新生儿湿肺(TTN)是引起新生儿呼吸窘迫的最常见原因之一，一般认为TTN是一种自限性疾病，临床表现比较轻，预后良好。但近年重症TTN较前增多，有些病例呼吸困难比较严重、持续时间比较长，常合并气漏、持续性肺动脉高压，甚至发生呼吸窘迫综合征等，需要机械通气的病例有所增加。国内外对TTN的发病机制、临床特点及治疗等进行了许多研究，有了新的认识，现就近年TTN的研究进展进行综述。
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新生儿湿肺(transient tachypnea of the newborn，TTN)又称新生儿暂时性呼吸困难或Ⅱ型呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)，发病率为0.3%～12.0%(其中经阴道分娩为0.3%～3.0%，择期剖宫产为0.9%～12.0%)[1]。TTN是引起新生儿呼吸窘迫最常见的原因之一，国外报道TTN占呼吸窘迫病例的40%[2]。TTN主要表现为出生后立即或数小时内出现呼吸急促、呻吟、三凹征、鼻翼煽动、发绀、氧饱和度降低等，肺部X线检查可见肺泡及间质积液、肺淤血、肺气肿及肺叶间隙、胸腔积液等，可自行缓解，症状一般持续数小时至数天[3]。但是，近年来重症TTN较前多见，有些病例呼吸困难比较严重、持续时间比较长，常合并气漏、持续性肺动脉高压，甚至发生RDS等[1,4]，表现为严重低氧血症，需要无创呼吸支持或机械通气，应高度重视。
胎儿肺充满着由肺上皮细胞分泌的一种液体即肺液，20～25 mL/kg。胎儿发育期间肺泡上皮细胞Cl－离子通道开放，主动分泌Cl－，同时促进肺液的分泌，调节肺的发育。而在孕晚期(35周左右)，肺泡上皮细胞Na＋离子通道(ENaC)开放，主动重吸收Na＋，同时伴肺液的重吸收，使肺液通过ENaC从肺泡腔进入肺间质，进而进入血管及淋巴管，促进肺液重吸收[5,6]。ENaC由α－、β－、γ－亚基组成，胎龄越小表达越低，在临近足月时，表达显著增加。在产程发动过程中，胎儿体内应激激素如糖皮质激素、儿茶酚胺类、前列腺素等分泌增加，儿茶酚胺特别是去甲肾上腺素的分泌增加，抑制了肺泡Cl－的活性，肺液分泌停止，同时增强ENaC活性，增加Na＋和肺液重吸收，使肺液快速转运，亦可促进肺成熟及肺表面活性物质的生成。经阴道产新生儿通过产道时胸部受到9.3 kPa(95 mmHg)的压力挤压，有20～40 mL肺液经口、鼻排出，剩余的液体在出现自主呼吸后由肺泡经毛细淋巴管及毛细血管进入肺间质，再通过肺内淋巴及静脉系统内吸收。故任何引起肺液渗透压增高，肺淋巴管、毛细血管、肺间质静水压增高，肺淋巴管、肺毛细血管渗透压降低，损伤肺泡上皮细胞通透性及影响肺淋巴管、毛细血管等转动功能的因素，均可影响肺液的正常清除和转运，导致肺液的潴留。TTN就是由于分娩后胎儿肺液的清除延迟，肺液蓄积过多引起[7]。
