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图1

非IgE介导的食物过敏分类^[12]

Figure 1

Classification of non-IgE mediated food allergy^[12]

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注：根据EAACI和NIAID命名法调整的非IgE介导的过敏性疾病的食物过敏细分；EAACI：欧洲过敏和临床免疫学学会；NIAID：美国国家过敏和传染病研究所；^a特应性皮炎也可能由IgE介导，但通常与食物过敏无关　Food allergy subdivision of non-IgE mediated allergic diseases adjusted according to EAACI and NIAID nomenclature；EAACI：European Academy of Allergy and Clinical Immunology；NIAID：National Institute of Allergy and Infectious Diseases；^aatopic dermatitis may also be IgE mediated，but it is usually not related to food allergy

图1

非IgE介导的食物过敏分类^[12]

Figure 1

Classification of non-IgE mediated food allergy^[12]

non-IgE-CMPA与IgE-CMPA疾病谱明显不同。受累的器官主要以消化道和皮肤为主。在婴儿期，消化道受累包括了器质性病变和功能性胃肠病，而皮肤受累多以特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)为主^[10,11]。

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表1

儿童非IgE介导的食物过敏相关性疾病概述^{[8,10,11,12,13,14,15]}

Table 1

Overview of non-IgE mediated food allergy related diseases in children^{[8,10,11,12,13,14,15]}

表1

儿童非IgE介导的食物过敏相关性疾病概述^{[8,10,11,12,13,14,15]}

Table 1

Overview of non-IgE mediated food allergy related diseases in children^{[8,10,11,12,13,14,15]}

临床特征	食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征	食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎	食物蛋白诱导的肠病	功能性胃肠病		嗜酸性粒细胞性食管炎	特应性皮炎发病
				肠绞痛	胃食管反流病
年龄	牛奶和大豆过敏：3~6月龄固态食物过敏：5~7月龄	出生后12个月内，尤以出生后6个月内多见	24月龄内	4月龄内	与接触牛奶蛋白的时间相关，以6月龄内最为常见	36月龄内常见	婴儿期为主(3~6月龄)
表现	反复呕吐，常伴嗜睡和皮肤苍白	腹泻	反复腹泻	难以安抚的焦躁或哭闹；每天发作至少3 h，每周至少3 d	反复反流(吐出不显费力)	婴儿：喂养困难、呕吐、生长发育迟缓	皮肤干燥，瘙痒明显。急性期红斑、丘疹、水疱、伴糜烂和结痂。慢性期皮疹肥厚、苔藓样变
	腹泻(严重时有便血)	大便性状改变，可有黏液便、血便(从便中带血丝、血点可到便中带较多血)	低白蛋白血症、低蛋白血症(常伴水肿)、贫血、营养不良、生长发育迟缓	无生长发育迟缓	喂养困难、生长发育受限、贫血	大龄儿童：食物嵌塞、吞咽困难、胸痛、反流	婴儿：皮疹广泛，累及脸颊、躯干和四肢伸侧
	严重时有低血压、高铁血红蛋白血症、代谢性酸中毒、低体温或体温增高	无生长发育迟缓	可有呕吐，血便				儿童：皮疹较婴儿期局限，以颈前、肘窝、腘窝和关节为主
反应	呕吐：进食1~4 h内	-	-	-	-	-	几小时至几天
时间	腹泻：进食5~10 h内
涉及	牛奶、大豆最常见	牛奶、大豆、鸡蛋、小麦	牛奶、大豆、鸡蛋、小麦	最常见牛奶蛋白	最常见牛奶蛋白	牛奶、大豆、鸡蛋、小麦	有争议，涉及牛奶、小麦
食物	其他：谷物(大米、燕麦)、鸡蛋、鱼等
鉴别诊断	脓毒症外科急腹症坏死性小肠结肠炎	感染性胃肠炎	小肠淋巴管扩张症乳糜泻感染性胃肠炎嗜酸性粒细胞性胃肠病	外科急腹症肠扭转	嗜酸性粒细胞性食管炎幽门狭窄胃扭转肠旋转不良	胃食管反流病感染性食管炎(念珠菌)克罗恩病贲门失弛缓症	广泛，包括：脂溢性皮炎、接触性皮炎、疥疮、原发免疫缺陷病、移植物抗宿主病、营养和其他

注：-：无

-：none

特别需要注意的是，食物蛋白诱导的各种肠道病变的判断，其中食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征(food protein-induced enterocolitis syndrome，FPIES)少见、严重^[13,14]；食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎(food protein-induced allergic proctocolitis，FPIAP)多为母乳喂养，且以血便为主^[12,13]；食物蛋白诱导的肠病(food protein-induced enteropathy，FPE)较少见，以反复腹泻、小肠吸收功能降低为主，严重时可伴有生长发育迟缓^[15]。

