肺动脉高压(PH)是以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特征的临床血流动力学症候群，可导致右心衰竭和死亡。近年来，小儿PH靶向治疗的研究越来越受到重视，且得到了较快的发展。现就最近关于小儿PH的定义、分类、流行病学、诊断及治疗进展进行介绍。
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肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特征的临床血流动力学症候群，可导致右心衰竭和死亡。近年来，小儿PH的基础和临床研究越来越受到重视，随着靶向治疗的出现，使PH的治疗学得到了较快发展[1]。
目前普遍采用的PH的定义是2008年在美国Dana Point召开的第4届全球PH会议上制定的，即在海平面、静息状态下，肺动脉平均压(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)，肺毛细血管楔压(PCWP)正常(≤15 mm Hg)及肺血管阻力升高。但由于婴幼儿血压较低，小儿PH专家建议，在小儿PH的定义中仍保留肺血管阻力(PVR)>3 Wood单位[2]。根据最新WHO的Dana Point分类，PH共分为5大类：第1类为动脉性PH；第2类为左心疾病所致PH；第3类为肺部疾病或低氧血症所致PH；第4类为慢性血栓栓塞性PH；第5类为不明机制和或多种机制所致PH[3]。该分类方法是否适用于儿科还有待探讨[4,5,6,7]。
右心导管检查对初始治疗PH患儿非常重要，因为该手段还可了解患儿的急性肺血管扩张反应性。由于目前有关小儿PH靶向治疗的随机对照研究资料非常有限，多是参照成人PH治疗的指南和治疗策略[8]。
对右心功能不全的患儿可采用利尿剂或地高辛以减轻容量负荷，增加心排出量；对于有低氧血症尤其有夜间阵发性呼吸困难者，可给予吸氧治疗，抗凝剂主要用于特发性动脉性PH(IPAH)的患儿，因其有微血栓形成的机制，亦可用于右心功能不全或长期静脉药物治疗者。对年幼的儿童建议应用阿司匹林，因为应用华法林时，对于较小儿童难以控制其合适的国际标准化比值(INR)。另外，合理使用镇静剂，可预防PH危象的发生[9]。
前列环素类药物主要使平滑肌和血管舒张，降低肺动脉压和平均肺血管阻力，临床上应用的该类药物主要有依前列醇。1999年，一项关于依前列醇的随机开放试验证实了长期静脉注射依前列醇的IPAH患儿，其4年生存率达到了94%[10]，Yung等[11]在IPAH/遗传性动脉性PH(HPAH)患儿中证实了静脉应用依前列醇的长期疗效，应用该药治疗的患儿10年后有61%的患儿仍存活，并且治疗成功者达37%。
依前列醇半寿期短(2～5 min)，故需持续的静脉滴注治疗。长期用药者可通过中心静脉置管，但可引起感染等并发症，突然停药可导致部分患者PH反弹，使症状恶化甚至死亡，以上情况限制了其临床应用。因此，近年来研制出一系列前列环素衍生物。(1)曲前列环素(treprostinil)：是一种稳定的前列环素类似物，可通过皮下注射、静脉注射及吸入等方式给药。皮下注射曲前列环素已被证实可降低肺动脉压力和提高心排出量，增加运动耐力，但运动耐力的进步依赖于药物的剂量[12]。皮下注射曲前列环素主要的不良反应是注射局部疼痛，在儿童患者应用尤其受到限制[13]。目前使用吸入曲前列环素治疗小儿PH的报道在不断增多[14]。(2)伊洛前列素(iloprost)：是一种化学性质稳定的前列环素类似物。半寿期长，可作为依前列醇的替代品。给药途径包括静脉滴注、吸入及口服。临床试验显示吸入依洛前列环素治疗组血流动力学(肺动脉压力，心排出量)显著改善，心功能分级、生活质量和呼吸困难指数也有所改善[15]。Ivy等[16]应用吸入伊洛前列环素治疗PH，对部分患儿有效，WHO心功能分级提高者占35%，无变化者占50%，降低者占15%，大多数能接受长期吸入治疗的患儿可停用长期静脉应用前列腺素。其缺点是作用时间短，每天必须吸入6～12次，不良反应有咳嗽、全身血管舒张、降低呼吸道反应性等相关症状，并且晕厥在治疗组也多见[12,13,14,15]。
