田凤艳; 田培超; 刘玉峰; 罗强; 安金斗; 王怀立; 王华; 顾朝辉

doi:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.11.012

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瘦素受体基因rs1137101多态性与儿童肥胖遗传易感性的Meta分析

中华实用儿科临床杂志, 2014,29(11) : 840-842. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.11.012

摘要

目的

探讨瘦素受体基因(rs1137101)多态性与儿童肥胖易感性的关系。

方法

检索PubMed数据库、Google学术搜索、万方数据库、中国知网全文数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库发表的有关瘦素受体基因多态性与儿童肥胖的病例对照研究文献，OR值及95%CI为效应指标，采用固定或随机效应模型进行合并分析，并进行偏倚评估。应用Stata/SE 12.0软件进行统计学处理。

结果

共纳入文献8篇，包括868例儿童肥胖患者，1 202例健康对照。等位基因G与A相比，合并OR值(95%CI)为0.940(0.795～1.111)；按地区分组提示亚洲OR值(95%CI)为0.804(0.628～1.028)，欧洲OR值(95%CI)为1.128(0.850～1.498)，美洲OR值(95%CI)为0.980(0.672～1.431)；与野生型基因型AA相比，AG合并的OR值(95%CI)为0.985 (0.696～1.393)，GG合并的OR值(95%CI)为1.075 (0.716～1.613)，GG＋AG合并的OR值(95%CI)为0.999 (0.724～1.379)，GG与GA＋AA比较，合并OR值(95%CI)为0.897(0.719～1.119)。

结论

瘦素受体基因(rs1137101)多态性与儿童肥胖遗传易感性无关联。然而，发生等位基因突变时欧洲人群肥胖遗传易感风险较亚洲、美洲稍高，提示不同种族的遗传背景差异可能影响上述变化。

引用本文: 田凤艳, 田培超, 刘玉峰, 等. 瘦素受体基因rs1137101多态性与儿童肥胖遗传易感性的Meta分析 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2014, 29(11) : 840-842. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.11.012.

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儿童肥胖是一种因能量代谢障碍导致的脂肪过多累积的疾病^[1]。近年来，全球范围内，肥胖已成为临床和公共卫生问题^[2]；与20年前相比，美国儿童肥胖的发生率已增加2～4倍^[3]。研究表明，我国1986年至2010年，0～7岁儿童肥胖的发病率从0.8%增长至5.9%，几乎是原来的7倍^[1]。其中，饮食习惯、体力活动及一些遗传因素等均影响儿童肥胖的发生发展^[4]。瘦素受体基因(LEPR)定位于1p31，是细胞因子家族受体成员之一^[5]。目前，许多研究报道LEPR基因多态性与多种肥胖及肥胖相关疾病发病风险存在一定遗传关联性。LEPR(rs1137101)多态性与儿童肥胖的相关研究虽然较多，但其结果并不一致^[2,6,7,8]。本研究对已报道的相关病例-对照研究通过荟萃研究，进行Meta分析，评价LEPR多态性与儿童肥胖发病风险的相关性。现报告如下。

1　材料与方法

1.1　检索数据库

通过检索中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、中国知网全文数据库(CNKI)、维普数据库等中文全文文献，检索关键词为"儿童肥胖、LEPR、1p31、基因多态性、Meta分析"。在Google学术搜索及PubMed数据库中检索英文全文文献，英文检索关键词为"childhood、obesity、LEPR、1p31、polymorphism，Meta-analysis"。检索时间截至2013年12月。

1.2　方法

1.2.1　文献纳入标准

(1)有关LEPR(rs1137101)多态性与儿童肥胖易感性的原始文献；(2)研究类型为病例-对照研究；(3)提取文中各基因型数据，未直接给出的根据相关数据计算所需数据；(4)研究对象的对照组符合Hardy-Weinherg (HWE)遗传平衡定律。

1.2.2　排除标准

(1)数据不完整，无法提取相关数据，引用他人数据的文献；(2)基因型频率未报告的文献；(3)摘要、综述或会议资料；(4)对照组等位基因型分布不符合HWE遗传平衡定律的文献。

1.3　统计学处理

应用Stata/SE 12.0软件通过Q检验统计量进行异质性检验。P>0.05为各合并的数据无显著异质性，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型进行分析。采用上述软件计算各研究中分组数据及合并数据的OR值及其95%CI，绘制森林图，进行Meta分析。绘制漏斗图，评估发表偏倚。

