总结2009年2月至2012年6月收治的12例经病理确诊及临床分期为晚期的儿童肾母细胞瘤的诊疗资料，分析临床疗效及总结诊疗经验。
12例肾母细胞瘤患儿中，男10例，女2例；中位年龄2.54岁(9个月～15岁)。根据美国国家肾母细胞瘤研究组(NWTSG)制定的临床病理分期标准，12例患儿中，Ⅲ期5例，Ⅳ期7例。同时根据NWTSG的病理组织分化程度不同，12例患儿中，组织分化良好型及组织分化不良型各6例。根据NWTSG制定诊疗标准选择不同化疗及放疗方案。对于单纯手术及放疗、化疗未达到完全缓解并反复复发病例可行自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)治疗。分析12例患儿晚期肾母细胞瘤的临床特点、疗效及预后分析。
1.首发症状：腹部包块8例(66.6%)，发热腹痛2例(12.7%)，血尿2例(12.7%)。2.随访至2013年1月，中位随访时间31.5个月(8～131个月)，失访放弃治疗1例，获随访11例患儿完全缓解4例，部分缓解1例，病情进展5例，复发1例，其中死亡4例(即部分缓解及病情进展病例)。总生存率63.63%(7/11例)，病死率36.37%(4/11例)，无事件生存率为36.37%(4/11例)，其中1例Ⅳ期患儿常规放、化疗后3次复发，经马法兰(Melphalan，M)＋卡铂(Carboplatin，C)＋足叶乙甙(Etoposide，E)即CEM方案结合APBSCT治疗后达到完全缓解。3年估计生存率达到51.4%。
儿童肾母细胞晚期预后较差，病死率仍较高。APBSCT治疗可作为晚期病例的治疗方案之一。
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肾母细胞瘤又称Wilms'瘤，是小儿最常见的肾脏肿瘤[1,2,3]。据国外文献报道，肾母细胞瘤发病率仅次于神经母细胞瘤[4]。近年随着化疗方案和综合治疗方案的不断改进，肾母细胞瘤预后已明显改善，是儿童恶性实体瘤预后最好的肿瘤之一[5]，但晚期预后仍较差。本研究总结北京同仁医院儿科2009年2月至2012年6月收治的12例晚期肾母细胞瘤患儿的诊疗经验，现报告如下。
2009年2月至2012年6月收治的12例患儿经病理确诊为肾母细胞瘤。男10例，女2例；中位年龄2.54岁(9个月～15岁)。根据美国国家肾母细胞瘤研究组(The National Wilms' Tumor Study Group，NWTSG)制定的病理组织分型标准[6]：组织分化良好型6例，分化不良型6例。根据NWTSG分期标准[6]：Ⅲ期5例，Ⅳ期7例(病例10发病时为Ⅰ期，复发后转移分期为Ⅳ期)。12例患儿临床资料见表1。
晚期肾母细胞瘤12例患儿临床资料
晚期肾母细胞瘤12例患儿临床资料
| 病例 | 性别 | 年龄 | 病理分型 | 组织分型 | 临床分期 | 转移部位 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 11个月 | 上皮型 | 良好型 | Ⅲ | 局部淋巴结 |
| 2 | 男 | 2岁6个月 | 上皮型 | 良好型 | Ⅲ | 临近淋巴结 |
| 3 | 男 | 3岁10个月 | 胚基型 | 良好型 | Ⅳ | 肝、肺、淋巴结 |
| 4 | 男 | 15岁 | 弥散间变型 | 不良型 | Ⅳ | 双肺、右髂骨、肾上腺 |
| 5 | 男 | 3岁11个月 | 混合型(肉瘤、上皮) | 良好型 | Ⅲ | 局部淋巴结 |
| 6 | 女 | 2岁7个月 | 弥散间变型 | 不良型 | Ⅳ | 双肺 |
| 7 | 男 | 4岁 | 胚基型 | 良好型 | Ⅳ | 肝、右髂前上右髂腰肌 |
| 8 | 男 | 4岁1个月 | 弥散间变 | 不良型 | Ⅳ | 肝、脾、左肾窝、盆腔 |
| 9 | 男 | 2岁 | 上皮、胚芽 | 良好型 | Ⅳ | 肝脏 |
| 10a | 男 | 9个月 | 肾透明细胞肉瘤 | 不良型 | Ⅳ | 左小腿、肛门左缘、右臀部及左臂转移 |
| 11 | 女 | 1岁1个月 | 恶性横纹肌样瘤 | 不良型 | Ⅲ | 2次复发，肾上腺侵润 |
| 12 | 男 | 10个月 | 恶性横纹肌样瘤 | 不良型 | Ⅲ | 切缘残留 |
