动脉导管未闭(PDA)是早产儿常见的并发症之一，可导致或加重呼吸窘迫、慢性肺疾病、颅内出血和坏死性小肠结肠炎的发生发展，也是影响早产儿存活率和后遗症发生率的主要原因之一。近年研究发现，早产儿PDA的发生除与自身动脉导管的组织发育不成熟、不易发生重塑有关外，还与动脉导管对氧、血管活性物质的反应异常有关；遗传因素也参与早产儿PDA的发病。国外已经有学者提出血小板诱导或驱使动脉导管关闭的新观点。
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近年来随着围生医学及新生儿学的快速发展，早产儿在新生儿科所占的比例越来越大；在众多的早产儿中，胎龄越小，出生体质量越低，动脉导管未闭(PDA)的发病率就越高。在胎龄小于32周的早产儿中，PDA的发生率由50%上升至80%，甚至更高[1,2]。研究表明，在那些极低出生体质量儿和超低出生体质量儿当中，PDA的发生率高达46%[2]。动脉导管(DA)闭合是新生儿适应宫外生活，实现循环转换的关键，通常新生儿DA生理性关闭发生在出生后的最初3 d内[3]；PDA所致的导管水平分流可引起呼吸功能紊乱及血流动力学改变，表现为肺循环血流增加，体循环血量减少，导致脏器血流量的重新分布(即肺循环盗血)[4]。Adrouche-Amrani等[5]研究指出，PDA的危害取决于左向右分流的程度，分流量过大时不仅可引起肺血流量增多、肺顺应性下降及肺损伤，而且可引起左心室容量负荷过重、肺水肿，并且可促进慢性肺疾病的发生发展。PDA引起的一系列并发症，对新生儿的存活率及后遗症发生率具有显著影响[6]。Hamrick和Hansmann[7]研究指出，发生症状性PDA时，因肺血流增加，易致慢性肺淤血及肺水肿，往往需要机械通气，加之机械通气压力高、时间长，易发生慢性肺疾病。有研究报道，PDA是早产儿慢性肺部疾病发生的独立危险因素[8]。Noori等[9]一项回顾性分析结果显示，DA持续开放可增加早产儿病死率。另有国内研究指出，早产儿DA持续开放可使相关并发症(如充血性心力衰竭、喂养不耐受和三-四级脑室内出血)的比例增加，对呼吸支持的要求增多，也增加了住院时间和费用[10]。截至目前，早产儿PDA的发病机制仍然未完全阐明，现就近年来有关早产儿PDA发病机制的研究进展作一综述。
DA发育在组织形态学上分4期：1期及2期见于早产儿DA，特点是导管内膜弹力纤维薄弱、仅由极薄的内皮细胞组成；3期见于足月儿DA，内膜发育完整；4期即为解剖学上的DA，其特点是血管内膜溶解，纤维组织增生，充满管腔。早产儿因DA管壁发育不成熟，故出生后多未能及时关闭，从而造成DA开放[11]。而极低出生体质量早产儿的发育更差，更容易发生PDA[12]。据报道，发生PDA的早产儿DA内膜的厚度及宽度均不如足月儿[13]。故早产儿DA管壁平滑肌发育不成熟，管径大、管壁薄，缺乏肌肉组织，且无内膜下垫，收缩时管腔不易关闭，这是早产儿发生PDA的组织解剖学基础。
出生后初期氧分压升高，诱导DA收缩被命名为氧诱导DA收缩机制；氧诱导的DA平滑肌细胞(SMC)收缩是DA功能性关闭中最主要的过程，其中膜离子通道学说近年来研究较多且被用来解释氧诱导与PDA。主要机制为生后血氧增高初期，DA细胞内活性氧(ROS)生成增加，ROS抑制SMC膜上的电压门控钾通道(Kv)，使膜去极化，Kv关闭，钙通道开放，引发细胞外钙内流；同时ROS还作用于肌浆网，使肌浆网中的钙释放到胞质中，从而引起DA的SMC收缩[7]。早产儿DA的SMC上对氧敏感的Kv的表达和功能不足，导致膜上L型钙通道开放少，继发的钙内流减少，从而影响DA平滑肌的收缩。
在随后的时期里，DA的SMC胞质内的钙离子水平下降，主要通过Rho(ras homologue，Rho)激酶途径来维持DA平滑肌的收缩。Kajimoto等[14]研究发现，足月儿DA氧分压增高可使线粒体产生较多的ROS，从而使Rho激酶达到活化状态，促使DA持续收缩。而早产儿DA因为线粒体产生ROS的功能不成熟，同时氧依赖的Rho激酶表达不足，导致氧诱导的DA收缩无力或延迟。不成熟的线粒体ROS则伴氧诱导的DA收缩障碍[15]。临床上常见的早产儿呼吸窘迫综合征，常伴低氧血症，而低氧血症不利于启动氧诱导DA收缩机制，使DA不易关闭。但有报道显示，早产儿在出生后第1个星期内接受的氧分压可能过高，NICU内的极低出生体质量儿氧负荷被低估[16]。故高氧或低氧是否可以降低或增加PDA的发生率仍需进一步证实。