2　结果

2.1　文献检索过程

通过检索PubMed数据库、Google学术搜索、CBM、万方数据库、CNKI、维普数据库，共检索有关儿童肥胖和LEPR基因多态性位点相关文献95篇，其中22篇为综述或摘要或系统评价，73篇为全文文献，62篇不包含rs1137101位点，11篇为包含该位点的全文文献，其中非病例-对照研究、非儿童肥胖、无基因型及数据不完整的文献3篇，最后符合标准的文献共8篇。

2.2　文献基本特征

符合标准的8篇^{[2,3,4,6,7,8,9,10]}文献，包含868例肥胖儿童及1 202例健康儿童。中文文献2篇^[9,10]，余6篇为英文文献^{[2,3,4,6,7,8]}。研究亚洲人群的文献有3篇^[8,9,10]，欧洲人群的文献3篇^[2,4,7]，美洲人群文献2篇^[3,4,5,6]，见表1、表2。

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表1

纳入儿童肥胖的文献基本特征

Table 1

Basic characteristics of all studies for childhood obesity

表1

纳入儿童肥胖的文献基本特征

Table 1

Basic characteristics of all studies for childhood obesity

研究	年份	国家	地区	对照组(例)	病例组(例)	研究类型	检测方法
Endo^[8]	2000	日本	亚洲	463	90	病例对照	PCR-RFLP
Yiannakouris^[7]	2001	希腊	欧洲	89	29	病例对照	PCR-RFLP
Guizar-Mendoza^[3]	2005	墨西哥	美洲	48	55	病例对照	PCR-RFLP
刘赛琴^[10]	2009	中国	亚洲	148	163	病例对照	PCR-RFLP
Pyrzak^[4]	2009	波兰	欧洲	41	101	病例对照	PCR-RFLP
Angel-Chavez^[6]	2012	墨西哥	美洲	52	76	病例对照	PCR-RFLP
Komsu-Ornek^[2]	2012	土耳其	欧洲	99	92	病例对照	PCR-RFLP
江山曦^[9]	2012	中国	亚洲	262	262	病例对照	PCR-RFLP

注：PCR-RFLP：限制性片段长度多态性聚合酶链反应　PCR-RFLP：polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism

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表2

纳入儿童肥胖的基因型及等位基因分布情况

Table 2

Main data of gene models and alleles for childhood obesity

表2

纳入儿童肥胖的基因型及等位基因分布情况

Table 2

Main data of gene models and alleles for childhood obesity

研究	年份	对照组(例)			病例组(例)			对照组(例)		病例组(例)
研究	年份	AA	AG	GG	AA	AG	GG	A	G	A	G
Endo^[8]	2000	13	109	341	2	25	63	135	791	29	151
Yiannakouris^[7]	2001	39	46	4	13	10	6	124	54	36	22
Guizar-Mendoza^[3]	2005	18	25	5	24	29	2	61	35	77	33
刘赛琴^[10]	2009	1	21	126	2	38	123	23	273	42	284
Pyrzak^[4]	2009	13	22	6	21	56	24	48	34	98	104
Angel-Chavez^[6]	2012	17	22	13	20	35	21	56	48	75	77
Komsu-Ornek^[2]	2012	24	31	44	25	30	37	79	119	80	104
江山曦^[9]	2012	1	61	200	5	60	197	63	461	70	454

2.3　Meta分析结果

LEPR基因多态性与儿童肥胖易感性的关系：对纳入的8项研究合并分析，结果显示，LEPR基因多态性与儿童肥胖易感性在各遗传模型的比较中均无显著关联(G比A∶OR＝0.940，95%CI为0.795～1.111；GA比AA∶OR＝0.985，95%CI为0.696～1.393；GG比AA∶OR＝1.075，95%CI为0.716～1.613；GA＋GG比AA：OR＝0.999，95%CI为0.724～1.379；GG比GA＋AA：OR＝0.897，95%CI为0.719～1.119)，见表3。

