随着对狼疮性肾炎(LN)发病机制的研究进展以及多个临床多中心的随机对照试验结果的发表，2012年美国风湿病学会(ACR)、改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)、欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会(ERA-EDTA)各自从不同的出发点和侧重点，制定和颁布了对于LN筛查、治疗和管理的临床实践指南或建议，现对其重点内容进行介绍，供大家在临床工作中参考。
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狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)最常见的并发症，也是影响SLE预后的重要因素之一，所以在风湿病学界和肾脏病学界均受到广泛的关注。2012年美国风湿病学会(ACR)、改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)、欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会(ERA-EDTA)均制定和颁布了各自对于LN筛查、治疗和管理的临床实践指南或建议[1,2,3]，现对以上3个不同的指南或建议进行简要介绍，由于篇幅有限，且儿科很少涉及，未介绍关于妊娠期管理的相关内容。
ACR明确指出了LN的定义：临床和实验室表现均符合ACR关于SLE肾脏损害的标准，即24 h尿蛋白>0.5 g或者大于＋＋＋，和/或出现细胞管型(红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型)[4]；同时也建议单次的尿蛋白/肌酐比>0.5以及活动性尿沉渣异常[即非感染导致的红细胞>5/高倍镜(HP)、白细胞>5/HP或红/白细胞管型]可以取代24 h尿蛋白定量和细胞管型[5]。KDIGO的指南及EULAR的建议均未强调LN的具体定义。
ACR的资料表明，在美国50%～60%的SLE患者在10年内发展为LN，35%的SLE确诊时即存在LN。KDIGO指出SLE中LN的发生率约为38%，但在不同的国家或种族其发病率不尽相同。白种人为12%～33%，非洲裔美国人为40%～69%，西班牙裔人为36%～61%，亚洲人为47%～53%。EULAR未对LN的发病率进行描述。
由于LN肾脏损害的严重程度直接影响SLE患者的生存和生活质量，而且LN的临床表现、血清学和实验室检查不能预测肾脏的组织学改变，所以3个建议均强调了肾穿刺活检的重要性。ACR建议对于既往未经治疗的所有活动性LN患者均应进行肾活检，并制定了明确的肾活检的指征，包括：(1)无明确病因(如脓毒症、低血容量或药物)的血清肌酐水平升高；(2) 24 h尿蛋白定量≥1.0 g (或用随机尿的蛋白/肌酐比值)；(3)出现以下2种情况不能用其他原因解释：①蛋白尿(24 h尿蛋白定量≥0.5 g)加血尿(红细胞≥5/HP)；②蛋白尿(24 h尿蛋白定量≥ 0.5 g)加细胞管型。
EULAR也制订了非常宽泛的活检指征，建议即使孤立性肾小球血尿，甚至孤立的白细胞尿也可考虑肾活检，以除外其他潜在的感染或药物等因素[6]。关于肾活检的时机建议最好在发病后最初1个月内进行，特别是在应用免疫抑制剂之前，以避免治疗后影响实际损害程度的评估，如病情不允许，可先用大剂量糖皮质激素(GC)治疗[7]。同时指出组织样本中应该有8个以上的肾小球，所有标本均应进行光镜的HE、碘酸希夫、马松和银染色，免疫荧光或免疫组织化学应包括免疫球蛋白和补体(IgG、IgA、IgM、补体C3、C1q和κ/λ轻链)[8]，尽可能进行电镜检查，以更清楚地了解增殖情况和基底膜损伤程度。KDIGO在提倡以病理分类为基础治疗的同时，还指出虽然对临床无肾损害表现的SLE患者肾活检病理的研究结果表明LN的发生高达90%[9]，但无证据表明应该对所有SLE患者进行肾活检[10]。
对于LN的组织病理分级，以上3个建议均主张采用2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)病理分类系统为基础的评估标准，见表1。ACR和EULAR均强调了评估急/慢性肾小球病变、肾小管间质病变及与抗磷脂抗体综合征相关血管病变[11,12]。