婴儿功能性胃肠病包括婴儿肠痉挛(表现为哭闹和易激惹)、胃食管反流、功能性腹泻和功能性便秘等^[17,19,20]。临床上在判断这些症状是否与CMPA有关时存在一定困难。一般的原则为：不以单纯存在某一功能性胃肠病来考虑其与CMPA的相关性，而是以是否伴随有其他相关的CMPA的症状进行综合考虑^[21]。

CoMiSS评分是欧洲建立的一种CMPA相关症状的认知工具，可帮助临床医师进行早期CMPA的诊断^[19]。鉴于我国生活习惯和方式的不同，在临床实践中发现CMPA的婴儿很难达到CoMiSS评分推荐的12分标准^[22]，且对基层医师来说短暂的就诊过程也不易做出评分。因此本指南在CoMiSS评分基础上进行了改良，使其在婴儿功能性胃肠病与CMPA相关性的判定上更为简单易行，见表4。

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表4

非IgE介导的牛奶蛋白过敏与婴儿功能性胃肠病的相关性评分

Table 4

Relevance scoring between non-IgE mediated cow′s milk protein allergy and infant functional gastrointestinal disease

表4

非IgE介导的牛奶蛋白过敏与婴儿功能性胃肠病的相关性评分

Table 4

Relevance scoring between non-IgE mediated cow′s milk protein allergy and infant functional gastrointestinal disease

症状	评分	程度
腹泻	1	不成形便，便次增多(>4次)
	2	稀便，便次增多(>4次)(排除感染)
	3	稀便带有较多黏液(排除感染)
血便	3	血丝/血点/便中带有较多血
特应性皮炎	1	vIGA 2分a
	2	vIGA 3分a
	3	vIGA 4分a
呼吸道	1	轻微表现b
	2	轻度表现b
	3	重度表现b

注：^avIGA评分(经验证的研究者整体评估)是特应性皮炎临床研究中广泛使用的一种严重程度评估方法，由国际湿疹协会进行标准化并推广。临床医师可根据皮疹的总体外观(不涉及面积)进行评分，简便快捷(https：//www.eczemacouncil.org/assets/docs/vIGA-AD%E2%84%A2CH.pdf)。0分-清除：无特应性皮炎的炎症体征(无红斑、无硬结/丘疹、无苔藓化、无渗出/结痂)，可能存在炎症后色素沉着和/或色素减退；1分-基本清除：几乎无法察觉的红斑、几乎无法察觉的硬结/丘疹和/或极轻微的苔藓化，无渗出或结痂；2分-轻度：轻微但明显的红斑(粉红色)、轻微但明显的硬结/丘疹和/或轻微但明显的苔藓化，无渗出或结痂；3分-中度：明显可见的红斑(暗红色)、明显可见的硬结/丘疹和/或明显可见的苔藓化，可能存在渗出和结痂；4分-重度：明显红斑(深或鲜红色)、明显硬结/丘疹和/或明显苔藓化，病变广泛存在，可能存在渗出或结痂。^b指流涕、眼痒、咳嗽或喘息等

^aThe Validated Investigator Global Assessment (vIGA) is a widely used severity assessment method in clinical studies of atopic dermatitis，which is standardized and promoted by the International Eczema Council.Clinicians can score according to the overall appearance of the rash (not involving the area)，which is simple and fast (https：//www.eczemacouncil.org/assets/docs/vIGA-AD%E2%84%A2CH.pdf)．Score 0-clear：no inflammatory signs of atopic dermatitis (no erythema，no induration/papulation，no lichenification，no oozing/crusting)，post-inflammatory hyperpigmentation and/or hypopigmentation may be present；score 1-almost clear：barely perceptible erythema，barely perceptible induration/papulation and/or minimal lichenification，no oozing or crusting；score 2-mild：slight but definite erythema (pink)，slight but definite induration/papulation and/or slight but definite lichenification，no oozing or crusting；score 3-moderate：clearly perceptible erythema (dull red)，clearly perceptible induration/papulation，and/or clearly perceptible lichenification，oozing and crusting may be present；score 4-severe：marked erythema (deep or bright red)，marked induration/papulation，and/or marked lichenification，disease is widespread in extent，oozing or crusting may be present.^brefers to runny nose，itchy eyes，coughing or wheezing，etc

