遗传在儿童肥胖的发病中发挥重要作用。单基因突变、基因多态性、遗传表观等与宫内环境、营养、体育运动、肠道微生态等环境因素相互作用、交互影响，导致了儿童肥胖的发生、发展。随着分子生物学技术的进步及大规模、大样本量的群体筛查，肥胖相关的新基因、单核苷酸多态性、遗传表观标志物将不断被发现，期待将来能预测肥胖、指导肥胖患者选择有效的治疗方式，甚或有助于研制遗传靶向药物。
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随着我国经济发展、生活方式日益西化，肥胖儿童逐年增加。儿童代谢综合征工作组对我国6个医学中心(北京、天津、上海、杭州、重庆和南宁)7～16岁中小学生流行病学横断面资料研究表明，男童肥胖患病率达10.9%，女童达6.6%，而且北京、天津地区的肥胖患病率明显高于其他地区，肥胖的发病具有性别差异及地域分布差异[1]。肥胖是由多种遗传因素和环境因素共同作用所致，遗传学研究(家系分析和双生子研究)表明，遗传因素在肥胖发生中起非常重要的作用。双生子研究中发现，儿童青少年体质量指数(body mass index，BMI)的遗传力度超过70%～80%[2,3]，同时也发现环境因素直接影响了遗传效应[4]。
随着分子遗传学的发展，已经发现一些调控能量代谢平衡的单基因突变可以导致严重肥胖症的发生，但这些单基因突变导致肥胖仅占肥胖患者的5%～7%，大部分肥胖属于多基因病，包括基因与基因间的相互作用，基因与环境的复杂交互影响。
单基因突变影响能量平衡导致肥胖，这部分基因的功能及调控途径基本清楚。其中最重要的有以下几个基因。
(1)Ob基因：又称肥胖基因、瘦素基因，位于7q31.3位点处，长约20 kb，由3个外显子和2个内含子组成，其编码产物瘦素(Leptin)为167个氨基酸组成的蛋白质。其表达具有脂肪组织特异性，只有成熟的黄脂肪细胞才有表达，以皮下脂肪组织、大网膜、后腹膜和肠系膜多见，胎盘和胃也能分泌瘦素。瘦素通过下丘脑内侧基底部的受体抑制食欲和进食，参与保持机体脂肪量恒定的自稳调节机制。
(2)瘦素受体基因(LEPR基因)：位于1p31，其编码的蛋白质属于细胞因子受体的gp130家族成员，通过激活胞质的信号转导和转录活化蛋白(STAT蛋白)刺激基因转录，然后通过不同的剪切生成6种瘦素受体蛋白，即Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf。瘦素受体广泛分布于体内，在脑、心、胎盘、肝、肾、胰、脾、肌肉、胸腺、前列腺、睾丸、卵巢、小肠、结肠、肾上腺中均发现了其mRNA的表达。瘦素受体Rb蛋白具有信号传导作用的跨膜蛋白，可诱发下丘脑神经细胞阿片黑素促皮质激素原(pro-opiomelanocortin，POMC)基因表达增强。
(3)MC4R(melanocortin 4 receptor)基因：位于18q22，人类MC4R编码基因是1个由996个碱基对构成的单一外显子，其编码的蛋白由332个氨基酸残基组成，是跨膜G蛋白耦联受体家族的成员之一。MC4R基因主要在中枢神经系统的各个区域中表达，包括大脑皮质、丘脑、下丘脑、脑干和脊索。是瘦素介导的食欲调节途径中最末端的基因，由POMC衍生的促黑素细胞激素(α-melaocyte-stimulating hormone，α-MSH)在下丘脑与其受体MC4R结合，产生调节食欲的生理效应。MC4R突变可导致严重肥胖病例[5,6]，是单基因突变导致严重肥胖的最常见基因。研究组在3个家系中分别发现MC4R基因2个位点杂合错义突变及1个位点无义突变导致儿童肥胖发生[7]。