2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会病理分类系统
International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003 classification of lupus nephritis
2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会病理分类系统
International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003 classification of lupus nephritis
| 病理分型 | 描述 |
|---|---|
| Ⅰ型(轻微病变性LN) | 光镜下肾小球正常，免疫荧光可见系膜区沉积物 |
| Ⅱ型(系膜增生性LN) | 光镜下不同程度系膜细胞及系膜基质增殖，伴系膜区沉积物，光镜下无上皮侧及内皮下沉积物，免疫荧光和电镜下可见少量孤立性上皮侧或内皮下沉积物 |
| Ⅲ型(局灶性LN) | 累及<50%的肾小球，病变可表现为活动或非活动，病变呈局灶、节段性或球性分布，毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴节段内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。Ⅲ(A)：局灶增殖性LN；Ⅲ(A/C)：局灶增殖和硬化性LN；Ⅲ(C)：局灶硬化性LN |
| Ⅳ型(弥散性LN) | 累及≥50%的肾小球，病变可表现为活动或非活动，病变呈节段性或球性分布，毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴弥散内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。Ⅳ-S(A)：弥散节段增殖性LN；Ⅳ-G(A)：弥散球性增殖性LN；Ⅳ-S(A/C)：弥散节段增殖和硬化性LN；Ⅳ-G(A/C)：弥散球性增殖和硬化性LN；Ⅳ-S(C)：慢性非活动性病变伴瘢痕形成—弥散节段硬化性LN；Ⅳ-G(C)：慢性非活动性病变伴瘢痕形成-弥散球性硬化性LN |
| Ⅴ型(膜性LN) | 光镜、免疫荧光和电镜下可见球性或节段上皮侧免疫复合物沉积，伴或不伴系膜病变。Ⅴ型合并Ⅲ型或Ⅳ型；伴终末硬化性病变 |
| Ⅵ型(终末硬化性LN) | 终末硬化性LN(球性硬化≥90%) |
注：LN：狼疮性肾炎；A：活动性病变；C：慢性化病变；G：球性病变，指≥50%的肾小球出现球性病变；S：节段性病变，指≥50%的肾小球出现节段性病变 LN：lupus nephritis；A：active lesions；C：chronic lesions；G：global lesions，means global lesions in ≥50% glomeruli；S：segmental lesions，means segmental lesions in ≥50% glomeruli
ACR认为没有适用于此类轻型LN的特定治疗方案，通常不需要加用免疫抑制剂。EULAR建议以下情况可给予低到中等剂量的GC[0.25～0.50 mg/(kg·d)]单独或联合硫唑嘌呤[1～2 mg/(kg·d)]应用：(1)Ⅰ型LN存在电镜证实的足细胞病或间质性肾炎；(2) Ⅱ型LN 24 h尿蛋白>1 g，特别是同时存在血尿。KDIGO也认为对于此类LN尚无循证学的治疗依据，主要是根据肾外表现进行治疗，特别是对于Ⅰ型LN无应用免疫抑制剂的指征，而对于Ⅱ型LN，如果24 h蛋白尿水平>3 g，则给予GC或者神经钙蛋白抑制剂，建议参考原发性肾病中微小病变肾病(MCNS)的治疗方案。
3个指南均建议给予GC加环磷酰胺(CTX)或霉酚酸酯(MMF)治疗，但具体细节略有不同。首先关于GC，ACR建议最初可用甲泼尼龙冲击治疗(0.5～1.0 g/d，连用3 d)，然后给予泼尼松[0.5～1.0 mg/(kg·d)]序贯治疗；EULAR建议静脉甲泼尼龙冲击剂量为500～750 mg/d，3 d后序贯口服泼尼松的剂量为0.5 mg/(kg·d)；KDIGO则建议口服泼尼松1 mg/(kg·d)作为初始治疗，对严重病例也可用甲泼尼龙治疗，但认为尚无随机对照试验(RCT)研究对其剂量和疗程进行很好的评价。
