NS患者的面容特征在婴儿期和儿童早中期最为突出，随年龄增加，表现会越来越轻，越来越不典型，因此完整了解NS患者在不同年龄段的外貌特征对临床识别可疑病例非常重要。

NS患者脊柱侧弯的报道占10%～15%，其他较少见的脊柱异常包括驼背、脊柱裂、椎骨/肋骨异常、膝外翻等。出现马蹄内翻足占10%～15%，其他如关节挛缩约占4%，尺桡骨结合变形约占2%，颈椎融合约占2%，关节过伸较常见。

NS在合并先天性心脏病的综合征中为第2常见，仅次于21-三体综合征。超过80%的NS患者伴有心血管系统异常。PVS是最常见的表现，其中25%～35%伴有瓣膜发育异常。孤立或伴发房间隔缺损也较常见，还可以呈现较宽的临床谱带。约50%的NS患者表现异常的心电图改变，如电轴左偏，左心前导联R/S比值异常，伴病理性Q波。

在NS群体中肥厚型心脏病(HCM)的发生率为20%，在RAF1突变的患者中比例显著增高，占80%～95%，其自然病程和严重程度个体差异较大，起病可以在婴儿期或婴儿期之后，病情轻者可以逐渐自愈，重者可呈快速进展甚至致死。由PTPN11错意突变所导致的NS患者相比其他基因型更常见PVS和房间隔缺损^[4]，而较少出现HCM。SOS1突变相比，PTPN11突变以外的基因型发生PVS的风险更高。

对NS患者心血管系统的终身随访十分必要，左房室系统梗阻性病变可在成人期才出现，肺动脉瓣手术后的患者可出现肺动脉瓣闭锁不全和右心室功能不全。心律失常的报道较少。

其他心血管系统异常还可有部分房室通道异常，主动脉瓣狭窄，动脉导管未闭，主动脉瓣二瓣化畸形等。

50%～70%的NS患者伴有矮身材，但也有身高正常的。现已有NS患者特有的生长曲线^[5]，患儿出生体格大多是正常的，出生后逐渐出现衰减性生长，可降至第3百分位以下。骨龄平均落后2年。欧洲NS女性患者的成年身高平均为153.0 cm，男性平均为162.5 cm。北美NS患者终身高低于正常人群第3百分位的分别占54.5%(女性)和38%(男性)。其中PTPN11突变的NS患者矮身材发生率显著高于无此突变的患者，而SOS1突变的患者矮身材发生率较低^[6]。

关于NS患者GH分泌状态的报道各不一致，伴有GH缺乏的比例在40%左右，也有GH神经分泌功能障碍和GH抵抗/水平正常的报道^[7]。血IGF-1水平在PTPN11突变者显著低于无此突变的患者^[7]。

NS患儿的青春发育常常延迟，男童发育年龄为13.5～14.5岁，女童为13.0～14.0岁。伴青春期身高突增的减损，青春期的进程多较快，常在2年以内。NS患者常见甲状腺自身抗体阳性，但甲状腺功能减低的发病率较正常人群无显著增高。有伴自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、乳糜泻等，但发病率尚不清楚。

NS患者肾脏异常的发生率为10%～11%，如孤立肾，肾盂扩张，重复肾等。男童隐睾的发生率可达80%，常需接受睾丸固定术。近年的研究提示，对男性NS患者性腺功能障碍影响更大的并非隐睾，可能是sertoli细胞功能障碍。女性生育在NS患者报道较少。

NS患者异常出血的发生率为30%～65%，症状多数较轻，如皮肤瘀斑、鼻衄、月经过多，但患者如需手术则注意出血的风险。实验室检查可有凝血因子的缺乏、血小板减少或功能减低，凝血酶原时间(PT)延长等，但出血严重程度和检验结果并不平行。

约50%患者可伴有脾大(可仅表现在超声检查中)，也可同时伴肝大。部分患者的肝脾大可由骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disorder，MPD)所致，MPD表现为白细胞增多伴单核细胞增多、血小板减少和肝脾大。NS婴儿有MPD的报道，预后大多较好，大多在出生后数月内较稳定，不需特殊治疗，1岁左右好转，但也有进展为白血病的报道。

尽管已知体细胞PTPN11和KRAS突变和肿瘤发生有关，但迄今尚未有NS人群肿瘤发生率高于正常人群的证据。

NS患者可有语言、运动发育迟缓，独坐、行走、说2～3字短句的平均年龄分别为10、21和31个月。其他症状还可有学习障碍、视力和听力障碍、肌力低下、反复抽搐、周围性神经病等。大多数NS患者智力在正常范围，智商(IQ)较无患病的家庭成员平均低10分左右，与正常人群相比低1个标准差。10%～40%的NS患儿需要特殊教育，包括部分IQ正常的患者。SOS1基因突变和某些类型的PTPN11突变患者较少，甚至无认知发育延迟。

