血小板增多症是儿科的常见疾病，可分为原发性血小板增多症和反应性血小板增多症，前者又可分为家族性血小板增多症和特发性血小板增多症。现对血小板增多症的病因、发病机制、转归及其治疗的研究进展进行简要阐述。
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血小板增多症(TS)是儿科的常见疾病，通常指外周血血小板计数(BPC)>450×109/L，儿童总体发病率为3%～13%；而血小板数量极度增多(>1000×109/L)则较不常见，其发病率不到2%。
健康儿童外周血BPC通常为(150～450)×109/L，当BPC>450×109/L时则为TS。根据BPC的多少，TS可分为轻度增多(BPC 500×109/L～700×109/L)，中度增多(BPC>700×109/L～900×109/L)，重度增多(BPC>900×109/L)和极重度增多(BPC>1000×109/L)。
血小板重新分布是血小板增多的原因之一。血小板再分布也与应用肾上腺素药物、剧烈活动、应激状态等因素有关。血小板生成素(TPO)及其受体(C-MPL)是巨核细胞增殖分化和血小板生成的基本调节因子。对有川崎病、急性感染或手术创伤的患儿进行动态TPO水平监测发现，发现血清TPO水平升高的时间早于TS。有趣的是，尽管特发性血小板增多症(ET)患者的血清TPO水平显著高于反应性血小板增多症(RT)患者，但ET患者的血清TPO水平却与BPC无相关性。干细胞因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-6、IL-8和IL-11等其他细胞因子也在血小板生成中起主要作用。
近年来研究发现，患者的造血细胞对多种造血生长因子(如TPO、GM-CSF等)高度敏感，而这些因子在细胞表面的受体均缺乏胞质段的酪氨酸激酶结构域，其信号传导依赖于JAK/STAT系统。2005年，Baxter等[1]首先报道了慢性骨髓增殖性疾病(MPD)患者JAK2基因第12号外显子1849位核苷酸G→A突变，导致JAK2蛋白激酶样结构域617位缬氨酸变为苯丙氨酸(JAK2 Val617Phe，JAK2 V617F)，通过等位基因特异性PCR检测发现，JAK2 V617F在真性红细胞增多症(PV)的阳性率高达97%，ET为57%，原发性骨髓纤维化(IMF)为50%。有近半数的ET患者白细胞中检测不到JAK2 V617F突变，即使改用血小板mRNA测定，其结果仍为阴性。不同年龄的JAK2 V617F突变阳性率也有差异：Randi等[2]报道，成人ET的JAK2 V617F检出率为45.0%，而儿童ET仅为28.5%。其他染色体基因异常，如染色体易位t(X；5)(q13；q33)，也可以导致ET[3]。此外，少数ET患者是由于C-MPL突变所致，而与JAK2 V617F突变无关。在正常情况下，MPL在无TPO刺激时处于静息状态，当MPL分子第515位色氨酸突变为亮氨酸、赖氨酸或丙氨酸后，MPL可以不依赖于TPO自行活化，导致血小板增多。Beer等[4]报道，8.5%的JAK2 V617F阴性ET患者有MPL515位色氨酸突变。MPD属获得性造血细胞克隆性疾病，是一种有不同血液学表现的综合征，其主要表现为一种、两种或多种骨髓细胞的过度增殖，在疾病的进展过程中各型之间可能发生转换。ET可以转变成PV，有25%的患者最后发展为IMF。另一方面，MPD外周血与骨髓粒细胞的JAK2 V617F突变呈"混合型" ，既有正常粒细胞，又有杂合子与纯合子。Villeval等[5]发现，ET的JAK2 V617F突变几乎均是杂合子，而28 %的PV与14%的IMF患者为纯合子。因此认为ET与PV或IMF只是同一疾病的不同发展过程，ET往往代表了早期阶段。ET与PV的临床表现不同，实际上反映了突变粒细胞的比例不同：ET最低，PV与IMF居中，由PV转变的IMF最高[6]。