本指南"non-IgE-CMPA与婴儿功能性胃肠病的相关性评分"强调是否伴有腹泻、血便、AD和呼吸道症状来进行评分，血便单项评分3分，其余每项评分1~3分，总计最高为12分。建议功能性胃肠病的婴儿评分应达到4分或以上才能考虑与CMPA的相关性，但最终的诊断仍以EDA-OFC结果为准。

non-IgE-CMPA的诊断依赖于详细病史(包括饮食记录)、体格检查以及EDA-OFC的反应^[12,17]。但单纯的病史和体格检测不能诊断non-IgE-CMPA，并且non-IgE-CMPA也无可参考的标准实验室诊断方法，因此最终诊断应以牛奶蛋白EDA-OFC结果为准。

4.1.2　口服食物激发(oral food challenge，OFC)

IgE-CMPA需要在医院有急救条件的情况下进行OFC^[21](方法可见相关指南)。轻中度non-IgE-CMPA可在家里做家庭再引入的OFC^[25](附iMAP指南-配方奶喂养再引入牛奶蛋白实例，见表5)。但是如果临床经验不足，无法从临床特征判断出IgE-CMPA或non-IgE-CMPA的情况下，必须是过敏原检测牛奶蛋白sIgE阴性且既往也未发生过速发型过敏反应的婴儿才可以进行家庭再引入的OFC^[17]。而重度non-IgE-CMPA的婴儿仍需在医院有急救条件的情况下进行OFC^[17,21]。

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表5

非IgE介导的牛奶蛋白过敏婴儿配方奶喂养时牛奶蛋白再引入实例

Table 5

Examples of reintroduction of milk protein in formula fed infant with non-IgE mediated cow′s milk protein allergy

表5

非IgE介导的牛奶蛋白过敏婴儿配方奶喂养时牛奶蛋白再引入实例

Table 5

Examples of reintroduction of milk protein in formula fed infant with non-IgE mediated cow′s milk protein allergy

天数	奶瓶液体体积(mL)	低敏配方(mL) (仅第1瓶)	牛奶配方(mL) (仅第1瓶)
第1天	210	180	30
第2天	210	150	60
第3天	210	120	90
第4天	210	90	120
第5天	210	60	150
第6天	210	30	180
第7天	210	0	210

注：每天以第1瓶(顿)奶做口服食物激发，即将低敏配方(深度水解牛奶蛋白配方或氨基酸配方)转换为整蛋白牛奶配方。如婴儿第1瓶的奶量为200 mL或以上，经7 d转换过程以确定婴儿是否已经耐受整蛋白牛奶配方，如能耐受则可将一天的全部低敏配方转换为整蛋白牛奶配方；如婴儿第1瓶的奶量未达到200 mL，则需在第1瓶奶转换后，继续转化第2瓶奶，直到达到奶量为200 mL或以上才可以将一天的全部低敏配方转换为整蛋白牛奶配方

When converting from hypoallergenic formula (extensively hydrolyzed protein formula or amino acid formula) to intact protein formula，use the first bottle (feed) of milk of the day as oral food challenge.If a baby′s first bottle of milk is 200 mL or more，a 7-day conversion process is needed to determine whether the baby can tolerate intact protein formula；if tolerated，all hypoallergenic formulas of the day can be converted to intact protein formula.If a baby′s first bottle of milk is below 200 mL，after the conversion of the first bottle，another bottle of milk needs to be converted until the volume of milk reaches 200 mL or more，at which all hypoallergenic formulas of the day can be converted to intact protein formula

牛奶蛋白EDA-OFC是诊断non-IgE-CMPA的唯一可靠方法^[4,16,17]。但需要注意以下几点：(1)一般non-IgE-CMPA不能以EDA症状改善作为最终诊断的参考，一定要以EDA时症状改善、OFC时症状再现作为最终的诊断参考^[5]；(2)non-IgE-CMPA在EDA时，不要求症状完全缓解，只要是症状明显改善即可考虑行OFC^[17,26]；(3)non-IgE-CMPA行OFC时可能会受到过敏原的量和分子大小的影响，因此不能用煮沸的牛奶行OFC^[25]。

出生后纯母乳喂养是所有婴儿的首选。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)建议纯母乳喂养至出生后6个月，之后可继续母乳喂养至2岁或2岁以上，并辅以适当的辅食^[4]。不论是IgE-CMPA还是non-IgE-CMPA，母乳喂养的婴儿一般不建议停母乳。但考虑母亲饮食可能是导致婴儿产生过敏反应的原因，建议母亲行EDA-OFC，以观察婴儿过敏反应的情况。只有当母亲EDA时婴儿过敏症状明显改善，且母亲OFA时婴儿过敏反应再现才需要母亲持续的膳食回避。鉴于婴儿期食物过敏以牛奶和鸡蛋过敏的概率最高^[29]，因此建议母亲行EDA时首先回避牛奶和鸡蛋，如果回避后症状改善不明显，再考虑其他食物过敏。另外，国外有提出考虑到母亲膳食回避，可能存在摄入营养不足会导致母亲和婴儿的营养不良，母亲也可以选择进食深度水解牛奶蛋白配方(extensively hydrolyzed protein formula，eHF)和氨基酸配方(amino acid formula，AAF)^[17]，但在国内还存在争议。

