蛋白脂蛋白1(PLP1)相关性疾病是指PLP1基因突变所致的一组临床宽泛且重叠的疾病谱系，连续的疾病谱系包括从严重脑白质病变的佩梅病(PMD，MIM# 312080)到症状相对温和的痉挛性截瘫(SPG2，MIM# 312920)。PLP1相关性疾病的致病基因型处于不断发现和更新当中，其临床表型之间存在明显的异质性，同时与PLP1相关性疾病表型相似的疾病众多，因此，临床准确诊断这一组疾病存在巨大挑战。现将PLP1相关性疾病的表型和基因型及其之间的关系综述如下，希望能对临床医师诊断这一复杂谱系疾病有所帮助。
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蛋白脂蛋白1(proteolipid protein 1，PLP1)相关性疾病是由编码PLP1的基因突变所导致的一组由重到轻的X连锁隐性遗传疾病谱[1]。按临床表现从重到轻和起病年龄的不同分为6型：先天型佩梅病(Pelizaeus－Merzbacher disease，PMD)、经典型PMD、中间型PMD、无PLP1综合征、复杂型痉挛性截瘫(spastic paraplegia，SPG2)及单纯型SPG2，以上6型统称为PLP1相关性疾病。现就PLP1相关疾病的表型和基因型及其之间的关系进行阐述，以期为临床医师提供帮助。
PLP1疾病谱系中各型之间无明确界限，先天型PMD和单纯型SPG2是这个谱系中的2个极点[2]，先天型PMD由于发病早、病情重、预后差位于谱系首位，而单纯型SPG2发病最晚、病情最轻、可以有正常寿命，位于谱系末尾。
出生后即发病，表现为钟摆状眼震、肌张力低下、吞咽困难、喘鸣，部分患儿可有癫
发作，认知功能、语言表达严重受累，可有非语言交流，部分患儿可理解语言。随病程进展肢体逐渐出现痉挛，始终不能独走。多数于儿童期死亡。
经典型PMD为Pelizaeus和Merzbacher所描述的PMD，也是最常见的一种。多于出生后数月内发病，最迟不超过5岁。早期表现有眼球震颤、肌张力低下，10岁前运动功能可缓慢进步，可获得上肢随意运动和行走能力，之后逐渐倒退，随病程进展眼球震颤可消失，继而出现运动障碍，如步态蹒跚、共济失调、四肢瘫痪等，还可伴认知功能损害和锥体外系症状。患者多在30～70岁死亡。
临床表现介于先天型和经典型之间。
此种类型比较特殊，无眼球震颤表现。1岁内发育多正常，于1～5岁起病。主要表现为轻度四肢痉挛性瘫痪(大部分仅影响双下肢)、共济失调、轻至中度认知功能受损，可获得一定语言功能，部分患儿可伴有轻微周围神经症状(多灶型周围神经脱髓鞘病变)，周围神经病变是无PLP1综合征的特点，在其他综合征少见。寿命多为50～70岁。
单纯型SPG2多在30～40岁出现症状，主要表现为下肢进行性无力和痉挛、自主功能紊乱(如膀胱痉挛)、无眼球震颤和认知功能受损，寿命多正常。复杂型SPG2多于1～5岁起病，除表现有单纯型的症状外，还表现为眼球震颤、共济失调、惊厥、认知障碍、痴呆、锥体外系症状、肌萎缩、周围神经病变，语言功能多存在，寿命多在40～70岁。1岁以内发病的复杂型SPG2患儿出现运动延迟常为非进展性的[3]，大部分仍能完成运动发育里程碑，4岁以后肢体无力进行性加重，推测早期相对静止的状态可能与生长发育的能力克服了疾病本身损害有关。4岁后起病的患儿一旦出现症状，通常呈进行性加重。大部分SPG2患儿头颅影像是正常的，少数患儿可出现白质异常斑块或信号异常，胼胝体受累表现为体积缩小或发育异常。
PLP1相关性疾病的临床共同特征包括较早出现的眼震、早期出现精神运动发育迟滞或倒退、进行性锥体系异常、肌张力障碍和小脑体征，遇到具备以上特点的患儿应首先考虑PLP1相关性疾病的可能，PLP1相关性疾病临床分型及特征[4]见表1。
PLP1相关性疾病临床分型及特征[4]
Clinical type and characteristic of proteolipid protein 1－related disorders[4]
| 表型 | 发病年龄 | 神经系统表现 | 行走 | 语言 | 死亡年龄 |