(4)POMC基因：定位于2p23.3，其编码的蛋白质是一种前激素原。该蛋白质在前转变素酶1(proconvertase1，PC1)的作用下分解成促肾上腺皮质激素(ACTH)和α-MSH，后者在下丘脑与MC4R结合，调节食欲。POMC基因突变引起的肥胖非常罕见，属常染色隐性遗传，表现为早发的肥胖，ACTH缺乏及低皮质醇血症还可伴有色素减退(如典型的红发)、高胰岛素血症，但很少有其他低垂体激素功能表现。
(5)PCSK1基因(proprotein convertase subtilisin/kexin type 1)：定位于5q15-q21，其编码的蛋白前转变素酶1/3(PC1/3)是调节分泌通路中的前体蛋白的主要加工酶，在脑内、内分泌细胞和神经内分泌系统中表达。PCSK1基因突变可导致早发性隐性单基因遗传性肥胖，常伴有食欲亢进、反应性低血糖和肠内分泌功能紊乱。PCSK1突变在欧洲人群极度肥胖中占到0.83%，是继MC4R基因及常染色体16p缺失后的第3大原因[8]。
单基因突变导致的肥胖具有发病时间早，极度肥胖(BMI≥40 kg/m2)，常伴有其他内分泌激素分泌异常。但实际上单基因突变导致的极度肥胖者临床上较少见，难以解释日益增多的肥胖患者。
随着分子生物学技术的日新月异，高通量基因测序的广泛应用，在大样本人群流行病学调查中发现许多的基因单核苷酸多态性(SNP)与BMI、腰围等肥胖指标密切相关，认为肥胖为多基因病。2010年Speliotes等[9]通过全基因组(GWAS)技术对123 865人，近280万个SNPs进行筛查，发现32个SNPs与肥胖相关，进一步在另外125 931人群中验证，证实了14个以前发现肥胖易感基因(FTO、TMEM18、MC4R等)，同时发现18个新的与BMI相关的基因(RBJ、GPRC5B、GIPR等)，包括GPRC5B基因附近的拷贝数异常(CNV)，一些基因位于下丘脑调节能量平衡的关键部位，如葡萄糖依赖性胰岛素刺激多肽受体(GIPR)。研究发现FTO基因SNPrs9939609等位基因具有促进体内产生饱腹感来防止暴饮暴食，其突变与每日摄取能量和脂肪呈正相关，使肥胖发病率增加31%，并增加患2型糖尿病的风险[10]。GIPR基因和肥胖、糖代谢相关，其SNP rs2287019基因型与饮食干预有相关性，具有T等位基因的GIPR rs2287019的肥胖患者予以低脂、高碳水化合物和高纤维饮食后更容易出现体质量下降及空腹血糖、空腹胰岛素等葡萄糖内环境的明显改善[11]。
随着基因与腰围、BMI、血脂等肥胖成分相关研究的深入，许多与肥胖相关的SNPs将不断被发现，基因SNP分型可以指导选择肥胖的有效防治措施。
肥胖与众多单基因、多基因有关，但是难以诠释近几年肥胖儿童的日益增多。肥胖的发生与社会经济发展水平、生活环境密切相关。近年来表观遗传学在肥胖发病机制中的作用越来越受到重视。表观遗传是指DNA序列不发生变化，而其基因表达水平发生变化而且可以遗传并能够逆转。与肥胖相关的表观遗传变化主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA等对基因转录后水平的调控。国外学者对27例成年肥胖女性给予8周低热卡饮食，发现体质量下降≥5%的21例受试者的基线瘦素启动子区甲基化率和肿瘤坏死因子(TNF)-α甲基化水平低于体质量无明显变化者，但是瘦素水平和基因的表达差异无统计学意义。