以往认为TTN主要发生在足月剖宫产儿，而近年研究显示，胎龄33～34周早产儿TTN发病率高达11.6%，35～36周为5%，足月儿为0.7%[8]，提示早产儿TTN发生率明显高于足月儿。早产儿发生TTN的主要机制是：胎儿期肺泡上皮细胞Cl－离子通道开放，分泌肺液，同时胎龄越小ENaC的表达越低，Na＋和肺液重吸收少。自胎龄35周开始，肺泡上皮细胞Cl－离子通道逐渐关闭，肺液分泌减少。ENaC表达显著增强，Na＋离子通道开放，促进肺液重吸收。所以胎龄小于35周出生的早产儿，肺泡上皮Cl－离子通道仍处于开放状态，仍有大量肺液分泌，而Na＋离子通道仍未开放，肺液重吸收还未建立，因此容易发生TTN。
胎龄34～36周的晚期早产儿常被认为机体各功能已接近足月儿，故容易被忽略[9]，其实晚期早产儿无论各系统等均未达成熟，容易出现各系统疾病、体温不稳定、感染、喂养不耐受等[10]。早产儿因肺发育未成熟，肺表面活性物质缺乏，易造成肺泡壁的损伤，肾上腺素受体敏感性差及血浆蛋白水平低，血浆胶体渗透压相对较低，使肺液脉管系统吸收障碍，引起肺液吸收障碍；早产儿胸廓较小，呼吸肌薄弱，肺顺应性差，气体交换面积减少更易于延迟肺液吸收；早产儿血中儿茶酚胺分泌不足，使ENaC重吸收Na＋减少，使肺液吸收减少[11]。
据资料显示，择期剖宫产逐渐增多，美国2006年选择行剖宫产占总分娩数的31.1%，与1996年相比，增加率超过50%[6]。然而，剖宫产对于婴儿及母亲利弊仍有争议，许多学者提出剖宫产儿TTN发病率普遍较阴道产儿高，认为剖宫产儿缺乏产道挤压，肺液的潴留增多，增加患TTN风险。而择期剖宫产更因缺乏产程发动，胎儿体内应急激素如儿茶酚胺类等分泌不足，肺泡上皮ENaC活性较弱，对Na＋重吸收减少，减少肺液吸收，增加发生TTN风险；剖宫产儿血浆蛋白水平比阴道分娩儿低，血浆胶体渗透压相对较低，使肺液脉管系统吸收障碍，引起肺液清除障碍，亦增加发生TTN风险。Tutdibi等[12]对13 346例胎龄大于37周的新生儿进行回顾性分析，1 423例被诊断为TTN，其中各胎龄患儿经历产程发动者发病率约为13%，未经历产程发动(择期剖宫产)随胎龄增大，发病率逐渐减少，与胎龄大于41周出生婴儿相比，各胎龄择期剖宫产儿患TTN比值比为：37周(OR＝4.8，95%CI 3.7～6.3)、38周(OR＝3.7，95%CI 2.9～4.8)、39周(OR＝3.4，95%CI 2.3～4.7)及40周(OR＝2.0，95%CI 1.3～3.0)。研究更发现择期剖宫产儿在TTN发生的同时持续正压通气治疗、机械通气及用氧持续时间等明显高于阴道分娩儿，另外，气漏、持续性肺动脉高压等发病率亦明显高于阴道分娩儿。研究发现择期剖宫产儿患TTN风险较阴道分娩儿平均高2～3倍(OR＝2.6，95%CI 0.6～4.5)，Piazze等[4]就2 687例足月择期剖宫产儿呼吸系统疾病发病率的风险进行队列研究发现，与40周阴道产儿比较，择期剖宫产增加婴儿患呼吸系统疾病发病率的风险，其中胎龄37周(OR＝3.9，95%CI 2.4～6.5)、38周(OR＝3.0，95%CI 2.1～4.3)及39周(OR＝1.9，95%CI 1.2～3.0)；Zanardo等[13]研究发现，34～39周胎龄的剖宫产儿，TTN的发生率远高于阴道分娩儿，且其发病率与胎龄呈负相关，而在39周后TTN的发生率与胎龄无明显相关性。