|---|---|---|---|---|---|
| 先天型佩梅病 | 新生儿期 | 出生后即发现眼球震颤、吞咽困难、喘鸣、肌张力低下、严重痉挛伴/不伴惊厥、认知障碍 | 无 | 无、可有非语言交流与语言理解 | 婴儿～30岁 |
| 经典型佩梅病 | 5岁以内 | 出生2个月内发现眼球震颤、肌张力低下、痉挛性截瘫、共济失调、步态不稳伴/不伴肌张力障碍、手足徐动症、认知障碍 | 辅助行走，儿童/青春期丧失行走功能 | 可出现 | 30～70岁 |
| 无蛋白脂蛋白1综合征 | 5岁以内 | 无眼球震颤、轻度痉挛性截瘫、共济失调、周围神经病、轻到中度认知障碍 | 会 | 会，青春期恶化 | 5～70岁 |
| 复杂型痉挛性截瘫 | 5岁以内 | 眼球震颤、共济失调、自主神经功能障碍、痉挛性步态、轻度或无认知障碍 | 会 | 会 | 40～70岁 |
| 单纯型痉挛性截瘫 | 通常为5岁内，也可30～40岁 | 自主神经功能障碍(痉挛性膀胱)、痉挛性步态、无认知障碍 | 会 | 会 | 正常 |
PLP1基因位于Xq22.2，全长约17 kb，含有7个外显子，编码含有276个氨基酸的PLP1蛋白和其剪切异构体DM20蛋白。截至目前已发现PLP1基因突变类型228种(HGMD pro数据库)。PLP1氨基酸序列在哺乳动物发育中是高度保守的，影响髓鞘形成的PLP1基因主要以重复突变最为常见，至少50%的PLP1相关性疾病的男性患者病情的轻重是由PLP1基因复制所致拷贝数的不同引起的。而基因微小突变占10%～25%，包括小片段缺失/插入突变、错义突变、无义突变和剪切点突变等形式。其中已发现的缺失突变仅占2%左右[5,6]，包括了整个基因缺失、部分缺失或更复杂的缺失突变类型。还有一些罕见的突变类型，如X染色体所累及区域拷贝数变异(copy number variation，CNV)、基因位置重排效应、三倍体或四倍体复制[2]。对PLP1相关性疾病的细胞遗传学研究发现PMD患者存在X染色体复杂重排的情况，其中大部分在Xq22染色体上，只有很少的复制区域在远离Xq22的部位，目前发现的有Xp22、Xq28。位置重排效应是指染色体重排导致基因受到其他调控元件的调节，但仅占PMD和SPG2中的很小的比例[7]。目前推荐的PLP1相关性疾病的基因检测策略：(1)首先采用多重链接扩增技术(MLPA)或单核苷酸多态性(SNP)芯片等技术手段进行PLP1全基因的重复分析，明确PLP1基因的拷贝数量的变化。(2)确定临床高度可疑患者的拷贝数量，采用荧光原位杂交(FISH)方法确定是否存在染色体重排导致的位置重排效应，同时可以了解是否存在体细胞的嵌合情况[2]。(3)测序分析是在未检测PLP1基因重复的情况下进行的。如果在测序之前无PCR的扩增产物，考虑可能存在外显子或全基因的缺失。但对于女性携带者的X染色体，测序并不能分析其多个外显子或全基因的杂合缺失。
研究发现，大约有20%的具有典型PLP1相关性疾病临床表现的男性患者中找不到明确的PLP1基因突变，提示突变类型有可能发生在不是常规检测的范围内，或者突变发生在更远的上下游的调控区域或非编码的内含子区域，也可能是具有与PLP1相关性疾病表型相似的其他疾病(见鉴别诊断)。
目前研究认为PLP1相关性疾病的表型和基因型存在一定的相关性，但却是错综复杂的，可能与不同突变机制引起不同细胞水平的改变有关。有研究认为DM20蛋白是在胚胎发育过程中占主导优势的蛋白，在患儿出生后PLP1蛋白逐渐占据优势，占所有髓鞘蛋白的17%[5]，并大量表达于少突胶质细胞。PMD患儿在第1年时出现的严重运动功能异常与影响少突胶质细胞发育的DM20有关，当PLP1突变而DM20正常，少突胶质细胞可以存活并髓鞘化，导致不是很严重的综合征(如SPG2)[2]，而DM20突变可以导致轻或重的表型取决于蛋白质单体之间的相互作用[4]，当DM20蛋白高度保守的单个氨基酸改变可以导致很严重的PMD表型，而非保守氨基酸的替换、截断或蛋白缺失和PLP特异性突变可能导致轻型PMD和SPG表型[4]。PLP1缺失和一些剪切位点突变阻止PLP1表达，临床上既可以是轻微的髓鞘缺失也可以是很严重的轴突变性[2]。因此，PLP1基因突变类型与疾病的严重程度关系密切。
