
| 项目 | 2016版[1] | 2019版[2] |
|---|---|---|
| 更新要点 | 生后应立即开始肠外营养。生后第l天开始补充氨基酸，起始量2.0~2.5 g/(kg·d)(B2)。生后第1天开始补充脂肪乳剂，如果耐受最多可加至3.0 g/(kg·d)(C2) | 生后应开始肠外营养。生后第l天开始补充氨基酸，起始量1~2 g/(kg·d)，快速增加至2.5~3.5 g/(kg·d)(C2)。生后第1天开始补充脂肪乳剂，如果可耐受，脂肪乳最多可加至4.0 g/(kg·d)(C2) |
| 如果血流动力学稳定，应在生后第1天开始母乳肠内喂养（B2） | 如果血流动力学稳定，应在生后第1天开始母乳肠内喂养（B2） | |
| 删除内容 | 生后数天内应限制补钠，尿量增多后逐渐开始补钠，同时密切监测液体平衡和电解质水平（B1) |
袋鼠式护理是有效维持体温和降低病死率的方法，尤其适用于低收入国家。袋鼠式护理被越来越多的NICU采用，甚至用于机械通气患儿，以最大程度促进母婴亲密关系，还可能带来一些出院后益处。
通常起始液体量为70~80 ml/（kg·d），然后根据液体平衡、体重改变和血电解质水平进行个体化调整。生后早期轻度体重下降是正常的，严格液体控制有利于减少PDA、坏死性小肠结肠炎（NEC）及BPD发生率。出生第3天后或体重丢失5%时进行补钠可改善预后。早期肠内喂养量受限时应立即使用肠外营养支持。早期使用氨基酸可促进正氮平衡，降低体重生长受限发生率。2018年欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会指南建议，生后第1天至少使用1.5 g/kg氨基酸及1~2 g/kg脂肪乳，并逐渐增加氨基酸至3.5 g/（kg·d），脂肪乳用量<4 g/（kg·d）。
更新要点见表7。
抗生素治疗更新要点
RDS患儿常使用抗生素，一旦除外败血症，应尽快停用抗生素并尽量使用窄谱抗生素，减少不必要的使用。对于感染低危的RDS患儿，如择期剖宫产，不建议常规使用抗生素。英国国立健康与临床优化研究所发布的指南建议，对存在危险因素如母亲绒毛膜羊膜炎或患儿有早期败血症表现（拒乳、肌张力低下、呼吸不规则或呼吸困难、体温过低或发热、休克征兆等）者进行败血症筛查，仅对高危患儿应用抗生素。如果有必要对患儿进行感染筛查，在等待结果的同时可以开始经验性抗生素治疗。尽量缩短经验性抗生素疗程，在36 h内尽可能停用。
更新要点见表8。
维持血压和组织灌注治疗更新要点
维持血压和组织灌注治疗更新要点
| 项目 | 2016版[1] | 2019版[2] |
|---|---|---|
| 更新要点 | 吲哚美辛和布洛芬治疗PDA效果相同，但布洛芬较少引起一过性肾衰竭或NEC(A2) | 如果决定通过治疗关闭动脉导管，可选用吲哚美辛、布洛芬或对乙酰氨基酚（A2) |
| Hb水平应维持在正常范围。推荐需呼吸支持治疗患儿的Hb阈值：生后第1周115 g/L(HCT 35%)，第2周100 g/L(HCT 30%)，第2周以后85 g/L(HCT 25%)(C2) | Hb水平应维持在可接受的范围内。Hb阈值：严重心肺疾病患儿为120 g/L(HCT 36%)，氧依赖患儿为110 g/L(HCT30%)，生后超过2周稳定的患儿为70 g/L(HCT 25%)(C2) |
注：PDA为动脉导管未闭，NEC为坏死性小肠结肠炎，Hb为血红蛋白，HCT为红细胞比积
低血压和低循环血容量与远期不良预后相关，但目前干预治疗界值尚不明确。新生儿生后24 h血压逐渐上升，但不同胎龄血压差异较大，胎龄越小，血压越低。目前普遍接受平均动脉压低于相应胎龄周数属于低血压。很多RDS患儿血压低于这个水平，没有证据显示治疗"数字定义的"低血压会影响预后。但近期一项观察性研究发现，对出现单纯低血压（平均动脉压低于胎龄周数）的早产儿进行治疗，可以提高存活率，因此，仍需警惕"可允许低血压"是否正确[30]。对于超早产儿，氢化可的松亦为治疗低血压的合理选择，尤其对于血清皮质醇水平较低者。
同时合并RDS和PDA的极早产儿可能存在更多临床问题。环氧化酶抑制剂如吲哚美辛或布洛芬可以促进动脉导管关闭，其中布洛芬不良反应（如NEC及肾功能不全）更少。对乙酰氨基酚同样可以关闭动脉导管，且肾脏不良反应可能较布洛芬少。Meta分析显示，口服大剂量布洛芬[首剂15~20 mg/（kg·次），间隔12~24 h维持7.5~10 mg/（kg·次），共3剂]较静脉应用布洛芬[首剂10 mg/（kg·次），间隔12~24 h维持5 mg/（kg·次），共3剂]或吲哚美辛更能促进动脉导管关闭，但缺乏关于远期预后评估的研究[31]。目前不推荐对所有早产儿常规应用吲哚美辛或布洛芬促进动脉导管关闭，仅在药物治疗无效但临床症状（如脓毒症、NEC、机械通气依赖等）明显时考虑外科结扎动脉导管。
维持合理的血红蛋白（Hb）水平同样十分重要。随机试验结果显示，低水平Hb（低1~2 g/dl）相比高水平Hb并不影响患儿住院期间预后。因此，英国血液学标准委员会建议输血指征可更为严格。但对上述研究的远期随访数据分析显示，高水平Hb与更好的远期认知发育相关，提示输血阈值仍有待进一步研究[32]。目前尚不能明确维持何种Hb水平更优。
PS还可用于治疗继发性PS失活的情况，如严重肺炎、肺出血或胎粪吸入综合征。目前不推荐早产儿常规或治疗性应用吸入NO（iNO），但对于特定的早产儿人群，如胎膜早破及明确肺动脉高压的患儿，iNO能有效提高氧合，可继续使用。有关iNO的远期结局尚不明确，且新证据认为其可能与儿童期肿瘤相关。在进一步临床研究之前，不推荐早产儿使用iNO。在已使用的人群中，一旦判断iNO治疗无效，应立即停用。
所有作者均声明不存在利益冲突