对免疫抑制剂的应用，ACR更强调MMF，认为MMF与CTX的作用相当，特别是在非洲裔和西班牙裔人群，建议MMF作为非洲裔美国人和拉美裔人群的首选药物[13]，每日剂量为2～3 g[相当于霉芬酸(MPA)1 440～2 160 g，有细胞新月体形成、蛋白尿或血肌酐近期明显升高者建议用到3 g]，连续应用6个月，但MMF在亚洲裔人群中的有效剂量可能更低(2 g/d即可)。CTX在白种人和亚洲裔人群中疗效更好，可以选择欧洲的低剂量方案(500 mg/次，每2周1次静脉注射，共6次)，或者美国国立卫生研究院(NIH)的大剂量方案[0.5～1.0 g/(m2·次)，每月1次静脉注射，共6次]；因为欧洲的研究结果表明虽然2种方案疗效相当，但低剂量方案出现感染和白细胞降低等不良反应更少[14]，所以推荐在欧洲裔人群中应用低剂量方案。另外强调了如果年轻的患者特别关注生育问题时应首选MMF，因为有A级证据表明大剂量CTX会造成永久性性腺损伤[15]。
EULAR也推荐MPA(相当于MMF 3 g/d的目标剂量，共6个月)作为首选，认为其与CTX的NIH方案作用相当，且口服方便，对性腺损伤的不良反应小；同时从效果/毒性比的角度考虑，对白种人更推荐低剂量CTX (总量3个月用3 g)[16]；对于伴其他预后不良因素(急性肾功能损伤、大量细胞新月体和/或纤维素样坏死)的患者可用NIH的大剂量方案或口服CTX 2.0～2.5 mg/(kg·d)，共3个月。
KDIGO基于Aspreva公司全球多中心临床试验(the Aspreva Lupus Management Study，ALMS)[16]结果，认为最初6个月的治疗MMF与CTX疗效相当，但鉴于有研究认为在维持治疗阶段MMF较CTX有更高的复发率和持续更长时间的蛋白尿>1 g/d或血肌酐>20 mg/L，所以尚不能认为MMF和CTX有等同的疗效[17]；关于CTX的应用，建议对于轻到中度的患者或白种人给予欧洲方案，对于严重病例[指快速进展的肾衰竭患者、广泛(>50%)的节段性坏死或新月体形成]给予NIH方案，CTX的最大应用剂量为36 g，而且建议应用CTX的同时预防性给予女性患者亮丙瑞林、男性患者睾酮以保护生殖功能[18]。
KDIGO还建议应用"初始治疗"的名词替代"诱导缓解" ，因为并不是所有患者最初治疗后均能够得到缓解；另外还界定了治疗反应的定义：完全缓解是指血肌酐恢复正常，同时尿蛋白/肌酐比<500 mg/g (<50 mg/mmol)；部分缓解是指血肌酐水平改善但未降至正常且较稳定(变动在25%以内)，同时尿蛋白/肌酐比下降≥50% [如治疗前为肾病水平蛋白尿，则尿蛋白/肌酐比应<3 000 mg/g (<300 mg/mmol)]；治疗失败(恶化)尚无明确定义，一般是指血肌酐升高25%以上。
以上3个指南均建议应用小剂量GC加MMF或硫唑嘌呤(AZA)进行维持治疗。关于药物剂量，GC用量：ACR和KDIGO均建议为≤10 mg/d，EULAR则建议为5.0～7.5 mg/d；AZA的剂量：ACR和EULAR建议为2 mg/(kg·d)，KDIGO则推荐为1.5～2.5 mg/(kg·d)；MMF的剂量：ACR和EULAR建议为2 g/d，KDIGO为1～2 g/d。关于疗程，ACR未给出明确的疗程，认为没有足够的数据来指导医师如何减量或停药；EULAR则认为免疫抑制剂治疗至少维持3年，以后减量撤药；目前尚无资料指导治疗超过3年的LN患者的后续治疗，建议应个体化，首先应逐渐减停激素，之后逐渐减停免疫抑制剂，同时指出为了避免药物的不良反应，对于肾小球滤过率(GFR)<30 mL/min的LN患者应定期监测MPA的血药浓度；KDIGO则指出在获得完全缓解后应继续治疗1年，再考虑将免疫抑制剂减量。同时ACR和KDIGO均强调，MMF在治疗效果、复发率或严重不良事件的发生等方面均优于AZA；KDIGO也建议对于不能耐受AZA或MMF的患者可选择神经钙蛋白抑制剂，如维持治疗减量后肾功能或蛋白尿恶化时，则应重新应用初始方案进行治疗。