这表明瘦素、TNF-α甲基化水平与肥胖相关，可以作为低热卡饮食能否使体质量下降的表观遗传学标志[12]。研究也发现，NPY基因、POMC基因甲基化与儿童肥胖有关[13]。大鼠给予高脂饮食或禁食后下丘脑组蛋白乙酰转移酶表达上调或下降，表明不同的代谢状态可改变组蛋白乙酰转移酶在内侧下丘脑的活性[14]，其他如组蛋白赖氨酸去甲基酶-Jhdm2a能调控过氧化物酶体增殖体激活受体α(PPARα)和解偶联蛋白1(Ucp1)基因等代谢基因的表达，参与肥胖的发生，在调控代谢基因表达方面发挥重要作用[15]。非编码RNA包括小干扰RNA(SiRNA)、微小RNA(miRNA)和piRNA(piwi-interacting RNA)等，是表观遗传信息的重要载体，可以介导mRNA的降解，诱导染色体结构改变，参与细胞分化、发育、胰岛素分泌及神经发育的调控进程。miR-143、miR-103、miR-107等参与脂肪细胞分化调控[16]。
环境因素的变化可影响相关基因的表观遗传变化从而导致肥胖症的发生及发展，寻找肥胖的表观遗传标志物，通过干预表观遗传达到肥胖症的防治。表观遗传学将为今后肥胖的药物治疗提供有利的工具。
能量摄入多于能量消耗导致脂肪积累是成年期肥胖的主要原因。脂肪细胞数量增多是婴儿期、儿童期和青春期肥胖的显著特点。孕期宫内环境及出生后生活方式与遗传交互作用，在肥胖的发病中起重要作用。
生命早期环境，尤其是早期营养对2型糖尿病、肥胖、心血管疾病有长期持续影响。在生命早期发育的关键时期，"胎儿程序化进程"的发生使得关键组织和器官发生永久性的改变从而导致机体结构和功能发生不可逆的变化。在人类及动物组织模型研究中发现，适宜的早期营养干预可以在生命发育早期特殊阶段改变遗传表观。在刚断奶的小狗中发现，下丘脑POMC基因启动子及胰岛素受体基因启动子高度甲基化导致饲养成瘦小的小狗[17]。Li等[18]学者发现肥胖母亲的子代大鼠具有潜在的代谢基因，在出生后暴露"西式饮食"后容易导致糖耐量异常、胰岛素抵抗及非酒精性肝病，这与子代大鼠肝脏基因表达及胞嘧啶甲基化的广泛改变有关。
DNA甲基化是围生期"代谢程序化"表观遗传调节的重要因素。环境因素(包括食物)可以影响基因启动子区域CpG岛部分甲基化进而影响基因的表达。Palou等[19]研究发现雄性大鼠出生后哺乳期予以瘦素喂养可引起POMC启动子甲基化进而影响Sp1结合(POMC转录的主要激动剂)，从而影响围生期"程序化"。Pinney等[20]研究发现宫内发育迟缓的SD大鼠新生儿期出生后予以Exendin-4(一种长效胰高血糖素样肽1类似物，GLP-1 analogue)短期治疗1周，胰十二指肠同源框蛋白1(Pdx1)基因近端启动子的上游刺激因子(USF1)和p300/CBP关联因子(PCAF)水平显著增加，从而永久性的增加组蛋白乙酰转移酶活性，阻止DNA甲基化、保证Pdx1转录。
宫内环境以及出生后新生儿期环境因素，尤其是营养因素在动物模型上已经发现基因遗传表现在肥胖发病机制中的重要作用，通过分析孕期、围生期营养等环境因素影响子代肥胖发生的表观遗传学机制，可为肥胖的早期干预提供科学依据。