PH患者的肺动脉内皮细胞ET-1的表达和血浆ET-1水平均有不同程度的升高，而ET不仅可引起肺血管的收缩，还可促进和导致肺血管的重构，因此，阻断ET受体是治疗PH的另一种重要的方法。
波生坦(bosentan)是一种能口服的非选择性ET受体拮抗剂，具有ETA和ETB双重拮抗作用。有多项关于波生坦对PH的治疗作用的实验研究，证实了其能改善肺动脉的血流动力学，提高运动耐量，减轻PH症状[17,18,19,20]。研究显示波生坦对儿童PH的治疗较为安全，且可延缓PH的进程[21,22,23,24,25,26]。Rosenzweig等[25]对2001年接受波生坦(单一用药或与西地那非/华法林/依前列醇联合用药)治疗的7例IPAH儿童进行随访研究，结果发现波生坦治疗后患者的3年和5年生存率分别为100%和75%。在一项包括86例PH患儿的回顾性研究中，单用或联合其他药物应用波生坦治疗14个月，患儿的临床和血流动力学指标持续改善，2年生存率达91%。继续随访这些患儿4年，预测生存率为82%[27]。在另一项包括IPAH和先天性体肺循环分流相关的PH患儿中，应用波生坦治疗的1、2、3、5年生存率分别为96%、89%、83%和60%[26]。波生坦也可用于Eisenmenger综合征患者，可提高该病患者的活动能力和提高外周氧饱和度。国内也报道了一组应用波生坦治疗先天性心脏病合并PH患儿的疗效，发现应用波生坦治疗后，患儿mPAP下降，心功能改善，且无明显不良反应[28]。但也有研究发现，对于严重的PH患儿，应用波生坦治疗的长期疗效不能维持[29]。波生坦的不良反应主要为肝功能损害，应用波生坦治疗的患儿改为应用安立生坦治疗，可使患儿的病情得到进一步缓解[30]。
西地那非和他达拉非是选择性PDE5抑制剂，通过抑制环磷酸鸟苷(cGMP)降解，使细胞内cGMP水平增高，引起血管平滑肌松弛，扩张肺血管，此外还可增强和延长一氧化氮和前列环素及其类似物的扩血管作用。
2005年的一项多中心的随机双盲安慰剂对照研究中，共有278例症状性PH患者入选，发现西地那非明显改善了患者的运动耐力、血流动力学和WHO心功能分级[31]。通过16周的随机双盲试验，验证了西地那非在小儿PH患者中的疗效，共234例年龄2～17岁的PH患儿接受低剂量、中等剂量和大剂量的西地那非或安慰剂的治疗，结果显示中等剂量和大剂量的西地那非与安慰剂相比较，患儿最大氧耗量、肺动脉平均压、肺血管阻力和心功能指标均有显著改善，而低剂量组则无效。通过Kaplan-Meier曲线分析，患儿的1年生存率均为100%，2年生存率分别为95%、95%和92%，3年生存率分别为92%、90%和84%[32]。
在欧洲，西地那非已经批准在小儿PH患者中应用：体质量20 kg以上患儿10 mg，3次/d；体质量>20 kg患儿20 mg，3次/d。在新生儿持续肺动脉高压(PPHN)患儿中，应用静脉西地那非后，可显著改善患儿的氧合指数[4]。研究证明先天性心脏病术后PH患者能很好地耐受西地那非，无不良反应或低血压[33]。
他达拉非在2009年已经得到美国食品药物管理局批准用于治疗PH患者。近年来，证实了他达拉非具有明显的改善心肺功能，延缓病情进展的作用[34]。据近期的一个52周、双盲、未控研究报道，他达拉非在治疗PH及长期维持治疗的安全性和有效性方面值得肯定[35]。
由于PH的发病涉及多种途径，许多研究者针对其中一两种或3种途径进行联合用药，以缓解临床症状，改善患者预后。据一些已发表的研究成果显示，ET受体拮抗剂和PDE5抑制剂最常一起联合用药，能改善临床症状，增加运动耐量[36]。但有关联合用药治疗小儿PH的研究仍很缺乏，经验也十分有限。
此外，上述靶向治疗药物在我国儿科临床中还没有充分的经验，尚处在研究阶段。相信随着基础与临床研究的不断进展，PH的治疗学一定能够取得新的进步。