PLP1基因重复突变见于大多数经典型与中间型PMD，或极少数呈现先天性PMD，也发现经典型PMD有3倍或更多倍的PLP1基因拷贝[6]。Cailloux等[4]将患儿在1～10岁最好的运动能力分为5个等级，分值越高临床越轻，其研究观察到重复突变的基因型几乎可以存在于从轻到重的所有表型(0.5、2、3、4分)，这也提示最常见的PLP1复制突变是很难预测疾病的过程，而在一些研究中发现新发的PLP1重复占到了20%的比例[5]。点突变临床表型分布广泛，错义突变的表型取决于突变位点的位置，如大多数PMD评分在0～1分的表型其位点多在保守区域，温和的表型(2、3分)在部分保守，而SPG2(4分)在PLP1非保守区域。无PLP1综合征的特点是周围神经病变，目前未发现PLP1基因重复突变[5]，其突变方式包括PLP1缺失、起始密码子的移码突变或错义突变，推测周围神经病变是与基因内在序列突变有关，或与PLP1基因沉默(无效等位基因)影响PLP1基因特殊区域和改变一定PLP1剪接位点有关[5]。另外，同样的临床表型由于基因型的不同其临床严重程度亦不同。在Hoffman－Zacharska等[6]的研究中一组经典型PMD患者尽管起病的时间、起病后的症状体征无差别，但这组患者的基因突变涵盖了全基因的重复、错义突变和无义突变等形式，通过基因型分析，发现不同的基因突变类型与PMD严重程度评分及智能损害水平相关。
目前，多种分子生物学技术的应用，如MPLA、FISH、二代测序(NGS)等可以更全面地为基因检测策略提供诊断的方向，特别是NGS的临床应用，可一次性检测男性患者可能存在的全基因重复、微小片段缺失重复、错义突变、无义突变和剪切位点突变等多种类型，而且同时可以检测与之相鉴别的其他疾病的多个基因，通过这种检测PLP1基因的方式可能会更有效地发现更多不典型的患者，从而扩展疾病的表型研究[6]。Biancheri等[8]研究的2个家系中，男性患者有PLP1基因突变但临床表现不符合任何PLP1相关性疾病的特点(无论是先天型还是经典型PMD、SPG2、无PLP1综合征)，而女性携带者虽不及先证者严重但具有明显的症状。因此，如何正确看待PLP1相关性疾病的表型和基因型，及相应的诊断思路和方法均使临床医师面临新的挑战。而掌握选择何种检测方法、如何结合临床去准确判读这些检测结果，找到真正的致病基因对临床医师而言也是一个有待提高和解决的问题。
最后，在等位基因与表型之间的关系中，PLP1重复突变的杂合携带女性出现神经系统症状的风险最低，因为她们存在突变的X染色体更有可能处于失活状态[2]，而表型温和的男性患者家系中的女性携带者其异常X染色体失活的可能性很小，携带这样等位基因的女性常会出现明显的神经系统症状[2]，这种风险更容易出现男性患者是无PLP1综合征、SPG2的家庭中，因此，男性疾病的严重程度与女性杂合子神经系统受累的可能性存在相反的关系。
PLP1相关性疾病谱系临床表型多样且重叠，轻重不一，发病时间及进展程度不同，呈现在临床医师面前的可能常常是一些不典型症状的组合，因此需要鉴别的疾病异常众多，现主要根据PLP1相关性疾病谱系中的PMD和SPG2的表型进行鉴别叙述。
首先，以PMD为代表的髓鞘化形成不良脑白质病(hypom－yelinating leukodystrophies disorders，HLDs)是一大类存在着基因异质性的疾病。在人类孟德尔遗传在线数据库(OMIM)分类中由PLP1基因突变导致的PMD称为HLD1型。其他包括HLD2亦称佩梅样病(Pelizaeus－Merzbacher like disease 1，PMLD)是由缝隙连接蛋白(GJC2)基因导致的常染色体隐性遗传病，GJC2错义突变导致的温和的临床表型亦称为常染色体隐性痉挛性截瘫44型(SPG44)，提示GJC2基因可能存在着与PLP1基因相似的表型轻重不同的疾病谱系。该病同样需要与PLP1相关疾病的SPG2鉴别[9]。