胆道闭锁(BA)以胆道系统进行性炎症和纤维性梗阻为特征，在新生儿期出现梗阻性黄疸症状，如果不能有效治疗最终肝纤维化进展导致终末期肝衰竭和死亡。Kasai手术是治疗BA主要的手术方法，但并非所有病例在术后都获得黄疸清除和自体肝存活，为提高治疗效果需要在手术时机、手术方式、术后用药以及并发症的预防和处理上进行优化，现对目前相关临床研究和治疗现状进行总结。
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胆道闭锁(BA)是由于各种原因引起的进行性胆道系统炎症和纤维化导致肝内外胆管硬化和闭锁，在新生儿期出现梗阻性黄疸的疾病，如不能有效治疗则因持续性肝纤维化、肝硬化发展最终肝衰竭在2岁内死亡，发病率为0.5︰10 000～1.5︰10 000，以亚洲地区发病率较高[1,2]。手术是BA唯一的治疗方式，1959年Kasai手术(肝门空肠吻合术)开始应用于该病"不可矫治"类型的治疗。然而并非所有BA在Kasai手术后都能黄疸清除，同时术后较高比例的胆管炎发作和肝纤维化进展影响自体肝生存最终需要接受肝移植治疗，因此，学者们尝试在手术时机选择、手术方式、术后用药方案以及并发症的预防和处理上进行优化以提高Kasai手术的治疗效果，现对当前相关的临床研究和治疗现状进行总结。
手术年龄是影响BA预后的重要因素。法国胆道闭锁协作组对1986年至2008年进行的Kasai手术病例进行统计，手术年龄<31 d术后黄疸清除率和自体肝生存率最高[3]。我国台湾Lein等[4]应用大便比色卡对BA进行筛查使手术年龄<60 d病例的比例获得提高后，Kasai术后黄疸清除率、自体肝生存率显著提高。Sharma等[5]对Kasai术中活检肝组织进行病理分析，发现BA在出生后60 d内肝组织已出现病理损伤和纤维化，这些研究提示越早进行Kasai手术治疗效果越好。但是也有研究显示不同结果，Wong等[6]发现年龄在61～80 d进行Kasai手术，术后黄疸消退率和1年自体肝生存率最高；Chen等[7]对手术年龄>90 d Kasai手术病例进行分析发现术后黄疸清除率和自体肝生存率与≤90 d病例组比较无差异。综合各种研究，年龄因素对Kasai手术的时机选择应根据以下进行[6,7]：(1)手术年龄对预后的影响是相对的。(2)BA合并其他畸形多由先天性基因缺陷所致，此时肝损害和肝纤维化进展极快，应尽早进行手术。(3)感染和炎症性BA，肝损害和肝纤维化进展较缓慢，手术年龄适宜选择60～80 d进行，此时肝门区病变胆管炎症较稳定有利于手术彻底剥离。(4)手术年龄超过90 d病例，克服因肝大所引起的术野暴露和吻合困难，Kasai手术可使部分病例获得一定的近期效果。(5)手术年龄超过100 d后因肝功能恶化和肝纤维化进展导致术后效果极差。
以血常规、肝功能、凝血功能等建立的肝病风险预测模型对Kasai手术时机进行判断，如门冬氨酸氨基转移酶/血小板指数(aspartate ami-notransferas-to-platelet ratio index，APRI)。Greive等[8]研究发现术前APRI≥0.43术后自体肝存活时间逐渐下降、>0.62术后黄疸完全清除率下降、≥3.00术后不能黄疸完全清除，自体肝存活时间不超过0.5年。类似的还有小儿终末期肝病评分模型(the pediatric end-stage liver disease model，PELD)[9]等。此外还有通过B超、CT对肝结构进行评分[10,11]以及血清标记物如IL-18[12]、血清半乳糖凝集素-3[13]等进行评价。目前，这些评价指标仅限于单个机构对少量病例的研究和报道，如何选取合适判断值对手术时机进行判断和检验评价效能还需多中心大宗病例样本的联合研究。
Kasai手术需要对肝门部病变进行精准处理，使肝门部开放胆管获得最大显露和避免损伤是获得良好手术效果的重要原则[14]。最早的Kasai手术(KOPE术)仅是对肝门部纤维板块进行切除，约1/3病例术后黄疸清除，目前经过改进，通过扩大切除肝门部病变范围以获得胆管的最大显露及开放(EPE术)，手术切除平面左侧界为门静脉左外侧支，右侧界为肝动脉右前支，下界通过离断门静脉进入尾状叶的分支后下界达到第4与第1肝段交界平面，术后可获得30%～60%的黄疸清除率[15]。然而，美国胆道闭锁协作组的研究结果提示手术切除平面大小与术后黄疸清除和自体肝生存无关[16]。