如有下列情况可考虑暂停母乳，改为AAF替代喂养^[8]：(1)尽管母亲膳食回避，婴儿症状仍持续存在且很严重；(2)婴儿生长迟缓和其他营养缺乏；(3)母亲饮食回避导致自身严重体质量减少和影响健康；(4)母亲无法应对心理负担。但停母乳的前提一定是婴儿EDA-OFC结果符合CMPA才可以持续地使用AAF替代喂养。

在纯母乳喂养婴儿停母乳后的低敏配方选择，既往多建议选择eHF喂养，但新近认为母乳与牛奶整蛋白相比是低敏的，并含有一定量的小分子蛋白水解片段，婴儿仍不能耐受，故可能也存在着对eHF不耐受的风险增高，现多推荐AAF替代喂养，以提高耐受的比率。

CMPA婴儿因无法进食整蛋白配方，需要选择低敏配方进行营养替代。对于轻中度CMPA的婴儿初始治疗时，一般国际上建议使用eHF替代，但考虑到轻中度CMPA的婴儿仍然存在着一定比例对eHF的不耐受，而AAF配方是无敏配方，100% CMPA的婴儿均能耐受，因此在国内习惯上在EDA的2~6周可考虑使用AAF替代^[30]。

重度CMPA婴儿和不能耐受eHF的CMPA婴儿原则上建议使用AAF进行替代治疗^[26]。

在膳食回避到足够长的时间后，是否已经耐受整蛋白配方，需要重新行OFC予以确认^[26]。在行OFC之前需要询问病史和过敏原检测，以确定是否可行OFC和行OFC地点的选择^[17,31,32](图2)。

世界过敏组织(World Allergy Organization，WAO)和欧洲儿科胃肠病学肝病学和营养学学会(The European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition，ESPGHAN)关于CMPA的其他配方建议^[2]：(1)部分水解配方(partially hydrolyzed formula，pHF)可能仍含有免疫反应性表位，不适合用于CMPA婴儿的替代治疗；(2)由于>90%的CMPA婴儿可能同时伴有羊奶过敏反应，因此不建议使用羊奶配方替代治疗；(3)由于30%~50%的CMPA婴儿可能同时伴有大豆过敏反应，不建议使用大豆配方替代治疗，特别是6个月内的婴儿。

non-IgE-CMPA的婴儿再行OFC时，可将pHF作为普通配方先行激发，如能耐受的婴儿可利用pHF持续喂养，也可在此基础上再行整蛋白配方OFC。该选择的意义在于，在不能耐受整蛋白配方的non-IgE-CMPA婴儿中，有一定比例的婴儿可以耐受pHF，从而可减少eHF和AAF的使用^[4]。如果要做pHF序贯转换承接，其时间点一定要遵循指南推荐做OFC时先行进行，而不是在6个月干预过程中随意转换承接。

non-IgE-CMPA婴儿应在过敏症状，尤其是胃肠道症状得到良好控制时，开始添加辅食。辅食添加的时间和原则与正常婴儿相同^[6]。

纯母乳喂养的non-IgE-CMPA婴儿，鼓励纯母乳喂养至满6月龄^[33,34]，在继续母乳喂养的基础上添加辅食。基于花生过敏的早期了解(learning early about peanut allergy，LEAP)研究^[35]和耐受探索(enquiring about tolerance，EAT)研究^[36]以及对辅食添加研究的系统性回顾^[37]，非纯母乳喂养的non-IgE-CMPA婴儿，可以在婴儿满4月龄后，且能安全进食固体食物时(如抬头稳、能靠坐，伸舌反射消失)，开始添加辅食，且应持续、规律摄入多样化的食物^[38]。

non-IgE-CMPA婴儿辅食添加也应从富铁的泥糊状食物开始，如婴儿营养米粉、瘦肉等，逐渐增加食物种类及进食量。引入新食物时，应密切观察是否有过敏现象^[39]，但不应盲目回避易过敏食物，如鸡蛋、花生、鱼、虾等^[27]。如尝试某种新食物出现不良反应，须及时停止，3个月后再尝试从更低剂量开始少量引入。辅食添加初期(4~9月龄)，建议以引入新的食物为重点，尽量减少不必要的配方转换。

