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胰岛素样生长因子-1受体基因变异与矮身材的研究进展
中华实用儿科临床杂志, 2014,29(20) : 1528-1530. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.20.004
摘要

胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)是下丘脑-垂体-生长激素轴IGF信号通路的受体级联效应分子。近年来，国外IGF-1R基因突变矮身材报道逐年增多，现将IGF-1R基因缺陷与矮身材的研究进展总结如下，以期引起临床医师的重视。

引用本文: 杨玉, 黄慧. 胰岛素样生长因子-1受体基因变异与矮身材的研究进展 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2014, 29(20) : 1528-1530. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.20.004.
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胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor type 1 receptor，IGF-1R)是下丘脑-垂体-生长激素轴IGF信号通路的受体级联效应分子。IGF-1内分泌、自分泌和旁分泌后的促生长作用均需要通过IGF-1R介导。尽管早在1986年就获得IGF-1R基因cDNA，但直到2003年才在IGF-1不敏感生长迟缓患者中发现了IGF-1R基因突变[1]。近年来，国外IGF-1R基因突变矮身材报道逐年增多，现将IGF-1R基因缺陷与矮身材的研究进展总结如下，以期引起临床医师的重视。

1　 IGF-1R基因概述
1.1　 IGF-1R基因的分子结构

人IGF-1R基因(OMIM*147370)位于15q26.3，DNA长315 kbp，包含21个外显子。IGF-1R属于酪氨酸激酶受体家族(receptor tyrosine kinases，RTKs)。结构域包括：(1)亮氨酸富集区(L1、L2)，L1由外显子2编码，L2由4～6外显子编码，主要功能是结合配体，为突变热点区域；(2)半胱氨酸富集区(CR)，由2、3外显子编码；(3)FNⅢ区(纤连接蛋白)，由6～14外显子编码，主要功能为信号转导；(4)跨膜结构域(TM区)，由14、15外显子编码；(5)酪氨酸激酶结构域(TK)，由16～20外显子编码，为酪氨酸激活区；(6)CT区，由21外显子编码，见图1[2]。

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图1
胰岛素样生长因子-1受体基因结构域与基因突变
Figure 1
Insulin-like growth factor type 1 receptor gene structure domain and gene mutations
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图1
胰岛素样生长因子-1受体基因结构域与基因突变
Figure 1
Insulin-like growth factor type 1 receptor gene structure domain and gene mutations
1.2　 IGF-1R基因表达、转录和翻译

IGF-1R基因在绝大多数组织和细胞中表达，表达水平受发育、营养、激素和胞内因子的共同调节，在胚胎期、胎儿期及出生后生长发育期恒定表达，但成年期后明显下降。

IGF-1R启动子结构为非典型，由不含TATA盒和CAAT盒的启动子完成基础转录。IGF-1R转录受雌激素受体、Sp1等[3]调节，Wilms'tumor 1(WT1)转录因子抑制其转录[4]。IGF-1R基因转录后，不同RNA结合蛋白(如P60)和miR145[5]、miR-182、miR-233[6]与其3'和5'UTR区域结合从而调节mRNA的稳定性和翻译起始。出生前和出生后这些转录因子如何调节IGF-1R表达尚不清楚。

IGF-1R单链前体在内质网移除30个残基信号肽后，折叠并通过二硫键和糖基化形成二聚体，后转运至高尔基体剪切为成熟的异四聚体(α2β2)跨膜糖蛋白。

1.3　 IGF-1R与胰岛素受体(insulin receptor，IR)

IGF-1R属于RTKs的O型亚家族-IR家族，该家族还包括胰岛素受体相关受体(insulin receptor-related receptor，INSRR)。IR和IGF-1R功能的分化可能是因为始祖基因在脊椎动物进化过程中IR多获得外显子11。虽然IGF-1和IGF-1R高亲和力，IGF-2和超磷酸化剂量胰岛素也可与IGF-1R结合[7]。

IGF-1R抑制物是肿瘤治疗靶点，由于IR和IGF-1R酪氨酸激酶结构域高度同源，其相互作用也是肿瘤和糖尿病关注靶点，但目前尚未发现有效药物[8]。Gan等[9]对小鼠颅顶细胞生长激素(growth hormone，GH)促生长作用研究发现，GH信号通路功能必须通过IGF-1R介导，而不是IR，IR虽然与IGF-1R高度同源，在IGF-1R敲除时，无法取代其功能。INSRR的相关功能目前尚不清楚。

2　IGF-1R信号通路与矮身材

矮身材是指在相似环境下，儿童身高较正常同种族、同年龄、同性别人群身高均值低于2个标准差(－2 SDS)以上或处于第3百分位以下，总患病率约为2.50%，上海地区患病率为3.77%[10]，60%～80%病因不明[11]，符合特发性矮小(idiopat-hic short stature，ISS)诊断。

大样本流行病学调查显示，200多个基因与身高有关，但其关键基因及机制尚不清楚[12]。GH-胰岛素样生长因子(growth hormone-insulin-like growth factor axis，GH-IGF)轴是生长发育最重要的神经内分泌轴，该轴多个基因已发现与ISS发病相关[13]。

GH促生长作用通过肝脏IGF信号通路介导，自分泌、旁分泌及内分泌IGF-1均必须通过IGF-1R发挥促生长作用，IGF-1R基因变异将影响IGF信号通路转导第一步，导致胞内多种生长发育相关信号通路异常，引起生长发育迟缓等其他疾病。

