随着社会发展，因遗传或环境因素所致基因病变导致的自身免疫性疾病逐渐引起医学界的高度关注。如何正确认识单基因或多基因病变引起的免疫功能缺失或免疫功能紊乱(免疫失调)性疾病，清晰了解从纯粹自身炎症性疾病到纯粹自身免疫性疾病的免疫性疾病链以及对免疫性疾病链中疾病个体恰当地实施分类治疗，已成为风湿免疫科的重要课题。自身炎症性疾病是针对自身组织、器官的免疫性炎性疾病，固有免疫细胞异常反应是自身组织损伤的直接原因；自身免疫性疾病以识别自身/非己的适应性免疫耐受机制破坏为特征，适应性免疫细胞异常反应导致自身组织炎性损害。病变基因仅涉及固有免疫细胞异常反应，其所致称为纯粹自身炎症性疾病；如病变基因仅涉及适应性免疫细胞异常反应，其所致疾病称为纯粹自身免疫性疾病；如果兼具自身炎症性疾病-自身免疫性疾病双重病理特性，既为自身免疫性中间型疾病。有目的地寻找患病个体的自身炎症性和自身免疫性疾病特征，将有助于更准确地把握患者病情，合理、精细地制定靶向性明确的治疗方案。传统观念把全身型幼年特发性关节炎(So-JIA)归类于自身免疫性疾病，但近年研究发现So-JIA患者病变以自身炎症为特征，So-JIA病理环节中无自身抗体参与及组织相容性抗原相关性，炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18等在So-JIA具有突出致病作用。重新认识So-JIA多基因、异质性自身炎症性疾病特征，可以帮助临床制定靶向性更为明确的治疗方案。
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为提高免疫性疾病的认识水平，强化靶向性免疫治疗个体化，近年国内外学者开始广泛讨论有关免疫性疾病链(IDC)的问题[1]。机体免疫反应分为固有(天然)免疫反应及适应性(获得)免疫反应。在炎性反应中，固有免疫反应主要涉及单核巨噬细胞(MC)、中性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞等髓系效应细胞及相关炎性细胞因子导致的自身组织炎症。适应性免疫反应主要涉及T淋巴细胞、B淋巴细胞、自身抗体、主要组织相容性复合体(MHC)等针对特定自身组织抗原的免疫反应。固有免疫反应机制涉及炎症激活通路(如模式识别受体TLRs)活化/抑制机制失衡，致炎因子过度释放，导致组织损伤；而适应性免疫反应是中枢或外周免疫耐受机制破坏，产生大量自身抗体、自身反应性T淋巴细胞、B淋巴细胞并有MHC-Ⅱ类分子参与的自身组织免疫损伤[2]。
纯粹自身炎症性疾病以固有免疫细胞活化为核心致病因素，纯粹自身免疫性疾病以适应性免疫细胞和自身抗体为核心致病因素，而介于二者之间的为中间型疾病，固有免疫与适应性免疫系统均不同程度参与的免疫性疾病为中间型疾病，且常有组织相容性抗原(HLA)-B27及其他MHC-Ⅰ类分子参与致病。因此，自身炎症性疾病、中间型疾病及自身免疫性疾病三者构成一个渐行、连续、有重叠的疾病谱，也就是IDC。深入研究IDC，尽可能分清自身炎症性疾病和自身免疫性疾病临床与免疫学特征，将有助于简化免疫性疾病诊断分类，有助于临床医师清醒地选择非特异性抗炎治疗或选择靶向性明确的免疫治疗方案。现就此主题做一简述。
自身炎症性疾病的概念于1999年最早提出，即指针对自身组织、器官的炎症性疾病，发病机制定义为机体固有免疫系统异常反应，导致自身组织的炎症性损伤[3]。参与自身炎症性疾病发病的主要为髓系细胞中的巨噬细胞，中性粒细胞或NK细胞，支持自身炎症性疾病的免疫发病机制的理论是危险信号学说[4]。此学说认为：免疫系统不会过度"关注"自身或非自身抗原的区别，诱发自身炎性反应的关键因素是机体细胞受损后产生的危险信号，包括外源性及内源性因素损伤细胞释放的刺激信号，这种危险信号通过活化抗原提呈细胞，进而诱导固有免疫效应细胞增殖并分泌效应因子，如TNF家族和γ干扰素等。