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表3

不同儿童肥胖基因型比较的OR值及95%CI

Table 3

OR(95%CI) for different gene models in the Meta-analysis

表3

不同儿童肥胖基因型比较的OR值及95%CI

Table 3

OR(95%CI) for different gene models in the Meta-analysis

基因及等位基因	种族	研究人群	病例组(例)/对照组(例)	OR(95%CI)	I²(%)	^aP值
GA比AA	总体	8	395/463	0.985(0.696～1.393)	N/A	0.663
	亚洲	3	132/206	0.719(0.268～1.931)	10.9	0.325
	欧洲	3	155/175	0.997(0.617～1.611)	N/A	0.377
	美洲	2	108/82	1.028(0.710～1.489)	N/A	0.459
GG比AA	总体	8	585/865	1.075(0.716～1.613)	40.6	0.108
	亚洲	3	392/682	0.574(0.217～1.514)	N/A	0.391
	欧洲	3	126/130	1.374(0.801～2.356)	66.1	0.052
	美洲	2	67/53	0.943(0.422～2.109)	55.6	0.134
GA＋GG比AA(显性遗传)	总体	8	868/1 202	0.999(0.724～1.379)	N/A	0.583
	亚洲	3	515/873	0.608(0.232～1.592)	N/A	0.371
	欧洲	3	222/229	1.080(0.699～1.670)	N/A	0.374
	美洲	2	131/100	1.032(0.595～1.790)	N/A	0.319
GG比GA＋AA(隐性遗传)	总体	8	868/1 202	0.897(0.719～1.119)	50.0	0.051
	亚洲	3	515/873	0.796(0.606～1.045)	19.6	0.288
	欧洲	3	222/229	1.251(0.794～1.971)	71.8	0.029
	美洲	2	131/100	0.887(0.438～1.796)	42.9	0.186
G比A	总体	8	868/1 202	0.940(0.795～1.111)	29.4	0.194
	亚洲	3	515/873	0.804(0.628～1.028)	3.4	0.355
	欧洲	3	222/229	1.128(0.850～1.498)	39.2	0.193
	美洲	2	131/100	0.980(0.672～1.431)	31.3	0.228

注：^a：异质性检验；N/A：无法测定　 ^a：test for heterogeneity in group；N/A：an absence of data for that study

2.4　发表偏倚

采用metabias命令，对不同遗传模型进行发表偏倚分析，均未发现明显不对称漏斗图，同时Egger's检验、Begg's检验提示未见明显发表偏倚(P均>0.05)，即本研究纳入文献无发表偏倚，相关检验值见表4。

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表4

不同遗传模型Egger's检验、Begg's检验值

Table 4

Egger's and Begg's test in different genetic models

表4

不同遗传模型Egger's检验、Begg's检验值

Table 4

Egger's and Begg's test in different genetic models

遗传模型	LEPR基因rs1137101
遗传模型	Egger检验(t值，P值)	Begg检验(z值，P值)
GA比AA	－0.44，0.674	－0.25，0.805
GG比AA	0.19，0.856	－0.25，0.805
GA＋GG比AA	－0.57，0.591	－0.25，0.805
GG比GA＋AA	1.58，0.165	0.99，0.322
G比A	0.82，0.443	0.49，0.621

3　讨论

近年来，越来越多的研究表明遗传是引起儿童肥胖重要风险因素之一，多种基因的突变或多态性参与儿童肥胖的发生^[11]。研究证实，LEPR基因rs1137101多态性与墨西哥青少年肥胖血流动力学和代谢紊乱相关，是影响儿童肥胖进程的重要因子^[3]。然而，有研究报道LEPR基因rs1137101多态性与儿童肥胖易感性无相关性^[2]，与上述结论不一致。目前关于LEPR基因rs1137101多态性与儿童肥胖易感性的关系，尚无明确结论。

为更好地评价LEPR基因rs1137101多态性与儿童肥胖易感性的关系，本研究采用Meta分析对LEPR基因多态性与儿童肥胖易感性进行关联分析，以便为临床提供最新循证依据，得出更客观、可靠的结论^[1]。本研究共纳入8项研究，包括868例儿童肥胖患者和1 202例健康对照。分别针对等位基因(G比A)及不同基因型(GA比AA、GG比AA、GA＋GG比AA、GG比GA＋AA)及全球不同国家和地区分层进行Meta分析。按分层进行Meta分析结果显示，不同基因型中LEPR基因rs1137101多态性和儿童肥胖的相关性均无统计学意义，提示LEPR基因rs1137101多态性可能不是儿童的遗传易感相关因素。

本次研究是针对既往公开发表文献进行的Meta分析，研究中虽最大限度地进行了相关文献的检索及分析，但由于检索时设定了语种为中文和英文，其他语种相关文献无法纳入研究，使文献资料不够充分，需客观地评估结论的可靠性。其次，纳入文献中除2篇中文文献指出为汉族外，余文献均未指出种族特征。为更好地对纳入对象进行准确评价，本研究按区域进行分层分析，将中国、日本相关研究归为亚洲，将墨西哥的研究归为美洲，将希腊、波兰和土耳其归为欧洲，Meta分析发现，等位基因突变虽检验时无统计学意义，但是欧洲地区(OR＝1.128)发生等位基因突变时肥胖遗传易感风险较美洲(OR＝0.980)和亚洲(OR＝0.804)均高。进而，由于不同国家、地区饮食习惯和环境等因素纳入的研究并未进行描述，因此，对Meta分析结果下结论时应更加慎重。