3个指南均认为伴增殖性病变的Ⅴ型LN患者的治疗方案同Ⅲ/Ⅳ型。对于表现为肾病综合征的单纯Ⅴ型LN，ACR建议给予泼尼松0.5 mg/(kg·d)加MMF 2～3 g/d治疗，关于治疗膜性肾病的其他治疗药物的应用未达成共识；EULAR也建议初始治疗应用MMF(3 g/d，共6个月)联合口服泼尼松[0.5 mg/(kg·d)]，也可以选择大剂量静脉用CTX、环孢素、他克莫司和利妥昔单抗与激素联合，但激素联合环孢素较CTX更易复发[19]；KDIGO则建议免疫抑制剂可以选择CTX、神经钙蛋白抑制剂、MMF或AZA。对于非肾病水平蛋白尿的单纯Ⅴ型LN患者，KDIGO建议给予降蛋白尿及抗高血压药物的治疗，同时根据SLE的肾外表现决定GC和免疫抑制剂的应用；EULAR则建议可以应用AZA；ACR对此部分患者未给出具体建议。
ACR和EULAR认为以替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂；同时EULAR指出应用免疫抑制剂的患者应尽量避免应用腹膜透析以免增加感染的风险；KDIGO则推荐对该型患者需根据SLE的肾外表现的程度决定是否使用GC及免疫抑制治疗。
对于经过初始治疗6个月后效果不好的患者ACR建议在甲泼尼龙冲击的基础上更换用于初始治疗的其他免疫抑制剂，也可以应用利妥昔单抗，尽管其对应用神经钙蛋白抑制剂的作用未达成一致意见，但是也认为确实有有效的报道[20]；同时建议也可以选择贝利单抗(Belimumab，抗BLyS/BAFF单抗)。EULAR建议对于在治疗开始3～4个月病情无改善或治疗开始后6～12个月病情仍未达到部分缓解、或治疗2年后仍未达到完全缓解的病例应改变治疗方案，可将MPA改为静脉用CTX，或静脉用CTX改为MPA，也可改为或加用利妥昔单抗；其他治疗选择包括神经钙蛋白抑制剂(他克莫司、环孢素)和静脉用丙种球蛋白(IVIG)，急进性肾小球肾炎可加用血浆置换，对于其他治疗无效或不能耐受其他治疗方案的患者可加用免疫吸附治疗；同时认为来氟米特治疗LN的资料目前尚有限。
EULAR和KDIGO均建议对难治性LN或缓解后复发的病例应进行二次肾活检，可根据病理改变选择治疗方案并评估预后，对多种治疗方案无效者KDIGO建议可给予IVIG、利妥昔单抗或神经钙蛋白抑制剂。对于复发病例，KDIGO建议可应用原来的初始治疗方案，但如果初始治疗为CTX者则推荐改用不含CTX的方案以防止CTX过量导致的不良反应，同时将复发的程度进行了详细分度(分为轻、中、重3度)，见表2。
不同程度狼疮性肾炎复发标准
Criteria for the diagnosis and classification of relapses of lupus nephritis
不同程度狼疮性肾炎复发标准
Criteria for the diagnosis and classification of relapses of lupus nephritis
| 轻度复发 | 肾小球性血尿：红细胞5～15/HP伴棘红细胞≥2 /HP和/或≥1红细胞管型和/或白细胞管型(无感染) |
| 中度复发 | 基础肌酐值从<20 mg/L(<177 μmol/L)增加2～10 mg/L(<17.7～88.4 μmol/L)；基础肌酐值从≥20 mg/L(≥177 μmol/L)增加4～15 g/L(<35.4～132.6 μmol/L)和/或尿蛋白/肌酐比从<500 mg/g(<50 mg/mmol)增加到≥1 000 mg/g (≥100 mg/mmol)；尿蛋白/肌酐比从500～1 000 mg/g(50～100 mg/mmol)增加到≥2 000 mg/g[≥200 mg/mmol，但增加的绝对值<5 000 mg/g (<500 mg/mmol)]；尿蛋白肌/酐比从>1 000 mg/g(>100 mg/mmol)增加2倍[但增加的绝对值<5 000 mg/g (<500 mg/mmol)] |
| 重度复发 | 基础肌酐值从<20 mg/L(<177 μmol/L)增加>10 mg/L(>88.4 μmol/L)；基础肌酐值从≥20 mg/L(≥177 μmol/L)增加>15 mg/L(>132.6 μmol/L)和/或尿蛋白/肌酐比增加绝对值>5 000mg/g (>500 mg/mmol) |