自身炎症性疾病包括(1)遗传性周期热综合征，高IgD伴周期热综合征，TNF相关周期热综合征，Cryopyrin相关周期热综合征(即家族性寒冷性自身炎症综合征)，Muckle-Well综合征，新生儿期发病的多系统(皮肤、关节、神经)炎性疾病(NOMID)；(2)化脓性(非感染性)疾病：无菌性化脓性关节炎，坏疽性脓皮病，痤疮综合征(PAPA综合征)，Majeed综合征；(3)免疫介导的肉芽肿疾病：Blau综合征，Crohn's病；(4)特发性发热综合征：部分全身型幼年特发性关节炎(So-JIA)可能在其中，白塞病等[5]。
强炎症反应性疾病多归为基因突变相关的自身炎症性疾病。包括(1)单基因突变自身炎症性疾病，如遗传性周期热综合征(HPFS)，系主要在儿童期发病的不明原因发热综合征，现已鉴定出数种HPFS疾病基因类型，这些基因改变使患者固有免疫细胞功能紊乱，产生致炎因子致自身损伤；(2)以自身炎症性疾病为主的多基因病变，如炎症性肠病(IBD)。IBD的典型代表是克罗恩病(CD)，CD已被发现与固有免疫系统异常炎症有关，其突变基因为NOD2/NLRC3，新的突变基因发现与固有免疫炎症性质推翻了过去视CD为Th1异常的适应性免疫性疾病的观点。另外，溃疡性结肠炎、退行性变(骨关节炎、痛风、自限性关节炎等)均是涉及多基因异常的自身炎症性疾病[6]。
解释自身炎症性疾病发病机制的危险信号学说认为，发生自身炎症性疾病的根本条件是自身组织损伤后发出的危险信号，病灶组织周围的局部因素是诱发固有免疫损伤的上游环节，组织特异性因素决定疾病的定位[7,8]。
经典的自身免疫性疾病多与自身抗体有关，包括器官特异性与器官非特异性自身抗体二大类，另一特征是有MHC-Ⅱ分子参与发病。由于各种原因导致机体免疫调节功能紊乱，免疫系统无法区别自身特定细胞和组织，既识别自身/非己的免疫耐受机制被破坏而引起一系列病变。包括1型糖尿病(T1DM)、类风湿性关节炎(RA，部分JIA不在其中)、部分类型IBD、多发性硬化(MS)及抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性小血管炎、SLE等多种疾病均属于自身免疫性疾病范畴。
同样，自身免疫性疾病也存在少见的单基因突变及较为多见的多基因相关的自身免疫性疾病，包括(1)单基因突变自身免疫性疾病：如①自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)是典型的遗传性免疫性疾病，该病多在儿童期发病，基因突变影响到细胞表面Fas与Fas配体正常表达，患者出现高IgG血症，多种自身抗体致溶血性贫血、血小板减少和粒细胞减少症等[9]；②自身免疫性多腺体综合征Ⅰ型(APSⅠ)，APSⅠ为常染色体隐性遗传病，与自身免疫调节有关基因突变致病有关[10]，儿童期出现多器官功能衰竭，如甲状腺功能低下、Addison病及恶性贫血等，免疫学检查可发现多种自身抗体；③免疫失调、多内分泌病、肠病-X连锁综合征(immunodysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy X-linked syndrome，IPEX)，该病FOXP3基因突变已经证实[11]。此病婴儿期发病，出现皮肤鱼鳞样改变、自身免疫性腹泻、糖尿病、甲状腺炎和溶血性贫血。肠壁T淋巴细胞浸润、抗血细胞、胸腺细胞、胰腺细胞抗体阳性等特征被定性为自身免疫性疾病。(2)以自身免疫性疾病为主的多基因病变：如T1DM、RA、部分IBD、MS及ANCA相关性小血管炎、SLE等均是多基因异常致病的例证。乳糜泻是儿童较为常见的胃肠道自身免疫性疾病，也是典型的多基因相关自身免疫性疾病，涉及HLA抗原(HLA-DQA1及DQB1)等位基因改变和多种自身抗体致病[6]。