Nakamura等[17]认为EPE术较KOPE术虽然扩大了切除平面，但吻合面周围缺乏支持组织，为防止吻合口泄漏肝门吻合时必须对周围肝实质进行深缝，这样容易导致出肝细微胆管的损伤，因此他们在KOPE术的基础上对吻合方式进行了改进(OKOPE术)，手术对病变部位的纤维平面离断后，吻合部位由在KOPE术的离断面边缘改在外周肝实质上进行浅缝，但2点和10点位置吻合部位由在KOPE术肝实质中改在离断面外周结缔组织上浅缝，这样避免了吻合面的缺血和离断面细微胆管尤其是2点和10点左右肝管出口的损伤，其经过与EPE术比较，EPE术后黄疸清除率和16个月自体肝生存率分别为46.2%和30.8%，而OKOPE术均高达90.9%，治疗效果远优于EPE术。
Esteves等[18]在2002年首先报告了2例腹腔镜Kasai手术。随着腹腔镜Kasai手术的相继应用，学者们发现，在减少术中输血量和减轻腹腔黏连方面腹腔镜与开放手术比较并无优势，受手术器械限制、剥离面止血困难、吻合方式与开放手术的差异和二氧化碳气腹对肝脏的损害等因素的影响，腹腔镜术后短期效果差于开放手术[19]。欧洲小儿内镜协会对腹腔镜Kasai手术进行前瞻性研究，他们仅进行12例手术后因治疗效果极差便终止了这一计划，数据显示腹腔镜手术后6个月和2年无黄疸自体肝生存率仅为2%和1%，明显低于开放手术病例[20]。近年来，随着腔镜器械的精细化和立克束等止血工具的应用，腹腔镜手术的术后效果获得一定的提高。Chan等[21]进行了16例腹腔镜手术并与开放组比较，术后黄疸清除率和2年自体肝生存率为均50%，与开放手术比较治疗效果无差别。Yamataka等[22,23]进行了9例腹腔镜手术，均获得术后黄疸清除，1年自体肝生存率为75%，他们认为利用气腹压力控制创面出血并减少电灼是手术获得成功的关键，腹腔镜手术应摒弃EPE术而采用OKOPE术。总体上，目前文献报告腹腔镜Kasai手术病例数量较少且随访时间短，其应用价值仍需进一步观察。
胆总管未闭锁类型是BA的一种特殊类型，主要病理表现为胆总管和胆囊未闭锁和沟通，约占BA分型的20%[16]，该种类型手术方式有2种，分别为Kasai手术和胆囊肝门吻合术(HPC)。HPC的主要手术步骤为切除肝门部闭锁的病变组织后，将保留血供的胆囊从胆囊床上移除并与肝门进行吻合，通过保留Odds括约肌更能有利于减少术后返流性胆管炎的发生和自体肝生存[24]。随着HPC病例的积累和总结，研究发现与Kasai手术较HPC并未减少胆管炎的发生[25]，术后黄疸清除率和自体肝生存率也较低[26]。近期陆续有文献对BA进行HPC自体肝生存10～25年再次出现梗阻性黄疸的病例进行报道，这些病例术中探查发现胆总管炎症狭窄和梗阻[27,28]。Zhao等[26]认为，返流仅是胆管炎诸多发病机制之一，HPC保留Odds括约肌对胆管炎的预防作用有限，同时BA的胆道系统进行性炎症改变，HPC较易引起术后胆汁流出梗阻，对此类型病例应进行Kasai手术应为首选。
糖皮质激素可缓解肝细胞水肿和损伤、抑制胆道系统炎性细胞浸润、增强胆汁流量、抑制肝胆纤维化进展。有资料显示在Kasai术后应用激素有利于黄疸清除和延长自体肝生存时间[29]。但是也有其他相反的研究结果，Chung等[30]认为激素的作用只是缩短了术后黄疸消退时间。2011年Sarkhy等[31]对17个机构的激素使用情况进行Meta分析，结论是Kasai术后应用激素对于提高术后黄疸清除和延长自体肝生存时间并无帮助。目前英国King Colleague Hospital和日本胆道闭锁协会相继公布了单中心和多中心前瞻性激素应用结果，认为口服泼尼松，尤其是大剂量泼尼松[4 mg/(kg·d)]有助于提高手术年龄<70 d病例在6个月内术后黄疸消退时间，但对黄疸清除和自体肝生存无影响[32,33]。由于当前临床研究以回顾性分析和单中心报道居多，研究样本例数较少，研究结果难免产生偏倚，今后前瞻性的多中心或多中心联合的大样本研究有可能解决糖皮质激素在Kasai手术后应用的临床问题。
糖皮质激素的临床作用尽管存在争议，许多医疗机构仍将其作为Kasai术后的常规用药，但由于激素种类较多其选择也不尽相同。Lao等[34]对美国41家医疗机构的Kasai术后激素应用情况进行调查，结果46.0%的病例术后应用激素，其中45.2%使用甲泼尼龙，30.2%使用泼尼松龙，17.2%使用泼尼松，8.7%使用地塞米松，5.7%使用氢化可的松。糖皮质激素应用方式较多，主要方案：(1)口服大剂量泼尼松龙[4～5 mg/(kg·d)]和小剂量泼尼松龙[2 mg/(kg·d)][32,33]；(2)术后7 d静脉滴注泼尼松龙(20 mg/d)反复冲击[35]；(3)静脉滴注大剂量泼尼松龙[10 mg/(kg·d)]后改口服泼尼松龙[2 mg/(kg·d)][29]。激素引起Kasai术后并发症极少见报道，目前在临床应用中对激素品种的选用、方案、剂量乃至用药时间仍无统一标准，如何合理的应用仍需前瞻性、随机双盲的研究和进一步观察。