按病因分类，TS可分为原发性血小板增多症(PT)和RT。前者有家族性血小板增多症(FT)和ET 2种类型，发病均极为罕见，BPC通常极重度增多(BPC>1000×109/L)，发病年龄在11岁左右；后者又称继发性血小板增多症，常继发于其他疾病，儿童住院患者中高达3%～13%并RT。
迄今为止，文献已报道了许多FT家族，除少数为常染色体隐性遗传外，绝大多数是伴X性连锁遗传。巨核系祖细胞的自发形成和对TPO敏感性的增强被认为是最主要的发病机制。通过对若干家系的研究，发现TPO的过度产生是血小板增多的主要原因。某些成人患者存在TPO基因变异，这些变异特征性发生在TPO基因的5'非翻译区，从而导致非翻译可读区的缺失，进而造成TPO的过度产生。FT患儿有以下特点：BPC很少为重度或极重度增多，通常无脾大，极少出现血栓形成或出血等并发症。
ET主要特点为BPC明显增高，骨髓中巨核细胞增殖旺盛。2008年，WHO制定了新的诊断标准[7]：(1)BPC持续>450×109/L；(2)骨髓活组织检查提示主要为巨核系增生，且以成熟的大巨核细胞数量增加为主，无明显粒系或红系增生；(3)无符合WHO诊断标准的慢性髓细胞白血病(CML)、PV、IMF、骨髓增生异常综合征(MDS)或其他骨髓增殖性疾病；(4)JAK2 V617F基因或其他克隆标记的表达，或无RT的证据；诊断要求符合所有4条标准。由于JAK2 V617F基因在PV、ET、IMF中均可能有所表达，骨髓活检及细胞遗传学检查也成为ET诊断的重要依据。2010年，英国血液学标准委员会(BCSH)以WHO 2008诊断标准为基础，提出了自己的ET诊断指南[8]，见表1。
BCSH的ET诊断标准
BCSH的ET诊断标准
| 诊断需符合A1～A3或A1＋A3～A5 | |
|---|---|
| A1 | BPC持续> 450×109/L |
| A2 | JAK2或C-MPL基因或其他克隆标记的表达 |
| A3 | 无其他骨髓恶性疾病的证据，尤其是PVa、PMF＋、CMLb或MDSc |
| A4 | 无反应性血小板增多的证据，且储存铁正常 |
| A5 | 骨髓穿刺和活检以巨核细胞系增多为特征，巨核细胞体积较大，多为成熟型，并且细胞质丰富；网硬蛋白通常不增高(0～2/4级或0/3级)。 |
注：a红细胞比容正常的iron-replete患者除外；PV：真性红细胞增多症；＋有明显骨髓纤维化的证据(网硬蛋白≥2/3或3/4)，并且脾大明显，血涂片异常(可见循环祖细胞和泪滴细胞)或无法解释的贫血；PMF：原发性骨髓纤维化；b骨髓或外周血BCR-ABL1融合基因阴性者除外；CML：慢性髓细胞白血病；c血涂片和骨髓穿刺检查未见骨髓发育不良者除外；MDS：骨髓增生异常综合征
儿童ET极为罕见，发病率为百万分之一，仅相当于成人的1/60。至2006年为止，英文医学文献仅报道了总计48例ET患儿，其临床特点为：年龄6周～18岁(中位年龄11岁)，BPC通常>1000×109/L，可见多形性畸形血小板、巨大血小板、血小板成簇和巨核细胞碎片等异常形态，而血小板功能亦显著异常。约30%的患儿在诊断时或在患病期间出现血栓形成或出血并发症，15%的患儿最终因为某种潜在的疾病或进展成白血病/骨髓纤维化而死亡。
