宫内发育迟缓的病因复杂，众多环节发生障碍均可导致该病的发生。其分子发病机制也正在进一步揭示，这些分子发病机制的研究将有助于更好地理解该病的宫内起源机制。现就宫内发育迟缓的分子发病机制进行探讨。
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宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation，IUGR)又称小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)，是胎儿在子宫内由于遗传、营养及疾病等原因导致出生时体质量低于同期妊娠胎儿平均体质量的第10百分位数或2个标准差，我国的发病率约为7.5%。IUGR可分为2类：一类是普通型的IUGR，表现为匀称性矮小；另一类是不对称身材矮小(Russel-Silver综合征，RSS)。胎儿的生长是一个复杂的过程，目前胎儿发育的调控机制仍未完全阐明，可受很多因素影响，现就IUGR的分子发病机制进行探讨。
众多研究皆显示IUGR有呈家族聚集的现象，出生体质量与遗传有密切的关系[1]，1个男性IUGR患者后代发生IUGR的概率是健康人的3.5倍，女性患者为4.7倍，而父母皆为IUGR则高达16.3倍，出生体质量与遗传的关联率达45%。Svensson等[1]通过比较研究868对同卵女性双胎和1 141对异卵女性双胎的出生体质量、身长及小于胎龄的程度，发现同卵双胎较异卵双胎具有明显的相似性和一致性。采用函数分析后认为基因效应对于出生体质量、身长的影响因素占25%～40%。Clausson等[2]比较分析了瑞典从1973年至2001年期间出生的2 193 142例新生儿体质量及其父母体质量。得到以下结果：(1)母亲的姐妹中有生育IUGR则她生育IUGR的优势比(Odds ratios，OR)为1.8(即出生胎儿为IUGR的概率是正常母亲的1.8倍)，但是母亲的兄弟中有生育IUGR则她生育SGA的OR为1.3。(2)引起胎儿IUGR的原因中有46%来源于基因效应，其中胎儿的基因效应(包括父源和母源)对出生体质量的影响为37%，而其母的基因效应影响则为9%。因此可认为约50%的IUGR发生源于其基因效应影响作用，这其中主要是胎儿自身基因效应作用，其母源基因的影响相对较小。
Adkins等[3]研究发现胰岛素样生长因子-2(IGF-2)、H19、胰岛素样生长因子-2受体(IGF-2R)基因上的8个SNP位点与出生体质量相关，母亲IGF-2R基因的rs8191754位点，胎儿IGF-2基因的rs3741205位点，H19基因的rs2067051、rs2251375和rs4929984位点与出生体质量相关。另外详细地分析了关联度最大的H19基因SNP(rs4929984)位点后发现，该位点位于CTCF(CTCF蛋白与H-19印迹控制区域中的分化甲基化区域1及MAR3结合，在IGF-2基因的表达中起重要作用)结合位点附近，能够影响母源性IFG-2和父源性H19基因的表达，故母亲基因的多态性对于胎儿出生体质量的影响仍然是由亲源效应引起。
DNA甲基化修饰是指在DNA甲基化转移酶的催化作用下，将S-腺苷甲硫氨酸上的甲基转移到胞嘧啶第5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶的修饰形式。DNA甲基化通常与基因印迹、基因沉默及与细胞分化阶段组织特异性基因转录调控有关[4]。序列特异性的甲基化DNA结合蛋白与甲基化CpG岛结合，形成转录抑制复合物，阻止转录因子与靶序列的结合，从而影响基因的转录。