Kasai术后胆管炎发生率最高达60%，由于胆管炎发作引起胆汁引流障碍，加剧肝纤维化，严重影响自体肝生存，因此对胆管炎的有效预防有助于提高手术效果[15,36]。食物反流、胆汁引流不畅、微生物侵袭是胆管炎发作的发病原因[37]，其预防需要在术中和术后分别进行。在术中，既往认为通过对Y臂肠襻设置抗返流瓣能减少胆管炎发生，但现认识到返流仅是胆管炎发病机制之一，抗返流瓣虽能减少返流，但不能减少胆管炎发生。因此近年来大多数医疗机构在术中不再进行抗返流瓣设置，而是采用更有效的40～50 cm长Y臂进行。此外，通过手术改良以获得良好胆汁引流也能对胆管炎进行有效预防[37,38]。胆管炎术后预防以通过药物预防感染和增加胆汁流量为处理原则，以静脉滴注在胆汁中有足够浓度的3代和4代头孢菌素1～2周后，再交替口服复方磺胺甲基异
唑和新霉素6～12个月有助于减少胆管炎发生，但随着抗生素敏感性的降低，寻找新的一线预防用药将是需要解决的临床课题。术后应用激素和利胆剂如熊去氧胆酸等增加胆汁流量也可以有效预防胆管炎，因此现在多数机构将抗生素、激素、利胆剂作为预防胆管炎的标准术后用药[29,32,37,39]。
胆管炎一旦发生需要积极治疗。除应用激素和利胆药物增加胆汁流量和缓解胆管水肿外，抗生素的应用是胆管炎治疗的重要手段。胆管炎治疗过程中应注意致病菌的培养并合理选择抗生素。随着致病菌耐药性增加，原有的一些经典药物如头孢哌酮、头孢曲松等敏感性降低[37]，碳氢类抗生素美罗培南抗菌谱广，耐药性低，已开始应用在胆管炎的治疗中，近期也有喹诺酮类抗菌素如环丙沙星应用于胆管炎治疗的报道[40]，但是目前这些药物应用的报道少，药物的剂量、应用时间、治疗效果和使用安全性仍需观察。延长抗生素使用时间是当前胆管炎治疗的新观点，Shin等[41]对10例胆管炎病例静脉滴注抗生素时间平均延长至13.5个月，10例胆管炎均获良好控制，随访58个月除1例进行肝移植外，其余9例自体肝生存并肝功能良好，复查B超囊性肝内扩张胆管消失。应注意长期应用广谱抗生素中杆球菌比例失衡和真菌性感染的风险。当胆管炎发作并出现肝内胆管囊状扩张时，因局部胆汁引流障碍和淤积合并感染，需对囊肿进行引流和消灭死腔。再次进行Kasai手术对早期胆管炎发作经药物治疗无效的病例有一定效果。Mendoza等[42]对10例早期胆管炎病例再次进行Kasai手术，4例获得术后胆管炎控制和黄疸消退。当胆管炎发作无法控制影响自体肝生存时进行肝移植是最终的方法。
有多个BA协作组织陆续对近期Kasai手术的治疗情况进行总结：法国报告术后黄疸清除率为35.0%，5、15、20年自体肝生存率分别为37.3%、33.5%和26.3%[3]；英格兰和威尔士地区报告术后黄疸清除率为55%，5、10年自体肝生存率为46%和40%[43]；美国报告术后黄疸清除率为45.6%，1、2年自体肝生存率为53.7%和46.7%[16]；我国台湾地区报告术后黄疸清除率为60.8%，3年自体肝生存率为56.9%[4]。BA进行Kasai手术获得一定治疗效果，有部分比例的病例能够长期自体肝生存，但应注意远期并发症的监测和治疗。Bijl等[44]对14个机构BA自体肝生存20年以上病例资料进行总结，有60.5%病例出现远期并发症，在这些出现并发症的病例中均罹患胆管炎、80%病例存在门静脉高压、45%病例发生上消化道出血，甚至1.3%病例出现肝细胞肝癌。
总之，由于BA诊治经验的差异，通过加强多中心合作、合理选择手术时机、改进手术方式、优化术后用药方案以及提高并发症的有效防治，Kasai手术的治疗效果仍有提升空间。近年来肝移植尤其是亲体肝移植陆续开展并取得良好的手术效果，通过手术经验积累使移植病例的手术年龄和体质量要求不断降低，给BA Kasai手术失败病例带来希望。但是受社会、家庭、经济和地区医疗技术因素影响，并非所有BA患儿均能进行肝移植手术，Kasai手术能使部分病例在肝功能正常和无肝纤维化进展情况下长期自体肝生存，延长了不能自体肝生存者等待肝移植的时间，目前仍是BA治疗中最主要和不可替代的手术方法。