急、慢性感染(如呼吸道、消化道、泌尿系统、中枢神经系统、骨骼系统及其他系统感染)是儿童RT的最常见病因。自身免疫性疾病(如川崎病、炎症性肠病、幼年型类风湿性关节炎、Wegener's肉芽肿病、结节性多发性动脉炎等)及各种类型贫血(缺铁性贫血、溶血性贫血)是儿童RT的重要原因。朗格罕组织细胞增多症、儿童恶性肿瘤、婴儿维生素K缺乏、血友病或其他出血性疾病、剧烈活动、外伤或手术等造成组织损伤以及多种药物(肾上腺素、糖皮质激素、环孢素、长春碱类药物、环磷酰胺、铁剂、氟哌啶醇、咪康唑、青霉胺、抗生素、麻醉及精神类药物等)等均可出现反应性血小板增多。目前，治疗儿童ET的主要药物有：(1)阿司匹林，2～3 mg/(kg·d)，最大量75 mg；(2)阿那格雷(Anagrelide)，起始剂量为0.5 mg/d，逐渐增大至耐受剂量；(3)羟基脲，15 mg/(kg·d)；(4)α-干扰素，每周300万U/m2，逐渐增大至耐受剂量。血小板去除术可迅速降低血小板总数，从而预防血栓形成，但只可作为重症患者(BPC> 1500×109/L或伴血栓/出血并发症)的近期治疗。此外，JAK2基因V617F突变的发现对促进新的靶向治疗药物的研制具有重大意义，特异性JAK2 V617F突变抑制剂将成为新的ET治疗方向。
3%～13%的儿童住院患者有RT，其中以新生儿尤其是早产儿最为常见，其次为<2岁的婴幼儿，年长儿相对少见。绝大多数RT患儿BPC为(450～700)×109/L，6%～8%的RT患儿BPC为(700～1000)×109/L，仅有2%～3%的RT患儿BPC>1000×109/L。
FT几乎不会发生血栓形成或出血等并发症，无需预防性抗凝或降血小板治疗。
RT的治疗主要在于积极寻找原发病、去除病因。即使在血小板极度增多(>1000 ×109/L)的情况下，通常也不会发生血栓形成或出血并发症，因此无需预防性抗凝或降血小板治疗。患儿如果伴有其他血栓形成危险因素或血栓反复发作，方可采取抗血小板凝集及降低血小板的治疗。
对ET患儿而言，应仔细平衡治疗减少血栓出血的益处与其带来的风险之间的关系，尤其要考虑降低血小板药物导致向白血病及其他骨髓增殖性疾病转化的风险。对于那些已有血栓形成或出血并发症、血小板计数>2000×109/L以及出血时间延长的患儿或许值得治疗。既往ET的治疗主要参照2004年意大利血液学会等3个组织提出的ET治疗指南，Vannucchi等[9]于2009年根据ET患者的年龄及有无心血管病史，将其分为低、中、高危组，从而依照不同的危险组分别采用观察、小剂量阿司匹林或骨髓抑制治疗。然而，上述指南或方案均为治疗成人ET而制定。由于儿童ET罕见且缺少大规模的临床总结资料，故迄今为止尚无可推荐的儿童ET治疗指南。
与ET相比，儿童RT在发病年龄、发病率、临床表现、实验室检查及发病机制等各方面均有显著不同，见表2。
儿童ET和RT的临床特点比较
儿童ET和RT的临床特点比较
| 项目 | ET | RT |
|---|---|---|
| 年龄 | 多数>10岁 | 多数<2岁 |
| 发病率 | 1/1 000 000(儿童) | 6/10 000(儿童) |
| 持续时间 | 长(数月、数年或永久) | 短(数日、数周或数月) |
| 脾大 | 常见 | 罕见 |
| 发热 | 无 | 常见 |
| 出血障碍和 | ||
| 血栓形成 | 常见(但FT罕见) | 极为罕见 |
| 常见实验室 | ||
| 表现 | 20%出血时间延长(PT、APTT延长)；抗磷脂抗体升高 | vWF、Fib、CRP和促炎性细胞因子升高(继发于感染的RT) |
| 血小板计数 | 多数>1000×109/L | 多数<800×109/L |
| 血小板形态 | 大或小，形态异常 | 大，形态正常 |
| 血小板功能 | 异常 | 正常 |
| 骨髓 | 巨核细胞数目增多且形态异常 | 巨核细胞数目增多但形态正常 |
| 发病机制 | 造血祖细胞或巨核祖细胞的克隆缺陷、c-mpl表达减少、和(或)对TPO的高反应性；TPO或c-mpl基因位点的变异(见于某些FT) | TPO产生增多或其他细胞因子尤其是IL-6释放增加 |
