儿童身材矮小是儿科内分泌常见病，现已证实人矮小同源盒基因(SHOX基因)的缺失和突变是儿童Leri-Weill综合征、Turner综合征及特发性身材矮小和其他具有矮小表型疾病的分子遗传学基础，SHOX基因缺陷的临床表型具有明显的异质性，早期发现SHOX基因的缺陷对矮小症的诊断和治疗具有重要的参考价值和指导意义。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
人体的生长发育是一个复杂的过程，受多种因素和基因的调控。矮身材是指身高低于同年龄、同性别的健康儿童2个标准差，或处在生长曲线第3百分位数以下。近年来，矮小同源盒基因(short stature homeobox containing gene，SHOX基因)在矮小症发病中的分子学机制越来越受到国内外学者的重视，并投入了大量的研究工作，该基因于1993年被发现，1997年Rao等[1,2]报道了SHOX基因缺陷与身材矮小的关系，特别是Leri-Weill综合征(LWD)、Turner综合征(TS)、特发性身材矮小(ISS)骨骼异常及生长障碍与SHOX基因的缺陷密切相关。
SHOX基因位于性染色体X和Y染色体短臂的末端(Xp22.32或Ypll.3)拟常染色体区域内，该基因是Rao等[1]于1997年首次克隆并定位的，包含6个外显子，全长35 kb，其中完全编码序列为879 bp。SHOX基因羧基端含有2种不同的剪接形式：一种是SHOXa蛋白，编码292个氨基酸，广泛表达于人体各个组织；另一种是SHOXb蛋白，编码225个氨基酸，主要表达于骨成纤维细胞。2011年Durand等[3]对48个不同的人类组织进行RT-PCR检测，结果发现了外显子2 a及外显子7的3个亚型。逃避了X染色体灭活的SHOX基因，在X和Y染色体上均有表达，因此健康成人有2个SHOX拷贝。SHOX基因自人胚胎12周开始，在发育中的肢体生长软骨板处表达，主要在肥大或凋亡的软骨细胞上广泛表达，尤其是尺骨、桡骨、腕骨、胫、腓骨远端骨骺，并在第4、5掌骨和第1、2咽弓均有高表达[4]。
软骨的形成需要多因子的参与，其过程非常复杂。SHOX基因作为一种转录因子，其通过编码核内蛋白来调节软骨发育信号传导途径相关信号分子的表达，促进四肢骨远端软骨细胞增生分化、成熟及调节细胞增殖与凋亡间的平衡，同时双拷贝SHOX基因表达在雌激素对肢骨中远端的负性生长作用中也具有抑制作用，从而有利于骨发育和身体线性生长[5]。有学者发现LWD软骨发育不全和ISS是由于不同类型的SHOX错义突变使之无法形成复合蛋白造成的[6]，进一步证实了SHOX基因的表达可以抑制细胞生长而导致细胞凋亡，提示在调节软骨分化中SHOX基因起重要作用[7]。
不同程度的缺失和内部碱基突变是SHOX基因的2个主要分子缺陷，前者比例可达SHOX基因分子缺陷的80%，后者约占20%，包括SHOX基因全序列中发生的错义突变和无义突变[8]。有学者遴选了23例ISS、15例TS和2例LWD，采用聚合酶链反应-单链构象多态性分析方法和DNA直接测序法对SHOX基因6个外显子(编码区)及全长序列进行突变筛查，结果发现在ISS、TS和LWD患者中均存在SHOX基因缺陷，其中G320A、G359T是新发现的2个致病突变位点，而nt548c→G突变位点与国外报道的相同；以上突变位点均位于外显子3[9]。有学者发现，在SHOX基因内部碱基突变的47个病例中有21个突变发生在外显子3(44.7%)，8个在外显子4(17%)，9个位于外显子2(19.1%)，5个在外显子6 a(10.6%)，3个位于外显子5(6.4%)，1个在内含子2(2.1%)[10]。解芳等[11]对354例ISS患者的研究发现有10.5%(37例)存在SHOX基因缺陷，其中基因缺失占86.5%(32例)，外显子突变占8.1%(3例)，CNE9(conservednoncoding DNA elements 9)缺失占5.4%(2例)。
