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先天性红细胞生成异常性贫血(congenital dyserythropoietic anemia，CDA)是一类罕见的遗传性疾病，主要特点是慢性难治性贫血，红细胞系无效造血及幼稚红细胞典型形态学改变。患者通常存在不同程度的贫血、黄疸、肝脾大及继发血色病。根据骨髓幼稚红细胞形态学改变及实验室检查特点，Heimpel和Wendt[1]将CDA分为3种经典类型(CDA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)。2005年Wickramasinghe和Wood[2]增加了另外4种类型(CDAⅣ-Ⅶ)。现报道1例CDA-Ⅰ型患者的临床及实验室特征，并进行相关文献复习，以提高对该类疾病的认识，减少漏诊及误诊。
患儿，女，3岁7个月，因"面色苍黄2年11个月，脾大9个月"入院。患儿2年11个月前逐渐出现面色苍黄、活动减少，吃奶差，尿布黄染，血红蛋白(Hb)30～50 g/L，间断输注压积红细胞，100 mL/次，共20次，输血间隔为1～2个月。9个月前出现腹部膨隆，于紫云县人民医院查腹部B超示脾大。就诊于北京协和医院门诊，查血常规示红细胞(RBC)1.47×1012/L，Hb 45 g/L，网织红细胞百分比(Ret%)0.15%，白细胞(WBC)及血小板(PLT)正常。血型为O型Rh阳性。抗人球蛋白试验阴性。Hb电泳示HbA、HbA2、HbF比例均正常。铁蛋白2 252 mg/L。为明确诊断收入北京大学人民医院。父母体健，Hb水平正常。查体：发育差，体质量10.5 kg，身长80 cm。重度贫血貌，巩膜无黄染。心音有力，无杂音，双肺未见异常。肝肋下10 cm，质硬，脾Ⅰ线15 cm，Ⅱ线20 cm，Ⅲ线2 cm，质硬。血WBC 14.33×109/L，RBC 0.99×1012/L，Hb 28 g/L，PLT 148×109/L，红细胞平均体积(MCV) 78.8 fL，平均红细胞血红蛋白(MCH)水平28.3 pg，平均血红蛋白(MCHC)水平359 g/L，Ret 0.008 2×1012/L，Ret% 0.83%。血涂片：晚幼红细胞。生化检查：总胆红素24.7 μmol/L，结合胆红素6.8 μmol/L，乳酸脱氢酶656 U/L，α-羟丁酸脱氢酶649 U/L，尿酸626 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶21 U/L，天冬氨酸氨基转移酶37 U/L。结合珠蛋白51.4 mg/dL。骨髓涂片：粒/红0.42/1.00，红细胞系增生明显活跃，偶见双核幼稚红细胞(图1)；骨髓铁染色：内铁－22%，＋22%，＋＋16%，＋＋＋32%，＋＋＋＋8%，未见环铁粒幼细胞。染色体核型分析：46，XX。骨髓活检：造血组织65%，红细胞系增生占优势。外周血红细胞电镜扫描可见多种异形原、幼红细胞(约90%)，核分裂相多见，可见核膜溶解及内陷伴胞质细胞器侵入核浆，典型干酪样核(图2A)多见，可见细胞核染色质间桥(图2B)。结合病史及实验室检查，确诊为CDA-Ⅰ型。
注：A：干酪样核；B：染色质核间桥 A：swiss-cheese nucleolus；B：chromatin bridge
CDA不同患者临床表现差异很大，CDA-Ⅰ型患者多在婴幼儿阶段出现明显贫血表现，甚至引起新生儿期持续肺动脉高压[3]，而CDA-Ⅲ型患者贫血多不明显。此外，部分CDA-Ⅰ型患者伴有先天性异常，包括皮肤色素沉着，蹼颈，并趾，多指，骨骼发育异常，身材矮小，鸡胸，眼睑下垂，马德隆畸形(Madelung deformity)，耳聋，先天性青光眼及视网膜血管翳畸形等。CDA-Ⅱ型患者糖尿病及肝硬化的发生率较高[4]。CDA-Ⅲ型患者可出现视网膜血管纹样改变、单克隆丙种球蛋白病及骨髓瘤[5]。变异型CDA可合并中枢神经系统病变[6]。本例患儿婴儿期即出现严重贫血，影响其生长发育，但未合并先天畸形。