危险信号学说较为恰当地解释了自身炎症性疾病的发病机制，但不能解释IDC中所有疾病。能识别"自身/非己"，不攻击自身抗原的免疫耐受机制破坏学说能更好地解释自身免疫性疾病发病机制。如果兼具自身炎症性疾病-自身免疫性疾病双重特性，既为中间型疾病。临床上能否区别自身炎症性疾病与自身免疫性疾病在于是否检测出高滴度自身抗体、自身细胞毒性T淋巴细胞异常活化和MHC-Ⅱ分子参与致病。但许多强炎症反应性疾病[如强直性脊柱炎(AS)]个体可以同时发现自身炎症性、自身免疫性疾病证据。一些临床上被称为自身免疫病的疾病(如JIA)又难以检测出自身抗体和抗原特异性T淋巴细胞，临床上只能大致判断疾病基本属性偏向于自身炎症性疾病还是偏向自身免疫性疾病。整个IDC疾病谱所涉及的免疫损伤机制均与固有免疫和适应性免疫体系中各种效应细胞和效应分子参与有关，从单纯固有免疫效应细胞参与到不同程度的适应性免疫细胞共同参与，再到单纯适应性免疫细胞参与的疾病，这构成了IDC完整的疾病谱，见图1。IDC中各种表型的临床疾病都有自己独特的免疫学特征。单纯固有免疫效应细胞导致的炎性损害定义为纯粹自身炎症性疾病；单纯适应性免疫效应细胞发挥病理作用的疾病称为纯粹自身免疫性疾病。
固有免疫细胞和适应性免疫细胞不同程度、共同作用致病的疾病被定义为中间型疾病。这类疾病包括AS，白塞病，HLA-B27相关葡萄膜炎，银屑病，反应性关节炎(ReA)等。这类疾病既有典型固有免疫细胞活化，又常与HLA-B27密切相关。
IDC简谱图表明，几乎非感染性炎性疾病都适用于这一疾病分类方法。采用从自身炎症性疾病到自身免疫疾病的渐行、连续分类思考模式，有目的地寻找患者的自身炎症和自身免疫特征，将有助于更准确地把握患者病情，合理、精细地制定个体化治疗方案。
深刻认识So-JIA疾病特征是儿科风湿病医师最为关切的问题。传统观念将So-JIA归类于自身免疫性疾病，但研究发现So-JIA患者病变以自身炎症为特征。当然，自身炎症损伤后可以继发自身免疫性疾病，既自身炎症性损伤致自身抗原暴露，激发自身免疫性疾病。鉴于自身炎症性疾病与自身免疫性疾病既有交叉，又有不同，把So-JIA炎症特征及演变过程作为自身炎症性疾病与自身免疫性疾病渐行、演变模式来理解，应是合理的思维方式。虽然，国际风湿病学会联盟将So-JIA归属为JIA诊断分类，但研究发现So-JIA并无明显自身免疫性疾病特征，并不像多数成人RA一样，具备部分自身免疫性疾病或中间型自身免疫性疾病特征。So-JIA缺乏自身抗体与HLA相关性，炎性细胞因子中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18等在So-JIA免疫发病机制中具有突出作用[12]。因此，可以认定So-JIA为多基因、异质性自身炎症性疾病。
So-JIA发病机制中，各种细胞因子之间通过合成与分泌的相互调节、受体表达的相互调节、生物学效应的相互影响等组成了一个复杂的细胞因子调节网络。其中，TNF-α、IL-1和IL-6、IL-17之间有显著协同作用，共同促进免疫病理过程。细胞因子间除协同作用外，也存在拮抗作用。IL-4、IL-10和TGF-β等抗炎因子可下调IL-1和TNF-α的产生。由此，可以认为So-JIA是促炎因子和抑炎因子二者失衡造成的一种疾病。现将最重要的致病因素列举如下。