注：a发病时诊断为I期，入院时为复发病例，并伴远处组织器官转移
根据NSWTG标准根据病理分型、临床分期制定诊疗方案[3]。本研究收集均为晚期病例(Ⅲ期及Ⅳ期)，采用治疗方案如下：(1)良好组织分化型：Ⅲ期：大部分切除肿瘤，术后至少24周。结合肿瘤床照射20 Gy，化疗方案采用DD-4A(长春新碱＋放线菌素D)方案。Ⅳ期：术前化疗，延期手术。手术放疗20 Gy结合DD-4A 54周方案。(2)不良组织分化型：Ⅲ期：尽量切除肿瘤，无法切除者化疗6～12周后大部分切除肿瘤。术后化疗方案为J方案(长春新碱＋放线菌素D＋环磷酰胺＋阿霉素)化疗65周，放疗肿瘤床旁照射20 Gy。Ⅳ期：术前化疗，延期手术。手术后放疗40 Gy结合J方案化疗65周。(3)大剂量化疗结合自体外周血造血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT)：对于反复复发，常规手术治疗、放疗及化疗治疗效果不佳患儿可采用大剂量化疗结合APBSCT治疗。预处理方案采用马法兰(Melphalan，M)＋卡铂(Carboplatin，C)＋足叶乙甙(Etoposide，E)即CEM方案[7]。
移植患儿干细胞动员采用化疗结合重组人粒细胞集落刺激因子(rhGGSF)作为动员剂。采集的单个核细胞(MNC)累计达到5×108/kg或(和)CD34+细胞3×106/kg以上结束采集。采集的外周血于－196 ℃冰箱冻存，需用时取出立即置39 ℃水浴中迅速解冻，经静脉快速回输。患儿进入层流无菌病房，在无菌环境保护下进行预处理。以回输干细胞日计为0 d，之后记为＋1、＋2……＋N d，＋1 d回输自体外周血造血干细胞。＋1 d开始每天给予rhGGSF 5 μg/kg刺激粒细胞增生。造血功能重建标准：外周血有核细胞≥0.5×109/L，PLT≥20×109/L[7]。
完全缓解(CR)：治疗后肿瘤消失，影像学无肿瘤残留证据。部分缓解(PR)：肿瘤缩小50%以上，无新发病灶。有效：CR＋PR。疾病稳定状态(SD)：肿瘤缩小<50%，原发肿瘤无增大且无新发病灶。无效(NR)：原发肿瘤缩小<25%，无新发病灶。病情进展(PD)：治疗中出现体积增大超过25%或出现新发肿瘤病灶。
应用SPSS 17.0软件进行分析。构成比以率(%)表示，计数资料用中位数表示，采用χ2检验。统计终点为死亡、复发、无复发生存。生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线分析。P<0.05为差异有统计学意义。
12例患儿首发症状包括腹部包块8例(66.6%)，发热腹痛2例(12.7%)，血尿2例(12.7%)。说明肾母细胞瘤首发症状以腹部包块多见。12例患儿中Ⅲ期组织良好型3例，组织不良型2例；Ⅳ期患儿中组织分化不良型4例，组织良好型3例。临床分期与组织病理分型差异无统计学意义(χ2＝2.25，P＝1.33)。
手术结合化疗治疗8例，1例采用术前化疗＋手术＋术后化疗治疗(病例7)；2例采用手术治疗＋术后化疗＋放疗治疗(例4、例6)；1例因复发3次伴远处组织器官转移，采用手术治疗＋术后化疗＋放疗治疗＋伽马刀＋APBSCT治疗(例7)。11例患儿化疗(15.8±11.4)周期(6～47周期)。
例4：术后立体定向适形放疗，原发部位放疗剂量(DT)为12、13次，总剂量为88～60 Gy，计为80～60 Gy/12、13次，双肺转移灶行小剂量放疗，计划DT 25 Gy/18次；例6：右上肺不张及右肺门肿块区DT：10 Gy/5次，后缩野至右肺门病灶区加照20 Gy/10次，总量DT 30 Gy/15次；例7：院外放疗(具体剂量不详)，伽马刀治疗11次。
随访至2013年1月，治疗结束时达到CR 4例，PR 1例，放弃治疗1例，DP 5例，复发1例。其中死亡4例(即PR及DP病例)。4例获CR病例均为采用化疗＋手术＋放疗或(和)APBSCT治疗。
随访至2013年1月，中位随访时间31.5个月(8～131个月)，失访1例，获随访11例。患儿总生存率为63.63%(7/11例)，病死率为36.37%(4/11例)。无事件生存率为36.37%(4/11例)，PR 1例，PD 5例，复发1例。4例死亡病例中1例Ⅲ期，3例Ⅳ期。1例Ⅳ期患儿(例7)常规放、化疗后3次复发，经CEM方案结合APBSCT后达到CR。