由于男性患儿体内睾丸激素等可抑制肺表面活性物质生成及肺成熟，降低肺顺应性，使呼吸系统疾病的发生率增高。Tutdibi等[12]对13 346例胎龄大于37周新生儿进行回顾性分析，1 423例被诊断TTN患儿中60.3%为男性(P<0.001)；Kasap等[14]对95例TTN患儿进行回顾性分析，显示男性TTN发病率明显高于女性(P<0.01)；王刚等[15]亦发现男性患儿(67.1%)的比例明显高于女性(P<0.05)，但未有资料显示TTN病情轻重与性别有关(P>0.05)。
围生期窒息也增加了TTN的发病率，窒息可导致羊水吸入，增加肺内液体，由于缺氧酸中毒，血管渗透性增强，血浆外渗，使间质液增加，而妊娠期高血压症产妇体内水钠潴留，使胎儿肺液增加，促进了TTN的发生[7]。
除上述原因外，有学者提出脐带结扎延迟、胎盘输血、过期产儿及糖尿病母亲儿均可能存在高黏血症，致肺间质及肺胞内液积蓄过多，影响淋巴管的转运，阻碍肺液的吸收。孕妇在产程中使用大剂量麻醉镇静剂可影响肺泡扩张和肺血管的扩张，使肺毛细血管内的静水压持续处于高水平，从而影响肺液的吸收和清除[7]，增加发生TTN风险。
TTN主要表现为出生后立即或在数小时内出现呼吸急促、呻吟、发绀、三凹征、鼻翼煽动、氧饱和度降低等，胸部X线检查可见肺泡及间质积液、肺纹理增多增粗、肺淤血、肺气肿及胸腔积液等，可自行缓解，多为自限性[3]。
TTN一般症状较轻，可自行缓解，血气分析一般在正常范围内，不需要吸氧。但有些重症TTN病例呼吸困难非常严重，表现为难以纠正的严重低氧血症，如果12 h内未缓解，常并发RDS、持续肺动脉高压等[4]，胸片显示双肺呈白肺，肺动脉压力高，病情危重，需要机械通气等治疗，病死率高。近年由于择期剖宫产增多，重症TTN病例较前增多。
TTN的诊断主要依据病史、临床表现及肺影像学检查，TTN一般于出生后立即或数小时内出现呼吸困难，轻症者症状持续数小时逐渐减轻，重症病例呼吸困难严重，症状可持续数天。TTN X线胸片可见双肺透亮度下降、斑片状渗出影、网状、增粗、肺泡及间质积液、肺淤血、肺气肿及叶间、胸腔积液等[16]。近年报道使用超声检查诊断TTN，正常肺泡含大量气体，而超声波遇到气体难以穿透，几乎全被反射，TTN患儿由于肺泡积液，超声检查可见肺泡积液征像。双肺点(double lung point)是湿肺的特异性超声征像，敏感性和特异性可达100%，胸膜线异常、A线异常、胸腔积液也是TTN的超声特点[17,18]。
轻症TTN与RDS鉴别比较容易，而重症TTN双肺渗出很严重，与RDS鉴别有时比较困难。但RDS在起病早期呼吸困难呈进行性加重比较明显，很快发生发绀和呼吸衰竭。RDS胸片表现为普遍性的双肺透亮度下降，可见颗粒状阴影，呈毛玻璃样改变，病变比较均匀，随着病程的进展颗粒影融合成白肺，可见支气管充气征。而TTN胸片征象多样化，且变化较快，开始为小斑片状影，病变呈局灶性，不象RDS那样均匀，随着病情进展，广泛融合成片状致密影。肺部超声检查有助于TTN与RDS的鉴别，对X线检查双肺呈白肺病例，多认为是RDS，X线无法区别是RDS与TTN，但超声检查可以发现肺泡积液或实变，如果是肺泡积液，可以诊断为湿肺，如果是肺泡实变，可能是RDS。
TTN常规治疗包括吸氧、静脉补液对症处理，但仍有部分病情较重的患儿甚至需要使用持续正压通气和气管插管等辅助呼吸，个别严重患儿病情发展严重低氧血症，可能需要高浓度的氧气吸入。部分TTN患儿可并发RDS、气胸及肺动脉高压等[4]。