轻中度non-IgE-CMPA婴儿可在家庭中进行牛奶蛋白的再引入，家庭再引入可从致敏性低的含有牛奶蛋白的烘焙食物开始。依据iMAP指南^[16]的"牛奶蛋白梯度引入"实例，并结合中国婴儿奶制品选择习惯，建议在婴儿序贯转换至pHF后，逐渐从少量开始再引入牛奶蛋白。

引入牛奶蛋白可遵循以下五个步骤：第一步，引入少许含牛奶蛋白的饼干开始，逐渐增加进食量；第二步，引入其他含牛奶蛋白较高的烘烤产品；第三步，引入奶酪；第四步，引入酸奶；第五步，巴氏消毒奶。在重新引入牛奶蛋白期间，不应引入任何其他新的食物，如果期间出现任何过敏症状应立即停止，返回上一步。

过敏预防应分级预防，所谓一级预防是指出生后未发生过敏时，作为过敏的高风险人群应采取的营养策略。因此有关过敏高风险人群的筛查和确认，应该在孕期和围生期就开始。

国际上研究通常以家族过敏史(包括父母和/或兄弟姐妹过敏史)来定义婴儿发生过敏的高危因素^[40]。研究表明，有家族过敏史的婴儿，其CMPA的发病率较正常人群高出3倍。若家族中有AD或哮喘病史，婴儿发生CMPA的风险更高^[41]。

母乳喂养可降低婴儿食物过敏风险^[42,43]。母乳蛋白质为同种蛋白质，对婴儿免疫系统无刺激，而且母乳中还存在少量来自哺乳母亲的食物特异性抗原，如卵清蛋白(ovalbumin)、β-乳球蛋白(β-lactoglobulin)、麦醇溶蛋白(gliadin)及花生(peanut)等，可适当刺激婴儿的免疫系统，促进免疫发育和免疫耐受^[44,45]。母乳中丰富的低聚糖、分泌性IgA、细胞因子、益生菌等均有助于降低婴儿食物过敏风险^[46,47]。因此，建议婴儿出生早期纯母乳喂养，鼓励纯母乳喂养至婴儿满6月龄，随后在继续母乳喂养的基础上添加辅食^[39]。

当不能母乳喂养或母乳不足时，过敏高风险的婴儿可选择有循证依据的pHF预防过敏^[48,49]。关于pHF是否能有效预防过敏或AD仍存在一定争议^[50]。但2020年德国婴儿营养干预(Germany infant nutrition intervention，GINI)研究公布了其20年随访结果，仍提示水解蛋白配方具有一定的预防AD作用，远期也可降低呼吸道过敏的风险^[51]。

过敏高风险婴儿辅食添加原则和方法与正常婴儿相同。依据LEAP研究^[35]和EAT研究^[36]以及对辅食添加研究的系统性回顾^[37]，建议非纯母乳喂养的过敏高风险婴儿在4~6月龄间可引入鸡蛋，而牛奶、鱼、小麦、大豆等其他易过敏食物也应在适当时间引入；出生第1年引入食物种类多，可降低食物过敏风险。

在儿童的营养评价中推荐使用Z评分。Z值评分法可比较不同年龄、不同性别儿童生长发育情况，是最常用的儿童体格生长评价方法。根据婴儿的实际体质量和身高，结合WHO儿童生长标准图表(0~2岁)的Z评分(https：//www.who.int/tools/child-growth-standards)，可确定婴儿生长指标的Z值。通过评价年龄的身长Z评分(length-for-age Z score，LAZ)、年龄的体质量Z评分(weight-for-age Z score，WAZ)和身长的体质量Z评分(weight-for-length Z score，WLZ)来判断儿童的营养状况^[52]。

由于生长速度对机体营养状况敏感，采用生长曲线图来评估连续的生长变化非常必要。通过将测量的体质量和身长值标注于生长曲线上以评估生长发育状态，监测生长发育趋势，对发现生长发育异常起到帮助作用。0~2岁婴幼儿推荐使用WHO的多中心生长曲线作为生长的参考依据。

仅有单个时间点的数据时，鉴别及诊断指标均为Z评分，包括WLZ、LAZ、WAZ。有2个以上时间点的数据时，强调生长曲线的应用，指标包括体质量增长速率(2岁以下)，WLZ下降等(附录2)。

另外，血红蛋白和血浆白蛋白的检测在评估营养不良时也具有重要的意义^[52]。

指南制定机构　中华预防医学会过敏病预防与控制专业委员会