智力发育落后（intellectual developmental disability， IDD）是儿科发育行为常见疾病。起病在18岁以前， 患儿智力水平低下，伴有社会适应能力障碍。IDD的人群发病率为1.5%~2.0%^［1］。IDD既可以由遗传因素所致，也可以由环境因素所致，比如感染、外伤、中毒等。在过去20年中，伴随医学遗传技术的快速进步，对IDD的遗传学病因认知和临床诊断均获得了显著进展。发育行为儿科医生应了解并掌握引起IDD的常见遗传学因素以及相应的遗传学诊断方法。

IDD是一组病因高度异质性的疾病，引起IDD的遗传学因素也具有高度异质性的特点，其中既有单纯引起IDD的遗传学病因，也有大量已知综合征。依照涉及遗传物质的结构大小和种类，通常可以分为染色体拷贝数变异和单基因缺陷这两大类。染色体拷贝数变异包括染色体数目异常、染色体大片段结构异常和染色体微缺失、微重复综合征。而基因缺陷则是由某个基因上的致病突变所导致的疾病。

需要指出的是，IDD的严重程度与涉及染色体片段的大小并不一定显著相关。也就是说，小片段结构异常造成的后果可能比大片段异常严重， 片段结构异常造成的IDD可能比染色体数目异常严重。例如，47， XXX女性为经典的染色体数目异常，患儿多了1条X染色体。但是47， XXX女性往往并不伴有IDD，或者只伴有轻度IDD。因此，遗传物质缺陷造成的IDD严重程度并不单纯和异常片段大小有关，还有其他复杂的表型关联因素，如涉及片段所含基因的功能、甲基化状态等。

染色体物质的增加或者减少统称为拷贝数变异。由于人类的染色体是二倍体，因此染色体物质的拷贝数减少既可以是杂合缺失，即缺失的遗传物质只涉及1条染色体，或者缺失1个拷贝；也可以是纯合缺失，即来自同源染色体的该部分片段均缺失，或者说缺失了2个拷贝。而染色体物质增加则通常造成局部遗传物质的三体，即增加了1个拷贝。拷贝数变异所致IDD患儿通常伴有特殊面容、IDD和多系统畸形三联征，或者称为综合征性质的IDD。并非所有拷贝数变异都是致病的。在正常人体内存在大量的良性拷贝数变异。拷贝数变异是否致病，取决于拷贝数变异区域的大小、位置、涉及的关键基因、剂量效应改变（缺失或重复）等。目前，对拷贝数变异的致病性依然是一个需要深入研究的问题，Decipher等数据库为全球研究者提供了参考^［2］。因此，临床医生切不能认为所有拷贝数变异都等同于病理性的遗传改变。

1. 染色体数目异常：染色体数目增加（染色体三体）或者减少（染色体单体）都会造成IDD。由于单条染色体的缺失或者增加涉及大量遗传物质的剂量改变，仅有少数几种染色体三体的胎儿能够存活至出生。1959年，21号染色体三体综合征（又称唐氏综合征）被首次报道，这是人类历史上发现的第一种拷贝数变异疾病^［3］。唐氏综合征的人群发病率约为1/700，是最为常见的染色体数目异常疾病，一度也是最常见的造成IDD的单一原因，在我国出生缺陷发生统计中长期位列前五。唐氏综合征患儿伴有中重度智力落后和特殊面容，50%患儿并发心脏畸形，容易发生白血病和早发性痴呆。近年来，由于产前筛查技术的快速进步，出生婴儿唐氏综合征发病率快速降低。美国妇产科学会已推荐对所有孕妇开展唐氏综合征筛查^［4］。其中，基于大规模平行测序技术的无创产前筛查技术检测敏感性接近100%^［5］，由此阻断了大多数唐氏综合征患儿的出生。

2. 染色体大片段结构异常：染色体结构异常可以是片段的缺失，也可以是片段的重复。对于大片段结构异常并没有精确的定义，但是一般认为通过核型分析能够获得诊断的结构异常属于较大片段的结构异常。核型分析所能鉴定的最小染色体片段结构为5~10 Mb。有10%~15%的IDD患儿可以在这一水平上观察到染色体的异常重组^［6］。许多经典的遗传综合征都属于这一类型范畴，可以通过染色体核型分析获得诊断。5p13缺失综合征是5号染色体短臂末端缺失所致疾病，患儿伴有IDD和特殊面容，因婴儿期有时发出猫叫样声音，因此又称猫叫综合征。15q11-13区域缺失可导致Prader-Willi综合征或者Angelman综合征，前者表现为过度进食和肥胖，后者则伴随孤独症谱系障碍。17p12区域缺失导致Smith-Magenis综合征，在IDD以外伴随骨骼系统畸形。