PMLD与PMD的临床表现、头颅MRI基本一样，难以区分，但PMLD患者出现惊厥概率大且男女发病无显著差别。对于神经科医师而言HLD3至HLD8相对罕见，但仍需要注意鉴别。HLD3是由AIMP1基因导致的常染色体隐性遗传病，主要表现为婴儿早期全面的发育迟滞，无语言功能，四肢痉挛性瘫和中枢神经系统髓鞘发育不良[10]。HLD4是由HSPD1基因导致的常染色体隐性线粒体HSP60分子伴侣病，见于以色列贝都因人的一种常染色体隐性遗传综合征，与严重的PMD非常相似，且有小头畸形[11]。HLD5与FAM126A基因突变相关，亦称髓鞘形成减少伴先天性白内障(HCC综合征或HYCC1)，是一常染色体隐性遗传综合征，特点是先天性白内障、发育迟缓、共济失调[12]。HLD6根据临床及TUBB4A基因突变确诊，主要表现为婴儿或儿童期起病，发育延迟，锥体外系症状，进展性的四肢瘫，共济失调、眼震或少有的惊厥等[13]。HLD7和HLD8均是常染色体隐性遗传病，由POLR3A和POLR3B基因编码2个最大的RNA多聚酶Ⅲ异常所致，表现为早期小脑萎缩、壳核保留的弥散髓鞘形成障碍疾病，其临床表现包括性腺功能不全和牙齿发育不良(4H综合征)，因为其临床表现可组合出现，所以也称为Pol－Ⅲ相关的脑白质病[14]，起病年龄在婴儿早期至儿童晚期，小脑症状及椎体系症状、智力损害、缓慢进展的认知困难。还有X连锁遗传的Allan－Herndon－Dudley综合征由SLC16A2突变所致MCT8－特异性甲状腺细胞转运缺陷，表现为新生儿肌张力低下、眼震、发育延迟和弥散的白质发育不良的疾病[15]。这一类疾病临床表现相似，头颅MRI影像均显示脑白质髓鞘形成不良，临床诊断困难，主要依靠基因诊断。另外，需要鉴别的疾病有白质消融性白质脑病、亚历山大病、肾上腺脑白质营养不良、Canavan病及溶酶体贮积症中的异染性脑白质营养不良、球形细胞性脑白质营养不良、Salla病、岩藻糖苷贮积症和GM1/GM2神经节苷脂贮积症等。
其次，SPG2是遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)中的一种。HSP基因座命名为SPG，是一大类临床和基因异质性的以锥体束损害为主的单基因遗传病，按照发现的顺序分别命名为SPG1～SPG56[16]。目前已知的HSP的遗传方式有4种：常染色体显性、常染色体隐性、X－连锁或是母系遗传(线粒体的)方式[3]。在X连锁遗传的SPG中已经明确的突变基因有3个，分别是L1CAM(SPG1)、PLP1(SPG2)和 SLC16A2(SPG22)[17]。HSP的影像学包括轻到中等程度的脑萎缩、胼胝体变薄和非特异性的大脑白质异常斑块、内囊后支的异常T2高信号和脊髓萎缩。近来文献报道，HSP患者颈胸髓变细可能与皮质脊髓束变性有关，但在儿童期很少见，可能会在病程后期见到[18]。这些影像学上的特点不具有特异性，且不是恒定不变的，他们与HSP的类型及疾病的不同阶段有关，另外，同一个家系中具有同样基因类型的患者，其轴突变性的部位及程度依照基因外显率的不同而不同[19]。因此，对于缓慢的进展性步态异常伴有明显双下肢锥体系症状或伴或不伴感觉异常应考虑HSP，而鉴别是否为SPG2只能靠基因检测明确诊断及分型。由于分子基因检测尚不能获得导致HSP的所有基因，对于在已知的基因中未找到突变的患者目前仍不能排除HSP的可能[3]。另外，SPG2需要鉴别的有脑性瘫痪，特别是在出生后第1个2年之内诊断更具挑战性。而遗传性周围神经病，维生素B12缺乏，脊髓肿瘤，脱髓鞘病变[18]，运动神经元病，脊髓小脑性共济失调，感染和代谢性疾病如同型半胱氨酸再甲基化缺陷、亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症、尿素循环障碍、生物素酶缺乏症，多巴反应性肌张力不全等均需要仔细鉴别。
总之，目前对PLP1相关性疾病的表型和基因型认识依然有限，对于这组复杂多样的疾病表型和基因型以及它们之间的关系还有待更深入的研究和探索，而只有当真正地掌握了这组疾病的临床特点、基因检测方法和诊断策略才能为更好地进行疾病诊治和遗传咨询服务。