CDA患者血涂片可见各种异形红细胞，嗜碱性点彩细胞、卡波环及幼稚红细胞。骨髓涂片在光镜下主要表现为红细胞系增生活跃，粒红比降低。CDA-Ⅰ可见少量双核幼稚红细胞(0～10%)及核间桥。CDA-Ⅱ可见大量双核幼稚红细胞(10%～35%)及部分多核幼稚红细胞。CDA-Ⅲ易见巨大多核幼稚红细胞。电镜下红细胞超微结构的改变是目前国内诊断CDA的金标准。CDA-Ⅰ的特征性表现是大量幼稚红细胞异染色质海绵状改变(瑞士干酪样核)，CDA-Ⅱ表现为细胞膜外周池的存在，形成典型"双层膜"结构，CDA-Ⅲ表现为非特异核裂隙，核破裂，核膜异常及自体吞噬泡。该患儿红细胞电镜扫描可见典型核间桥及大量瑞士干酪样核表现，支持CDA-Ⅰ诊断。此外，CDA-Ⅱ红细胞表面存在HEMPAS抗原，酸溶血试验(Ham试验)可阳性；十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳中可表现出带3蛋白(阴离子交换蛋白1)及带4.5蛋白(葡萄糖转运蛋白1)条带缩窄，移动加快；这对CDA-Ⅱ的诊断相对特异。
CDA-Ⅰ为常染色体隐性遗传病，致病基因位于15q15.1-15.3，包含28个外显子，长15 kb，编码codanin-1蛋白。有文献报道codanin-1基因敲除小鼠胚胎在宫内6.5 d即死亡也证实了codanin-1缺失是一种致死性改变这一假设[7]。Codanin-1广泛表达于各种细胞，主要分布在异染色质。2010年Tamary等[8]发现codanin-1可结合Asf1a(抗寂静因子，一种组蛋白伴侣)，通过参与核小体装配及拆卸来参与染色质结构动力学。2012年Ask等[9]提出codanin-1抑制组蛋白从Asf1a解离，因此不能沉积到DNA上，在S期进程中有负性调控作用。CDAN1基因突变导致codanin-1水平降低，对Asf1a的调节作用缺失，进而出现红细胞超微结构改变。
虽然CDA-Ⅰ突变多位于CDAN1基因，但仍有约20%患者未检测到该基因突变。Babbs等[10]对CDAN1基因突变阴性的CDA-Ⅰ患者进行全基因组测序发现1个新的基因突变：C15ORF41基因的c.533T>A纯合突变(导致p.L17Q错义突变)及c.281A>G纯合突变(导致p.Y94C突变)。C15ORF41编码一个限制性内切酶，曾有学者提出该酶与Asf1a相互作用，可能与DNA复制及核小体组装有关。
CDA-Ⅱ的致病基因是染色体20q11.2上5-cM区带中的SEC23B基因。目前已有超过60种突变被报道[11]，在南意大利，R14W及E109K突变约占50%[12]。SEC23B蛋白是衣壳蛋白复合物Ⅱ(COPⅡ)的重要结构域。COPⅡ介导分泌蛋白的积聚、膜泡形成及从内质网转运至高尔基体的全过程。SEC23B基因突变会影响COPⅡ功能，导致细胞分泌途径受损[13]。Tao等[14]发现SEC23B基因敲除小鼠存在分泌组织退化(腮腺、胰腺)，这也是CDA-Ⅱ患者易发生胰腺炎的原因。但患者的临床表现不单由SEC23B残余功能决定。Russo等[15]发现SEC23A代偿性高表达可弥补SEC23B表达降低产生的影响。
Liljeholm等[5]提出KIF23基因为CDA-Ⅲ的靶基因。KIF23编码的有丝分裂驱动蛋白样蛋白-1(MKLP1)参与中心纺锤体、中间小体的形成和胞质分裂过程。缺乏MKLP1胞质分裂将难以完成，导致双核或多核细胞的产生。此外，红细胞系转录因子基因KLF1和GATA-1、甲羟戊酸激酶基因、COX4I2及Lpin2等突变也可出现红细胞生成异常表现。
CDA的治疗主要包括输血支持以及并发症的处理。患者应定期监测铁蛋白，高于1 000 mg/L时应进行祛铁治疗。继发胆石症的患者应考虑胆囊切除。脾切除并不属于指南推荐的治疗手段，仅少数有输血依赖伴脾大的患者才考虑。Heimpel等[16]曾报道22例CDA-Ⅱ型患者脾切除后Hb均有所提高但不能预防远期铁过载，7例CDA-Ⅰ型患者行脾切除后Hb无明显提高。对于严重CDA患者，造血干细胞移植是一种根治手段。有1例CDA-Ⅱ患儿因胎儿水肿持续宫内输血，出生后也存在输血依赖，最终成功行造血干细胞移植[17]。
当患者出现不明原因贫血，以及存在红细胞系无效造血证据时，应高度怀疑CDA，可行骨髓形态学及红细胞电镜检查以明确。目前已发现CDA-Ⅰ、CDA-Ⅱ、CDA-Ⅲ及变异型CDA的部分靶基因，这种分子生物学诊断方式应尽快应用于临床以提高正确诊断率，减少漏诊及误诊。