TTN是由于新生儿出生后肺液积蓄过多，肺顺应性下降，妨碍气体交换而引起呼吸困难，故有学者提出限制液量摄入可改善湿肺临床症状，Stroustrup等[19]对64例TTN患儿进行前瞻性随机对照试验，分别以标准液体治疗及轻度液体限制治疗，结果发现限制液体量可明显缩短严重TTN新生儿呼吸支持时间。有学者提倡使用利尿剂治疗TTN，促进肺液重吸收，但研究显示，常规口服、雾化或静脉注射等方法使用呋塞米治疗TTN对不能改善临床症状或病程[14,20,21]。
有研究显示，随着胎龄逐渐增大，TTN的发病率明显下降，2002年美国妇产科医师学会提倡择期剖宫产应在胎龄39周后或宫缩开始后进行；Tita等[22]在一项多中心研究中发现，与胎龄39周出生婴儿比较，胎龄越小发生呼吸系统疾病的危险度越高，胎龄37周(OR＝2.1，95%CI 1.7～2.5，P<0.001)、胎龄38周(OR＝1.5，95%CI 1.3～1.7，P<0.001)。Robinson等[23]研究发现随着胎龄逐渐增大，新生儿呼吸系统疾病发病率及病情严重程度逐渐下降，胎龄37、38、39周TTN的发病率分别为4.8%、3.9%及2.7%，新生儿RDS发病率分别为3.7%、1.9%及0.9%，住院天数≥5 d的比例分别为9.1%、5.7%及3.6%。目前大部分研究均显示胎龄大于39周TTN等发病率维持在一个较低水平，过早的择期剖宫产导致重症TTN发生率升高，并发症增多，故国内外学者目前普遍推荐将择期剖宫产时间延迟至胎龄39周以后，以减少剖宫产相关疾病发生率。
有学者提出，产妇于剖宫产前使用糖皮质激素可能降低新生儿RDS的发病率。Stutchfield等[24]就此进行了一项随机对照试验，研究中819例择期剖宫产产妇，被随机分成干预组(373例)和对照组(446例)，干预组在分娩前48 h予12 mg倍他米松肌肉注射2次，而对照组则接受常规治疗，观察出生后出现呼吸窘迫程度及需入住新生儿科比例，结果显示，干预组呼吸窘迫发生率2.4%、对照组5.1%(RR＝0.46，95%CI 0.23～0.93)，干预组TTN发生率2.1%、对照组4.0%(RR＝0.54，95%CI 0.26～1.12)，干预组RDS发生率为0.2%、对照组为1.1%(RR＝0.21，95%CI 0.03～1.32)，另外研究显示，随着胎龄增大(37～41周)，呼吸窘迫发生率逐渐下降(从9.1%降至0.6%)。研究表明对胎龄35～38周择期剖宫产产妇，产前使用糖皮质激素，能显著减低新生儿RDS的发生率及严重程度。但由于糖皮质激素有一定不良反应，其安全行仍存在争议。
TTN患儿出生后3 d内应严密观察呼吸变化，轻症病例可先给鼻导管或头罩吸氧，如仍有呼吸困难者，应及时给予无创呼吸支持[鼻塞持续气道正压通气(nCPAP)或无创正压通气(NIPPV)]，如无创通气下呼吸困难仍未缓解，应立即机械通气。近年由于重症TTN越来越多见，TTN患儿对呼吸支持的需求增多，尤其是nCPAP，甚至机械通气，如常频机械通气(CMV)及高频振荡通气(HFOV)等。
总之，TTN是常见的呼吸系统疾病，虽然为自限性疾病且大部分为轻症，但严重并发症亦可见发生，随着择期剖宫产分娩比例增高，TTN的发病率亦随之增高，尤其要高度重视重症TTN的诊断和治疗。