3. 染色体微缺失与微重复：对于片段大小超出核型分析分辨率的结构异常，早先主要采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization， FISH）的方法进行检测。FISH的缺点是检测通量低，只有在临床怀疑染色体某个位置存在问题的情况下才能使用特异性的探针进行验证。对于IDD患儿，FISH检测染色体微缺失微重复有如大海捞针。正在兴起的染色体微阵列（chromosomal microarrays， CMA）技术可以一次覆盖整个染色体组区域，大幅提高了微缺失和微重复的检测效率。由此，大量常规染色体核型分析无法检出的染色体结构异常被发现。在临床表现上，染色体微缺失和微重复综合征与大片段结构异常类似，大多数患儿表现为综合征性质的IDD。22q11.12区域1.5~3.0 Mb片段缺失造成的DiGeorge综合征，患儿表现为特殊面容、轻度IDD和学习困难、伴发圆锥动脉干畸形和胸腺发育缺陷、甲状旁腺功能减退。17q21.31微缺失综合征会造成中重度IDD、低张力并伴有特殊面容。这一微缺失区域只有500~650 kb，难以被传统细胞遗传学技术检测到。15q24关键1.1 Mb区域片段缺失将带来语言发育迟缓、肌张力降低、关节松弛和特殊面容的联合表现。2010年以来CMA技术开始广泛应用于临床，IDD患儿的病因诊断率获得了显著提高。一项2013年的研究显示，对于传统细胞遗传学检测无法明确病因的综合征性质IDD患儿，采用CMA进一步分析可在大约13%的患儿中发现致病性染色体微缺失和微重复^［7］。

拷贝数变异主要通过基因组上连续或者间隔片段结构的剂量效应而致病。而单基因疾病则是关键基因上的突变直接导致IDD的发生。这些基因水平的突变可能是单个或者几个碱基的缺失、插入或者替换，也可能涉及一个或者几个外显子的缺失、插入和替换，甚至涉及整个基因的改变。这些突变无法通过染色体核型分析发现，大多数CMA技术也不能诊断，而需要依赖针对基因突变的检测技术。

苯丙酮尿症、甲基丙二酸血症等代谢性疾病都属于单基因遗传疾病。既往这些代谢性疾病更容易被诊断是因为它们除了IDD以外还伴有特征性的生化代谢改变，可以被临床确诊，进而检测目标基因。而IDD涉及的大量单基因疾病由于缺乏特异性，诊断相当困难。大型家系、特征性临床表现是传统定位基因和诊断的有效方法。然而，近年来随着下一代测序技术逐渐应用于临床，针对IDD患儿的全外显子组测序（whole exome sequencing， WES）开始大量使用，单基因疾病的诊断效率得到了大幅提高。

1. X连锁遗传疾病：X连锁遗传导致IDD的疾病既可以是X连锁隐性遗传，也可以是X连锁显性遗传。由于X连锁隐性遗传家系具有男性聚集发病的遗传特点，因此这类疾病被认识的时间最长。脆性X综合征是造成IDD的经典疾病。位于X染色体上的FMR1基因（CGG）n重复序列异常扩增导致甲基化状态异常，在全突变男性表现为典型的IDD、特殊面容、大睾丸等脆性X综合征特点，而在全突变和前突变女性其症状则存在显著差异。总体而言，临床症状的严重程度与（CGG）n重复序列的扩增数量呈正相关。而瑞特综合征则是X连锁显性遗传致IDD的典型疾病。瑞特综合征通常只有女性患病，其MECP2基因发生突变，导致发育倒退、刻板行为和IDD。已有近150种X连锁IDD疾病已经被定位^［8］。

2. 常染色体遗传疾病：如果两个等位基因中的1个发生突变即可致病则为常染色体显性遗传疾病。常染色体显性遗传大多数为新发突变造成，根据涉及基因不同，既可以表现为综合征性质的IDD，也可以表现为非综合征性质。ARID1B、SYNGAP1、DYRK1A、KCNQ2、CTNNB1、STXB1、KMT2A、FOXP1、SMARCA2等基因是相对报道较多的致病基因^{［9, 10］}。如果两个等位基因同时发生突变才能致病则称为常染色体隐性遗传疾病。由于近亲婚配会大幅提高罕见致病突变纯合突变的可能，在IDD中，常染色隐性遗传疾病常见于具有近亲婚配情况的家系中。

遗传学诊断是专业而复杂的范畴，包括遗传检测方法的选择以及结果的判断。幸运的是，在遗传方法选择方面，已经因为成本下降而带来了比较简答的答案。对于大多数IDD患儿而言，CMA技术可以用于筛查拷贝数变异，而WES技术可以用于检测单基因疾病。因此，对于诊治IDD的发育行为儿科医生，可以序贯采用这两种方法以对患儿的遗传学病因进行诊断。但是，这两项技术并不能覆盖所有的遗传性IDD。例如FMR1基因（CGG）n重复序列突变无法通过WES检出。此外，CMA和WES的报告解读需要高度专业性，包括对检测结果可靠性的判断、拷贝数变异的致病性判断、基因突变位点的致病性判断等。临床医生在对检测结果不了解的情况下，切忌轻率做出结论，而应转诊专业的临床遗传或者遗传咨询医师。