(1)活动期So-JIA患者血清可诱导健康人外周血单个核细胞中IL-1相关基因的表达，如IL-1β、IL-1R1和IL-1R2等；(2)促炎因子S100A8、S100A9(或S100A12)可作为模式识别配体，放大IL-1β活性，促进S-JIA炎症长期存在；(3)IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素，类似天然IL-1Rα)对约50%的So-JIA患者有显著疗效[13,14]。
(1)IL-6可诱导肝脏生成急性期反应蛋白，如：CRP、纤维蛋白原、α2-巨球蛋白及血浆淀粉蛋白A等，参与So-JIA全身炎性反应[15]；So-JIA患儿热峰随血浆IL-6水平增减而波动，持续诱导淀粉蛋白A可致淀粉样变。(2)IL-6干扰生长激素-胰岛素样生成因子-1轴，影响生长激素分泌，抑制干骺端生长线软骨细胞分化和软骨形成，过早致骨骺生长端闭合，导致生长发育迟滞及永久性生长停滞。虽然有IL-6拮抗剂治疗So-JIA有效的零星报告，但尚无系统评价。
研究已经证实TNF-α在So-JIA的免疫性炎症过程中起重要作用，实验发现，TNF-α启动子多态性位点－308、－238、－863、－857等可能与So-JIA发病有关[16]。奇怪的是，TNF-α拮抗剂靶向治疗对So-JIA伴活动性关节炎患儿有明显效果，而对全身症状突出不伴活动性关节炎患儿疗效不佳。因而，2种临床表型是否存在差异很大的自身炎性损伤模式是值得深入研究的课题。临床观察结果表明，即便都被诊断为So-JIA，不同个体可能具备不同质的免疫致病机制，同一个体病情进展至某一阶段其致病效应细胞和效应分子也可能发生巨大变化。用自身炎症性疾病逐渐移行、演变至自身免疫性疾病的IDC疾病谱理论来解释有可能帮助临床判断。
近年有关Th17细胞在So-JIA中的作用越来越受到普遍关注。IL-6、IL-1β和IL-23可将CD4＋T淋巴细胞转化为Th17细胞，Th17细胞随后分泌大量炎性细胞因子，包括IL-17、IL-22、IL-26和CCL-20等。大量研究表明，Th17细胞分泌的细胞因子IL-17可提高基质金属蛋白酶(MMP)－3、MMP－9、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10和IL-12的表达水平[17]。但还无人评价So-JIA患儿Th17细胞活化是自身炎症性疾病属性标志，还是开始向自身免疫性疾病转化的标志。
So-JIA是一组异质性疾病，临床表现各异，认识其在IDC中的位置，有助于制定有针对性治疗方案，尽快控制炎性反应，及时快速处置巨噬细胞活化综合征(MAS)，阻止骨关节破坏及生长发育障碍。美国风湿病协会(ACR)2011年JIA治疗指南强调症状分组治疗，而不是根据诊断分组治疗，就是考虑到以患病个体免疫发病机制的基本属性的治疗分类。总体上，国外So-JIA治疗指南均主张对于病情顽固、严重危及生命、骨关节破坏进展快及激素撤减困难的So-JIA病例尽早有选择性应用TNF-α、IL-1和IL-6拮抗剂靶向治疗，以求尽快控制病情，降低致残率，既充分考虑到了So-JIA患儿自身炎症性疾病的基本属性和个体化特征[18]。
综上所述，IDC分类模式将自身炎症性疾病、自身免疫性疾病及中间型疾病纳入到IDC中整体思考，对临床医师开阔眼界，抓住病变实质，动态性看待疾病变化等方面大有裨益。目前临床倾向于在所有自身炎症性疾病治疗中均考虑使用糖皮质激素，但实际上，糖皮质激素对固有免疫与适应性免疫细胞所起作用不尽相同。最好能根据其免疫效应细胞和炎性因子检测结果，针对性选择靶向作用生物制剂，如IL-1拮抗剂治疗So-JIA不伴活动性关节炎病例[19]，TNF-α拮抗剂治疗So-JIA伴活动性关节炎病例，利妥昔单抗治疗IPEX及ALPS相关的血小板减少症[20]，多基因自身免疫性疾病采用T淋巴细胞或B淋巴细胞靶向治疗等[21]，显然这是21世纪生物医学发展的方向。