在维持胎儿DA开放的众多血管活性物质中，前列腺素E2(PGE2)是目前研究最多、也是最重要的。出生后PGE2的水平降低是DA闭合的触发因素[17]。国外研究指出，出生后由于患儿血氧分压升高，促发氧诱导DA收缩；同时由于PGE2受体减少，致使PGE2介导的DA舒张作用减弱，以上二者共同促进DA功能性关闭[18]。目前已经证实，DA的开放主要与前列腺素的舒张作用有关[19]。Agren等[20]研究发现，DA对PGE2松弛作用的敏感性随胎龄增加而减弱，而且氧分压升高可下调PGE2对DA的松弛作用。Del moral等[21]研究发现，母亲产前使用硫酸镁是极低出生体质量儿发生PDA的高危因素。究其原因，是因为硫酸镁是一种钙通道阻滞剂，它可以影响血管平滑肌和内皮细胞的钙离子水平，还可以间接增加前列腺素的合成及释放，进而延缓早产儿DA闭合[22]。另外，临床常见的宫内感染，使早产儿体内环氧化酶生成增加，导致前列腺素合成增多，从而使DA容易保持开放；对环氧化酶抑制剂的治疗反应也大大减弱[23]。母亲产前应用地塞米松可促进新生儿生后DA关闭[24]。其理论基础可能在于糖皮质激素能够影响前列腺素的合成，同时可以增加未成熟DA对氧的敏感性，诱发DA闭合。据此可推测，出生后联合应用糖皮质激素及环氧化酶抑制剂可以增加DA关闭。国内陈涵强等[25]发现，血清皮质醇水平低的早产儿DA不易关闭，此为联合使用类固醇激素提供了依据。不过，由于激素的不良反应，这种联合用药的利弊还需要临床随机对照研究的进一步证实。
DA内皮细胞可以合成NO。NO通过激活鸟苷酸环化酶(cGMP)使其在SMC胞质内水平增加，从而介导DA舒张。体外实验表明NO扩张DA的作用只有PGE2的1/4。早产儿DA中NO合成较多，而且早产儿DA对NO反应较足月儿敏感[26]。尤其是在PGE2不足的情况下，NO表达增加，对DA的舒张作用上调[27]。内源性NO和前列腺素均可导致DA开放，国外有试验用吲哚美辛联合一氧化氮合成酶抑制剂治疗PDA，其理论基础即在于此[28]。
另外，近年研究发现，环氧化酶、磷酸二酯酶(PDE)及内皮素与早产儿PDA的发生也密切相关。目前通过对孕晚期绵羊胎儿及早产绵羊DA内PDE的监测发现，DA发育中PDE的活性随胎儿的发育不断提高，引起细胞内cAMP和cGMP降解增多，从而导致晚期胎儿DA对PGE2的扩血管反应降低[29]。由此可以推测，提高PDE水平将有助于出生后新生儿DA的收缩和重构。
目前，临床上关于血小板与PDA的关系已引起关注，研究表明血小板减少是PDA封堵术后少见的并发症之一[30]，考虑为血小板高速通过封堵器边缘的残余分流时发生机械性破坏所致。而关于血小板的数量及功能是否影响DA的关闭，则研究的相对较少；国外已经有学者提出了血小板诱导或驱使DA关闭的新观点[31]。
文献指出，氧诱导的DA SMC收缩是DA功能性关闭中最主要的过程；而在DA解剖性关闭过程中，血小板发挥了重要的作用。Echtler等[31]证实，氧诱导DA功能性收缩后还存在残留的间隙，必须要通过血小板介导形成的血栓才能彻底将其闭塞，DA才能完成后续的解剖关闭；在一项回顾性研究中，对123例出生胎龄在24～30周的早产儿进行多因素分析，血小板减少症是有血流动力学症状PDA的一个独立预测因素[31]。Clyman和Chemtob[32]研究认为，低血小板计数可能会增加早产儿发生PDA的风险。北京军区总医院研究发现，血小板计数与PDA显著相关(P<0.01)[29]，与国外血小板驱使DA闭合的新观点一致；但是，国外的一项孕周为26～30周142例早产儿的回顾性研究，并未发现血小板计数与DA自发性关闭之间存在相关性[33]。Shah等[34]也未能证实血小板与PDA之间的关系。国外一项研究发现，低出生体质量儿及极低出生体质量儿在出生后最初24 h内，血小板减少与PDA之间并无必然联系；同时该研究还指出，功能受损的血小板(即病态血小板，而不是血小板数量)可能在PDA的形成过程中发挥重要作用[35]。因为某些严重感染如脓毒症、母亲绒毛膜羊膜炎等也可引起血小板减少，所以，血小板与PDA之间是否真正存在相关性仍然需要更大样本及前瞻性的临床研究来证实。
DA生理性关闭或功能性关闭一般发生在出生后数日内，但是在新生儿期，由于某些病理生理因素的存在，DA生理性关闭后可重新开放[36]。胎儿出生后，DA出现功能性关闭后即发生DA重塑，从而导致DA解剖学上的永久性关闭。DA重塑必须以DA内膜缺氧缺血为基础。DA的SMC功能性收缩后导致内膜缺氧缺血，触发细胞凋亡，诱导生长因子如血管内皮生长因子及转化生长因子生成，刺激内膜增生，完成DA重塑及解剖关闭[37]。而未成熟的DA，滋养血管仅在外膜，DA的营养主要由管腔里的血液提供，对滋养血管的依赖较小；另外，因为血管壁薄，管腔相对较大，所以管壁无血管区相对较窄；再者DA平滑肌细胞及内膜垫发育不良，致使出生后氧诱导平滑肌收缩无力，管腔里的血流并未完全阻断，故管壁内膜不能形成足够的"缺氧缺血地带" ，不易发生DA重塑，导致解剖关闭失败。
