儿童孤独症是一种严重的神经发育障碍性疾病，多起病于3岁以前，该病以社会交往障碍、言语交流障碍以及固定刻板的行为模式和兴趣为核心症状。孤独症是一种遗传异质性疾病，病因及发病机制至今尚不清楚^[1]。目前多项研究已发现了数百个孤独症的易感基因，证实孤独症是一种复杂的多基因遗传病^[2]。精神分裂症断裂点基因1(disrupted in schizophrenia 1，DISC1)位于人类染色体1q42，不仅参与大脑发育过程中的神经元迁移、神经细胞增殖和轴突发育^[3,4,5]，还影响海马灰质厚度、白质完整性以及额叶前部的相关认知功能^[6,7]。本研究目的是探讨DISC1基因多态性与中国汉族儿童孤独症的关系。现报告如下。

本研究通过对DISC1基因52个Tag SNPs进行病例-对照关联分析和以核心家系为基础的传递不平衡检验发现，2种分析结果均支持rs11122362位点和rs9432040-rs2356606-rs11122362构建的单体型GAA与孤独症存在关联，这表明rs11122362的等位基因G和rs9432040-rs2356606-rs11122362构建的单体型GAA很可能是孤独症潜在的风险因子，提示DISC1基因可能与中国汉族儿童孤独症的致病相关。

孤独症是一种神经发育障碍性疾病，由遗传缺陷导致的神经发育异常在该病的发病中具有重要作用^[9]。DISC1基因被认为与精神分裂症，双向情感障碍、抑郁症、Asperger综合征和孤独症等多种精神疾病相关^[10]。功能方面，DISC1基因对神经发育、大脑结构和功能均具有重要作用^[11]，其参与神经发育的多个时期，包括神经前体物质的增殖、神经元迁移及神经元的整合和成熟。Osbun等^[12]对胚胎鼠的胼胝体解剖发现，DISC1基因在胼胝体的特定形成时期高度表达，同时还在3例胼胝体发育不全的患者中发现了包括DISC1基因在内的5.8万个碱基对大小的缺失。胼胝体发育不全又与认知功能紊乱和社交行为障碍密切相关，而这些症状又都表现于孤独症患者中。

遗传学方面，也有很多研究支持DISC1基因与孤独症关联。Crepel等^[13]在2例孤独症伴有轻度智力发育障碍的兄弟中发现了位于1q42.2的2.07 Mb大小的微重复，此重复区域包含DISC1基因。Williams等^[14]在1例孤独症患者中发现了DISC1基因缺失。Kilpinen等^[15]对芬兰97个孤独症家系和28个Asperger综合征家系进行了分析，确定了DISC1基因内的微卫星位点D1S2709与孤独症存在关联，同时发现rs1322784与Asperger综合征存在显著关联。虽然他们研究孤独症所用的遗传标记为微卫星位点，与本研究所用SNP遗传标记不同，但是得到的最终结论和本研究是一致的。Zheng等^[16]在367个中国汉族儿童孤独症核心家系中对DISC1基因的7个SNPs(rs1322784、rs821616、rs10864698、rs872624、rs4366301、rs11585959、rs6668845)进行了家系内关联分析(FBAT)，结果发现rs4366301、rs11585959、rs6668845及这3个位点构建的3个单体型与孤独症关联。本研究纳入了更多的SNPs位点，同时采用病例-对照和家系内传递不平衡研究策略，虽然并未包含这些阳性SNPs，但得到的最终结论是一致的。与本研究及上述研究结果相反。Lim等^[17]收集195例孤独症患者，采用病例-对照关联分析方法，选取DISC1基因内的3个位点(rs3738401、rs3738402、rs821616)，结果未发现此3个位点与韩国孤独症存在关联。本研究纳入的SNPs中包含了rs3738401，结果在该位点上也得到了阴性结果，但发现rs11122362与孤独症相关。推测造成这一矛盾结果的可能原因：研究样本的异质性；Lim等^[17]在DISC1基因区域内仅选择3个SNPs，其结果所具有的代表性值得商榷；病例-对照研究中的样本分层问题，可使研究出现偏倚甚至假阳性。

虽然本研究提供了DISC1基因与孤独症相关联的证据，但是仍有一些值得探讨的地方：研究样本数量不够大；病例-对照研究结果与核心家系传递不平衡检验存在一些差异。推测这种差异可能是由于样本量较小及病例-对照研究的人群分层造成的。本研究同时使用了以核心家系为基础的传递不平衡检验，能够有效避免人群分层及混杂因素对结果的影响，最终2种检验结果均发现rs11122362及rs9432040-rs2356606-rs11122362构成的单体型GAA与孤独症存在关联。

综上所述，本研究为DISC1基因与中国汉族儿童孤独症的关联提供了证据支持。考虑到孤独症遗传模式的复杂性，还需要在更大样本量的人群中进行更为深入和广泛的研究与验证。另外，鉴于DISC1基因与多种精神疾病相关及对神经系统的广泛作用，更多关于DISC1基因的功能研究将会更好地帮助人们了解该基因在孤独症病理学机制中的作用。