Kaplan-Meier生存分析提示12例中位生存期85.41个月，95%CI为49～121个月，见图1。3年生存率达到51.4%，病理分型与预后呈负相关，但无统计学意义(r＝－0.55，P＝0.53)，经Kaplan-Meier生存分析，弥散间变性生存率较差，见图2。临床与预后呈正相关(r＝0.651，P＝0.05)，经Kaplan-Meier生存分析提示Ⅳ期预后较差，3年生存率仅为37.2%，见图3。
肾母细胞瘤是儿童最常见的肾脏恶性肿瘤、肾胚胎瘤。发病率较低，约8/100万，占儿童恶性肿瘤的5%～6%，成人罕见[9]。肾母细胞瘤多见于5岁以内婴幼儿，男女发病率无统计学差异[9]。本研究中10例为男童，仅2例为女童，与报道[9]差距较大。性别差距可能与收集病例较少有关。另外，本研究中均为晚期病例，考虑与中国的国情晚期男童就诊率较女童就诊率高有关。影像学检查是诊断肾母细胞瘤的重要方法，病理诊断是金标准。患者常偶被家长在穿衣或洗澡时发现腹胀或腹部包块，腹痛，肉眼血尿和发热也是常见特点[10]。本研究中患儿多以无痛性腹部包块起病(8例)，少数以发热、腹痛、血尿(4例)起病，说明无痛性腹部包块是肾母细胞瘤的主要临床表现。故若患儿出现上述症状时，应考虑该病可能。如肿瘤巨大应注意与肾细胞癌、神经母细胞瘤、肝母细胞瘤和淋巴瘤等相鉴别。
NWTSG研究表明：肾母细胞瘤患者4年生存率为94.5%，4年无瘤生存率为88.0%；不良组织学类型患者生存率为73.0%[11,12]。欧洲1988年至1997年肾母细胞瘤病例5年生存率为87.0%[13]。手术成功与否是影响肾母细胞瘤患者生存率高低的关键因素，而术后规范的分期和及时的联合化疗、放疗也是重要因素。有研究显示，术后实施与未实施化疗的患儿1年生存率分别为53.0%和25.0%，差异有统计学意义[14]。本研究中患儿均为高危病例，总生存率为66.6%略低于国外研究[11,12,13]。但本研究中不良组织分型与组织分化良好型的疗效及预后的差异无统计学意义，可能与病例较少，且组织分化良好型多于就诊时伴远处组织器官转移而影响预后有关。
肾母细胞瘤是最早采用综合治疗的小儿实体肿瘤，总体生存率从单纯依赖手术时的25%逐渐上升到近年的90%左右[15]。美国NWTSG和国际儿童肿瘤协会(International Society of Pediatric Oncology，SIOP)均认为，体现患儿病情个体化的多学科协作综合治疗模式是肾母细胞瘤的诊疗原则。肿瘤的多学科综合治疗强调了有计划与合理的采用不同学科所有有效的治疗方法，而并非不同治疗方法的简单相加。近年随着化疗方案和综合治疗方案的不断改进，肾母细胞瘤预后已明显改善，是儿童恶性实体瘤预后最好的肿瘤之一，但晚期预后仍较差。有研究表明，复发肾母细胞瘤长期生存率为40%～70%，仅伴肺转移的患儿经大剂量化疗结合APBSCT治疗4年生存率可达到77.7%[16]。本研究中11例患儿总生存率达到66.6%，基本与文献[13]报道一致。由于发病年龄较小(<3岁)等因素仅3例(病例4、6、7)采取手术、化疗、放疗和(或)APBSCT治疗：3例患儿除1例移植后CR外，1例PD，1例死亡；余8例仅经手术结合化疗治疗，死亡4例，存活4例，说明儿童肾母细胞瘤对化疗敏感。Kaplan-Meier曲线提示远期生存率为51.4%，Ⅳ期3年生存率仅为37.2%，与国外疗效[17]有一定的差距，说明肾母细胞瘤即使对化疗、放疗敏感，但一旦发生远处转移则生存率将明显下降。因此，早期诊断是提高预后的重要因素之一。另外，本研究中，组织分化良好型与组织分化不良型均为6例，说明患儿一旦病情发展到晚期，病理组织分型不是决定预后的重要因素，但也可能与本组病例尚少，随诊时间尚短有关。因此，早期诊断、早期治疗是决定儿童肾母细胞瘤预后的重要因素。本研究中1例患儿2次复发，常规治疗效果不佳，经大剂量化疗结合APBSCT治疗后达到CR，长期无瘤存活。国外资料也表明，伴肺转移或复发肾母细胞瘤行APBSCT可提高临床疗效[18]。本研究虽仅对1例患儿行APBSCT治疗，但仍提示APBSCT对晚期肾母细胞瘤治疗有一定的临床意义。
综上，化疗对儿童肾母细胞瘤敏感，晚期病例应合理选择治疗方案以提高临床疗效。大剂量化疗结合APBSCT治疗可作为提高晚期病例临床缓解的治疗方法之一。