本研究，通过Meta分析和发表偏倚检验对LEPR基因rs1137101多态性与儿童肥胖易感性的关系进行了定量评估，发表偏倚检验未见明显不对称漏斗图，Meta分析结果可信度高。但LEPR基因多态性是否与儿童肥胖易感性相关，还需要更多高质量大样本的病例对照研究进行支持，为儿童肥胖的预防与治疗提供更有效的依据。

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Guizar-MendozaJM, Amador-LiconaN, Flores-MartinezSE, et al. Association analysis of the Gln223Arg polymorphism in the human leptin receptor gene, and traits related to obesity in Mexican adolescents[J]. J Hum Hypertens, 2005, 19(5): 341-346.

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Angel-ChavezLI, Tene-PerezCE, CastroE. Leptin receptor gene K656N polymorphism is associated with low body fat levels and elevated high-density cholesterol levels in Mexican children and adolescents[J]. Endoc Res, 2012, 37(3): 124-134.

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贡献者信息

田凤艳

450052　郑州大学第一附属医院儿科

田培超

450052　郑州大学第一附属医院儿科

刘玉峰

450052　郑州大学第一附属医院儿科

罗强

450052　郑州大学第一附属医院儿科

安金斗

450052　郑州大学第一附属医院儿科

王怀立

450052　郑州大学第一附属医院儿科

王华

450052　郑州大学第一附属医院儿科

顾朝辉

450052　郑州大学第一附属医院泌尿外科

通信作者

顾朝辉

450052　郑州大学第一附属医院泌尿外科

Email：zgwhgch@qq.com

关键词

肥胖; 瘦素受体基因; 基因多态性; Meta分析; 儿童;

基金项目

国家自然科学基金（81200883）

历史

出版日期：2014-06-05

收稿日期：2014-03-31

本文编辑

廉珍珍

Original Article

Leptin-receptor gene rs1137101 polymorphism and obesity susceptibility in children: a Meta-analysis

Fengyan Tian, Peichao Tian, Yufeng Liu, Qiang Luo, Jindou An, Huaili Wang, Hua Wang, Chaohui Gu

Published 2014-06-05

Cite as Chin J Appl Clin Pediatr, 2014, 29(11): 840-842. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.11.012

Abstract

Objective

To elucidate the relationship between Leptin-receptor polymorphism and genetic susceptibility of childhood obesity.

Methods

The electronic databases of PubMed, Google Scholar, Wanfang, China National Knowledge Infrastructure, Weipu, and China Biology Medicine disc were searched for the published case-control studies involved in investigating the association between Leptin-receptor gene polymorphism and obesity susceptibility in children.Odds radio (OR) and 95% confidence interval (95%CI) were used to analyze the correlation between Leptin-receptor gene polymorphism and obesity.Fixed or random effect models were selected for pooled OR calculation.Publication bias was assessed.All statistical analysis was constructed with Stata/SE 12.0 software.

Results

Eight case-control studies involved in 868 cases of childhood obesity and 1 202 controls were included.Overall, no significant correlation was found between Leptin-receptor gene rs1137101 polymorphism and genetic susceptibility of childhood obesity (G vs A: OR=0.940, 95%CI=0.795-1.111, and OR for Asian=1.128, 95%CI=0.850-1.498, OR for European=1.128, 95%CI=0.850-1.498, OR for American=0.980, 95%CI=0.672-1.431; GA vs AA: OR=0.985, 95%CI=0.696-1.393; GG vs AA: OR=1.075, 95%CI=0.716-1.613; GA+ GG vs AA: OR=0.999, 95%CI=0.724-1.379; GG vs GA+ AA: OR=0.897, 95%CI=0.719-1.119).

Conclusions

Leptin-receptor gene polymorphism is not associated with childhood obesity susceptibility.However, the susceptibility in the Europeans is a little higher compared with those of the Asian and American population, which suggests a possible role of ethnic differences in genetic backgrounds.

Key words:

Obesity; Leptin-receptor gene; Genetic polymorphism; Meta-analysis; Child

Contributor Information

Fengyan Tian

Department of Pediatrics, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China

Peichao Tian

Yufeng Liu

Qiang Luo

Jindou An

Huaili Wang

Hua Wang

Chaohui Gu

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