大部分NS婴儿有喂养困难(约75%)，如吸吮力较弱伴喂食时间延长(约15%)，吸吮力差伴反复呕吐(约38%)，甚至有约24%的患者需要停留胃管喂养超过2周。对喂养困难的NS患儿的研究发现，患者胃肠运动发育落后，胃食管反流常见，还有少量肠旋转不良的报道。

可有牙齿咬合不正(50%～67%)，发音困难(72%)。还有发生下颌囊肿的报道，并与PTPN11和SOS1基因突变有关。

尽管近年基因诊断水平快速发展，但目前对NS的诊断大多数仍然依靠临床，最常用的诊断标准是荷兰学者Van der Burgt等于1994年提出的诊断标准^[9]：如患者面容特征典型，则只需达到2～6其中1条主要条件或2～6其中2条次要条件。如患者面容特征仅提示NS(次要条件1)，则需达到2～6其中2条主要条件或2～6其中3条次要条件。

主要条件：(1)典型的面容特征；(2)PVS，HCM和/或NS典型的心电图改变；(3)身高<同性别同年龄的第3百分位；(4)鸡胸或漏斗胸；(5)一级亲属确诊NS；(6)以下各条同时存在：智力落后、隐睾和淋巴管发育不良。

次要条件：(1)面部特征提示NS；(2)其他心脏缺陷；(3)身高<同性别同年龄的第10百分位；(4)胸廓宽；(5)一级亲属拟诊NS；(6)存在以下各条其中之一：智力落后、隐睾和淋巴管发育不良。

尽管极少数NS表型的患者有染色体异常的报道，但在典型的NS患者并不推荐行染色体核型检查，仅在不典型病例，尤其伴有严重的神经认知能力障碍的患者。

目前已确定的7种NS致病基因仅能解释60%～70%出生后诊断的NS患者。其可能的原因包括NS的临床诊断标准不统一；在不同年龄段患儿的临床表现不一；家族性和散发性病例的致病基因差别较大，如PTPN11突变在家族性病例的阳性率几乎达到散发病例的2倍。基因检测阳性结果可以帮助确诊，但阴性结果不能排除诊断。鉴于PTPN11是最常见的致病基因，因此推荐作为一线检查。如PTPN11阴性则建议根据临床表现选择进一步检查的目标基因。如患者发育迟缓不明显，伴有心-面-皮肤(CFC)综合征样的皮肤和毛发改变，如毛周角化症、头发稀疏、卷曲，眉毛稀疏和/或体格正常则考虑SOS1基因；如伴有HCM，则考虑RAF1基因；如伴有显著的发育落后或认知障碍，则考虑KRAS基因；如患者毛发稀疏，纤细，生长缓慢，外胚层异常(如伴有明显色素沉着的鱼鳞病)，鼻音过重，过度活跃等，则考虑SHOC2基因。当患者基因检测阳性时，建议父母同时检查以评估再发风险。

(1)Harskog综合征：相似点有面容和骨骼改变，如眼距增宽、睑裂下斜、矮身材等，但本病无心血管异常，是由FGD1基因突变所致的X连锁隐性遗传病。(2)LEOPARD综合征：同样也由PTPN11基因突变所致的常染色体显性遗传病，临床亦有皮肤、骨骼和心脏等多系统受累，但有其特殊的突变位点，如Y259C、T468M、A461T、G464A和Q510P，近年认为LEOPARD综合征属于NS的一种变异型。(3)Costello综合征：相似之处包括卷发、上睑下垂、睑裂下斜、PVS、HCM和鸡胸等，但本病还可见皮肤松弛，随年龄加深的皮肤色素，面部和肛周的乳头状瘤，脱发，房性心动过速，中度以上的智力落后等，本病由HRAS基因突变所致。(4)CFC综合征：二者有相似的面容、矮身材、PVS、HCM和房间隔缺损等，但本病喂养困难严重，伴有毛囊角化过度、头发稀疏、卷曲，眉毛稀疏，鱼鳞癣，痕性红斑，本病由MEK1或MEK2基因突变所致。(5)Turner综合征：早期NS曾被称为男性表型的Turner综合征，二者外貌特征有许多相似之处，但NS患者染色体正常，可资鉴别。鉴于NS与上述疾病临床上鉴别有一定难度，近年建议用第二代测序的方法检测相关的基因，提高检出率^[11]。