注：HP：高倍镜 HP：high power
指南均建议如果无特殊禁忌证，所有类型LN患者均应加用羟氯喹作为基础治疗，EULAR推荐6.5 mg/(kg·d)或400 mg/d以下；KDIGO建议的剂量为6.0～6.5 mg/(kg·d)。为了延缓肾衰竭的进展，3个指南均建议对24 h尿蛋白≥0.5 g的LN患者均应加用肾素-血管紧张素系统阻断剂[血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)]，因为其可减低30%的蛋白尿水平并延迟进展至终末肾的过程[21]；同时建议特别注意对高血压的控制，目标血压应控制在≤130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；还应该对血低密度脂蛋白(LDL)水平>1 g/L的患者进行他汀类药物的治疗。EULAR还建议对所有LN患者给予补充钙剂及维生素D、应用非活疫苗进行免疫接种、对血清清蛋白<20 g/L者给予抗凝治疗、并对抗磷脂抗体阳性者可加用乙酰基水杨酸治疗。对于合并有血栓性微血管病(TMA)的患者，ACR和KDIGO均建议应给予血浆置换治疗。
ACR指出LN患者应该根据病情，每1～6个月监测血压、尿常规、尿蛋白/肌酐比、血肌酐、补体C3/C4水平和抗双链DNA抗体。EULAR则更详细的进行了说明，指出LN患者应按照SLE的诊疗指南定期进行随诊评估，包括接受免疫抑制剂治疗者每年测定血清免疫球蛋白水平以评估感染风险。监测体质量、血压、尿蛋白、尿沉渣、血肌酐、清蛋白、补体C3/C4、GFR、抗dsDNA抗体及全血细胞分析以评估LN活动和治疗效果。监测的频度为在诊断或复发后最初2～4个月每2～4周1次，以后每3～5个月1次，持续终生。晨起首次尿蛋白/肌酐方便、有效、可重复性好，可用于儿童LN的监测[22]，但在治疗前后或治疗方案改变时应留取24 h尿蛋白定量以便观察疗效。尿沉渣中重新出现细胞管型对LN复发的敏感度及特异度均>80%。
对于SLE活动度的监测，EULAR和KDIGO均认为尽管补体C3对于LN活动监测的敏感性优于C4(72%～85%比28%～74%)，但二者的特异性均较低[23]；抗dsDNA抗体对病情活动的预测程度也为中度，放射免疫检测法(Farr)及酶联免疫吸附法(ELISA)均可以，但前者的敏感度及特异度更高[24]；EULAR认为抗C1q抗体和抗核小体抗体对LN活动性预测的敏感度及特异度较高，但需要进一步的检测标准化及临床验证。
EULAR认为儿童SLE患者发生LN的风险较成人更高(OR 1.5～2.4)，而且LN常常为儿童SLE的主要临床表现，较其他系统受累者活动度更高，需要免疫抑制剂治疗的强度更大，所以激素或免疫抑制剂累积治疗的不良反应更多[25]。儿童LN的诊断、治疗和随访监测方案均与成人相似，但儿童LN尚需关注SLE活动及激素的应用对生长导致的影响，以及外观形象的变化对儿童心理造成的压力和负担，注意增加儿童患者对疾病的信心和对治疗的依从性；同时与成人风湿科医师建立良好的沟通关系，将儿童患者顺利转入成人风湿科对患者的序贯治疗和长期预后也非常重要。
KDIGO指出因为尚无关于儿童LN治疗的RCT，而且儿童LN的临床表现和病理类型均与成人相似，所以儿童LN可采用成人的治疗方案，但是用药量要根据体质量和GFR进行调整。
目前有关儿童LN的资料和研究明显不足。虽然无证据表明儿童LN的诊断标准、治疗及病情变化的监测与成人有明显不同，但需要在儿童患者中进行更进一步的RCT以获得更适合儿童患者的诊疗方案，这有待于今后儿童风湿病和肾脏病医师共同的协作和努力。
总之，以上3个指南或建议在LN的治疗原则上基本保持一致，但各自的出发点和侧重又不尽相同。ACR强调了综合治疗和管理的重要性，同时强调了适用于在美国接受治疗的SLE患者，所以其免疫抑制剂的应用建议首选MMF；EULAR则立足于在欧洲的应用，故建议CTX应用尽量选用低剂量方案，同时特别提出了针对儿童LN的建议；KDIGO指南在全球范围内全面考虑人种差异后，认为CTX的地位尚不能被MMF所超越，在经济欠发达地区还可以用AZA作为Ⅲ和Ⅳ型LN的初始治疗，同时还给出了一些研究建议，为今后进行更高级别的研究提供了方向。