肠道微生态学说在肥胖、2型糖尿病及胰岛素抵抗发病机制中的作用备受关注。研究发现，肥胖与肠道细菌分布有关。肠内厚壁菌门与拟杆菌门比例失调与肥胖相关，厚壁菌门含量增加可导致更有效吸收食物中的热量从而导致肥胖，在肥胖和2型糖尿病患者肠道内一种抗炎细菌Faecalibacterium prausnitzii水平显著低于瘦者，FFAR3基因启动子区域的5个CpG岛甲基化显著低于瘦者，而在给予2型糖尿病患者GLP-1类似物和营养干预4个月后，肥胖和2型糖尿病患者CpG岛甲基化水平明显增加，提示肠道菌群影响肥胖和2型糖尿病患者基因的表观遗传调控[21]。无菌小鼠在食物诱导肥胖试验中较常规饲养的小鼠更不易肥胖，而且对肥胖小鼠予以抗生素治疗可以减轻体质量，改善糖代谢。然而，肠道微生物如何调节宿主代谢及如何引起肥胖的机制知之甚少，可能与调控脂肪代谢、脂肪酸氧化、炎症及肠内源性大麻素系统等的大量信号通路有关。Schéle等[22]学者研究发现肠道微生物可以减少编码脂肪抑制神经肽基因——Gcg基因(胰高血糖素原基因)及Bdnf基因(脑源性神经营养因子)在下丘脑、脑干的表达从而有助于脂肪量诱导表达。
生活方式干预是过去数十年来减肥的主要手段，尤其是儿童青少年控制肥胖的有效手段。生活方式有效控制肥胖的机制尚不明确。研究发现生活方式干预可引起基因的遗传表观变化。一项对107例超体质量和肥胖的青少年经过10周的生活方式干预，发现体质量下降明显的肥胖青少年其AQP9、DUSP22、HIPK3、TNNT1和TNNI3基因CpG岛有显著差异，可见这5个基因DNA甲基化水平的差异与生活方式干预的疗效有关[23]。Abu-Farha等[24]对48名男性健康非糖尿病成人(20 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)和37例肥胖患者(30 kg/m2≤BMI<40 kg/m2)进行为期3个月的体育运动干预，发现在肥胖患者脂肪组织中上调的凝血酶敏感蛋白1(thrombospondin1，TSP1)经体育运动后出现显著下降，而下调的组蛋白脱乙酰基酶4(histone deacetylase 4，HDAC4)经体育运动干预3个月后出现显著增加。可见，遗传表观学在生活方式干预肥胖发病机制中起到一定作用。
生物钟贯穿于人体的整个生理功能，从显而易见的睡眠行为到复杂的编码遗传表观的分子节律，从解剖学结构到分子水平，均可见生物钟网络。核心时钟基因(core clock genes)和钟控基因(clock-controlled genes)不断被发现。肿瘤、肥胖、糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病的发病与这些时钟基因突变有关[25]。人类摄食行为具有很强的生物节律，当摄食行为受到限制时，食物能最有力地刺激机体时钟从而调控觅食行为。生物钟的变化可以快速引起代谢改变，甚至一晚不睡就可出现糖耐量减低、食欲增加，喜欢进食高热卡食物，体内食欲减退的激素如瘦素水平下降、促进食欲的GHRELIN等激素水平升高[26]。
综上，遗传在儿童肥胖发病机制中占有重要地位。遗传的多样性造就肥胖性状的复杂性，单基因突变、基因多态性、表观遗传等与环境因素相互作用、交互影响，主宰儿童肥胖的发生和发展。随着分子生物学技术的进步及大规模、大样本量的群体筛查的开展，新的与肥胖相关的基因、SNPs、遗传表观标志将会不断发现。对早期发病、极度肥胖(BMI≥40 kg/m2)、伴有内分泌激素分泌异常的肥胖儿童建议进行MC4R、Leptin、LEPR等基因突变筛查。肥胖易感基因SNPs基因分型与饮食、运动等体育锻炼有关，根据基因型可选择有效的干预手段(饮食、体育运动或者药物干预)。今后，探寻食物成分、体育运动如何影响基因表观遗传、触发肥胖等代谢性疾病的机制，寻找能够预测肥胖或指导有效干预的血清标志物，甚或找到靶向治疗药物是研究的重要内容。