IGF-1R胞外α亚基与IGFs结合后引起α、β亚基别构作用，激活酪氨酸激酶活性，引起胞内底物的招募及磷酸化。底物包括胰岛素受体底物1～4和一些包含SH2结构域(Shc)的蛋白。IGF-1R活化后通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(P13K/Akt)通路刺激细胞增殖、抗凋亡等作用和激活RAS/MAPK通路启动级联系统。

P13K/Akt信号转导通路是P13Ks被激活后被招募至胞膜，产生第二信使3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇，后者招募细胞内含有PH结构域(pleckstrin homolgy domain)的信号蛋白Akt至胞膜并与之结合。活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制一系列下游靶蛋白发挥不同生理作用。mTOR通路与蛋白质合成及动物体型等[14]密切相关，该通路激活与肿瘤[15]、心肌肥大[16]、骨骼肌肥大[17]等密切相关；糖原合成酶激酶-3β通路促进糖原合成，与肿瘤等疾病相关；转运载体-4通路促进骨骼肌葡萄糖摄取，与胰岛素抵抗[18]，糖尿病发生相关；Foxo1通路与细胞增殖相关[19]。

3　 IGF-1R基因变异与矮身材

动物实验表明，IGF-1R基因纯合子敲除小鼠出生体质量和身长低于野生型一半，出生时死于呼吸衰竭[20]。IGF-1R基因杂合子敲除小鼠出生体质量和身长与同窝野生型相似，但出生后生长发育迟缓，提示IGF-1R基因与出生后生长发育有关。

2003年在小于胎龄儿人群中发现第1例IGF-1R基因突变后，目前已有至少有16例IGF-1R基因突变家系报道，绝大多数为杂合子突变[2]，只有1例IGF-1R基因纯合子突变同时伴多种先天性畸形[21]，大多数为错义突变，见图1。Kansra等[22]对2 500例健康儿童基因筛查发现IGF-1R基因突变与健康人身高变异相关。De Graaff等[23]通过对1 437例患儿10个基因225个单核苷酸多态性(SNP)研究发现，rs496 6035与ISS及IGF-1R相关。Yang等[24]通过对1 381例ISS患者IGF-1R SNP相关性研究提示，rs2684788和rs1976667可能与ISS发病相关。

IGF-1R基因Arg89 stop无义突变[1,25]、Arg138Gln杂合子突变[1]、Ala140fsX20突变[26]、dup19[27]无意义密码子介导的mRNA降解(NMD)，导致IGF-1R单倍剂量不足；Val629Glu[28]、Arg739Gln[29]突变后内质网合成异常，导致IGF-1R合成障碍；Arg138Gln突变[1]、Glu121Lys/Glu234Lys复合杂合子突变[30]、Arg511Gln突变[31]后影响配体结合和跨膜信号转导；Glu1050Lys[32]、Gly1155Ala突变[33]后干扰受体内酪氨酸激酶活性。

4　 IGF-1R基因突变矮身材临床特点及治疗

IGF-1R基因突变最早在SGA人群中筛查发现，但近年在ISS人群筛查中也发现IGF-1R基因突变，多数存在生长速率异常。IGF-1R基因突变患儿出生体质量范围可以在－1.5至－5.0 SDS之间，大多数患者出生体质量或身长低于－2 SDS。由于IGF信号通路与大脑发育相关[34]，部分患者除IGF-1R基因突变症状还伴随轻度精神发育迟缓[29,30]。当IGF-1与IGF-1R完全不能结合时，会导致神经性耳聋和智力明显落后[29]，但是当IGF-1杂合子突变时，表现为听力丧失和轻微智力落后[35]。虽然IGF-1R基因与神经退行性病变有关[36]，基因突变后可干扰IGF信号转导，但目前尚无携带者家族中老年人神经退行性疾病报道，有待进一步观察。

由于IGF-1R与IR有交互作用，IGF-1R突变也可影响胰岛素代谢，如Arg89X[1]和Glu1050Lys[32]患者有胰岛素耐量受损，Gly1155Ala[33]患者亲戚中6例患有糖尿病。大多数患儿存在小头畸形，但体格检查为匀称性矮小，可伴其他器官轻微畸形，如Arg89X和Gyl1155Ala均有手指弯曲，Arg89X患儿还有漏斗胸和轻微面部畸形，而Glu1050Lys患者有三角脸、小头等轻微畸形。

尽管患者GH基础和激发试验水平正常，血清IGF-1水平正常或升高，胰岛素生长因子结合蛋白-3水平与IGF-1水平一致，但由于IGF-1R基因突变导致靶组织IGF-1抵抗，患儿仍无正常生长发育，大部分患儿存在骨龄延迟。目前已报道IGF-1R基因突变家系不多，使用GH治疗效果尚无大样本及长期观察数据。已观察的5例接受GH治疗患者，Arg138Gln/Lys145Asn、Arg511Gln、Val629Glu突变患者治疗后生长速率无明显加快，也无追赶身高；Dup19虽然有生长速率加快，但无追赶身高；Arg89X突变患者治疗6年后，身高达正常范围(－0.6 SDS)。

5　总结

目前国外在SGA人群和ISS人群中均有IGF-1R基因突变的报道，国内ISS和SGA人群中IGF-1及GH正常但生长发育迟缓患儿并不少见，但国内尚无相关研究。目前对IGF-1R促进生长具体机制尚不清楚，值得进一步探讨研究。

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