大量研究证实，SHOX基因及其基因剂量在人类的身高及线性生长中扮演重要角色。在多X综合征中，多倍的SHOX基因剂量大多表现为高身材[12]；而在45 XO的TS中，单倍SHOX基因剂量不足则表现为矮身材。研究证实，SHOX基因缺陷患者具有显著的表型异质性[13]，SHOX异常所致的主要表型[14]：不同程度的矮身材、肢中部发育不良表现为前臂和小腿短、肘外翻、马德隆畸形及短掌骨、短趾骨和高颚弓掣，而前臂、小腿的缩短和马德隆畸形最普遍。
LWD患者表现为桡骨粗短弯曲，前臂和小腿短，尺桡骨远端相对侧骨骺及干骺端发育差，远侧尺桡关节脱位，马德隆畸形等症状。Left于1929年报道1例由于尺骨头背侧脱位造成的双侧手腕畸形，伴有肢中部身材矮小，之后更名为LWD[15]；马德隆畸形非常罕见，其是由于先天性和特发性桡骨远端尺侧及掌侧的骨骺发育障碍而引起的腕关节畸形[16]，是LWD的典型特征。起初认为该病系常染色体显性遗传，但Benito-Sanz等[17]发现约60%的LWD患者均有SHOX基因PARl区域的缺陷(包括基因上游、下游调节序列和基因内的变异)，其基因突变或缺陷致相关蛋白表达量不足，最终导致软骨骨生成障碍。LMD是指伴有四肢肢中部及肢根部发育障碍的矮身材患儿，一般表现为严重的矮小和肢体缩短。LMD被认为是LWD的纯合突变形式，二者具有基因同源性，只是多数LMD患者身高较LWD患者更矮，而且伴有更严重的四肢骨中段缩短[18]。
ISS通俗地说是对该类患者矮小原因目前尚不清楚的身材矮小，有研究提示遗传因素发挥重要作用[19]，但随着SHOX基因的深入研究，其在ISS患者中的作用逐渐被人们所发现。目前，已证明一些ISS是由于SHOX缺陷所致[20]，国外研究发现ISS的SHOX基因的突变率为2%～15%[21]。Rappold等[22]对900例ISS患者研究发现，SHOX突变率为2.4%，其中80%(总人群的2%)为完全缺失。国内董治亚等[23]研究发现SHOX基因5'非编码器-372G-372A碱基突变导致启动子活性增强，可能与ISS患者长骨的生长障碍有关。解芳等[24]在ISS矮小患者中检测出SHOX基因异常和缺失，提出在筛查和早期诊断SHOX基因异常的时候，可以用某些轻微的马德隆畸形作为依据。
TS是一种染色体畸变的疾病，女性非常常见。TS患者中大约50%的核型为45，XO，20%～30%为45，X嵌合型，5%～10%为46，X，i(Xq)(一条等臂染色体)。TS患者临床特征主要为身材矮小，性发育不良和特殊的躯体体征：颈蹼、后发际低、肘外翻、第四掌骨短、皮肤色素痣及乳头距宽、胸廓宽呈盾状或漏斗状，有的患者上颌及腭弓窄、下颌小、内眦赘皮、耳上部凸出、指甲窄。TS患者生长落后和特殊的躯体体征目前认为与SHOX基因缺陷有关。身材矮小同时合并骨骼畸形的TS患儿中SHOX纯合子、杂合子突变频率较高，甚至有文献报道这一频率高达100%[25]。Munns等[26]研究发现：SHOX基因单倍体低效率会导致短臂(92%)、马德隆畸形(73%)及矮身材(54%)，女性受影响更大，SHOX基因的表达分布不仅解释了观察到的矮身材和LWD型，同时也提示TS体征与SHOX基因突变导致的生长障碍有关。由此可见，TS患者的SHOX基因的表达具有单倍剂量不足，而且嵌合体患者中SHOX基因的表达量还会受嵌合比例的影响，从而导致患者的身材矮小以及骨骼的畸形[27]。
综上，SHOX基因的缺陷是目前儿童矮小症的研究方向之一，人类SHOX基因数据库(http：//www.SHOX.uni.hd.de)业已建立，随着该基因的深入研究，将会有越来越多的矮小症儿童被找到病因，同时还可以为基因的治疗开辟新的途径。