组蛋白修饰包括组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰、甲基化和去甲基化修饰、磷酸化等。Abu Shehab等[5]研究比较足月正常体质量儿童与IUGR患儿脐带血类胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和重组人胰岛素生长因子结合蛋白-1(IGF-BP1)血清水平，并应用Western blot方法检测IGF-BP1的去磷酸化水平，结果认为IGF-BP1的去磷酸化作用的增加被认为是引起胎儿生长受限的一个重要机制。Netchine等[6]也研究显示11p15印迹中心区域1(11p15 Imprinting CenterRegion 1，ICR1)的去甲基化作用是引起典型RSS的原因之一。但是单一组蛋白的修饰往往不能独立发挥作用，通过一个或多个组蛋白尾部的不同共价修饰依次发挥作用或组合在一起，通过协同或拮抗共同发挥作用。
印迹基因主要是通过调控细胞的增殖和凋亡来调控胎儿生长，有很大一部分印迹基因会影响胎儿宫内生长发育。
IGF-2、H19是研究较多的印迹基因，人类与动物实验的研究皆显示出生体质量与IGF-2、H19的变异有关[7,8]，IGF-2、与H19是IUGR强有力的候选基因。在人类，胎儿生长受限的RSS与IGF-2受抑有关，而胎儿过度生长的Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)则与IGF-2升高有关。而动物实验显示，敲除父系小鼠IGF-2基因启动子区约5 kb长度的片段，比较胚胎期不同时间(孕12 d、14 d、16 d、19 d及出生时)野生型子代及杂合型子代IGF mRNA表达量及胎盘质量、胚胎质量[7]。结果显示父系小鼠IGF-2基因启动子区片段敲除引起子代小鼠父源印迹基因IGF-2的缺陷表达，导致胎盘发育及胚胎生长明显受限，且越到孕后期生长差异越明显，并且胎盘质量的差异较胚胎更为明显。因此，认为印迹基因IGF-2基因表达缺陷引起胚胎宫内生长受限可能是通过影响胎盘的发育从而影响胚胎营养供给导致的。H19是胎儿及胎盘含量最多的mRNA之一[8]，表达来自母源的等位基因。小鼠的H19和IGF-2共用1个增强子，在父源染色体中，H19启动子区域被甲基化失去活性，而IGF-2启动子没有甲基化，增强子作用于IGF-2启动子，促进IGF-2的表达。母源染色体IGF-2区域内有潜在的结合位点，可以和绝缘子因子结合，从而阻止增强子对IGF-2启动子的作用，但不能阻止其对H19的作用，故H19能够表达。另外，H19的甲基化程度与IGF-2及H19的印迹关系密切，其甲基化水平异常可导致IGF-2及H19的印迹异常[9]。
PHLDA2基因是11号染色体短臂15.5区域的一个母源表达的印迹基因。Apostolidou等[10]的研究显示，没有表达PHLDA2基因的老鼠胎盘过度生长，而PHLDA2表达的老鼠胎盘萎缩同时胎儿体质量降低了13%，这些发现均表明PHLDA2起着限制生长的作用。在人类，PHLDA2在很多组织中均表达，但主要是在胎盘的细胞滋养层中表达，已有研究发现其使子宫内胎盘生长受限[11]。PHLDA2基因除影响胎盘的生长外，其启动子区域可能影响这个基因的转录进而影响着新生儿体质量，Ishida等[12]在启动子区域内20 SNP(从rs12798267到rs412300)中发现一个15个碱基的易变序列(5-GGGGCGGGGAGGGGC-3；bp 4 934～4 967 of NG_009266.1)，此序列在PHLDA2的转录起始区域上游复制，RS2最常见(在87%的染色体中存在)，RS1则是较少的等位基因，仅在13%的染色体中存在。进一步研究发现RS1降低了PHLDA2的启动子功能，因而PHLDA2基因的表达减弱，临床研究显示携带RS1的新生儿体质量明显增加。因此，PHLDA2的启动子RS及其的表达强弱可以被作为预测出生体质量的一个重要的生物标志物。
IUGR是一种多病因疾病，众多环节发生障碍均可导致IUGR的发生。其分子发病机制也正在进一步揭示，这些分子发病机制的研究将有助于更好理解IUGR的宫内起源机制，对降低围生儿病死率，推动围生医学进步具有重要意义。
