母发光; 何海兰; 欧阳颖

doi:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.21.018

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• 小儿神经基础与临床 •

盐酸托莫西汀对注意缺陷多动障碍共病Tourette综合征的疗效观察

中华实用儿科临床杂志, 2014,29(21) : 1665-1667. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.21.018

摘要

目的

评价盐酸托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)共病Tourette综合征(TS)的疗效。

方法

对首诊符合美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册第4版(DSM－Ⅳ)的ADHD和TS诊断标准的26例患儿均采用盐酸托莫西汀治疗，用ADHD父母评定量表和耶鲁综合抽动严重程度量表评估治疗前及治疗第2 、4 、6、8周的症状评分改善情况，并观察其治疗过程中的不良反应。

结果

1.治疗前后比较。经盐酸托莫西汀治疗后，注意缺陷评分：第6、8周差异有统计学意义(t＝8.41、9.97，P均<0.05)；多动/冲动评分：第4、6、8周差异均有统计学意义(Z＝－4.39、－4.47、－4.46，P均<0.05)。运动抽动评分：第4、6、8周差异均有统计学意义(t＝18.30、18.67、20.32，P均<0.05)。而发声抽动评分：第2周开始即显示差异有统计学意义(t＝5.45，P<0.05)；功能受损评分：第6、8周差异均有统计学意义(Z＝－3.95、－3.94，P均<0.05)。2.ADHD与TS比较。治疗第2周，ADHD和TS的有效率分别为7.69%、15.38%，二者疗效比较差异无统计学意义(χ²＝0.188，P>0.05)。但在第4周评定时，二者疗效分别为19.23%、46.15%。疗效比较差异有统计学意义(χ²＝3.923，P<0.05)。第6、8周二者有效率比较差异均无统计学意义(χ²＝0.083、0.103，P均>0.05)。3.治疗期间，所有病例未出现严重不良反应。

结论

盐酸托莫西汀对ADHD共病TS有较好疗效，且无明显不良反应。在治疗ADHD方面，多动/冲动起效优于注意力缺陷。在治疗TS方面，发声抽动起效优于运动抽动。ADHD与TS比较，TS症状改善较ADHD快。但最终疗效相当。

引用本文: 母发光, 何海兰, 欧阳颖. 盐酸托莫西汀对注意缺陷多动障碍共病Tourette综合征的疗效观察 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2014, 29(21) : 1665-1667. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.21.018.

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注意缺陷多动障碍(ADHD)共病Tourette综合征(TS)的比例达到7%～50%^[1,2]。因此，治疗ADHD时还应考虑对TS的疗效。目前临床治疗ADHD大多应用中枢兴奋剂，可改善ADHD的症状，但TS症状无改善，甚至加重^[3]。盐酸托莫西汀是非中枢兴奋药物，是目前单药治疗儿童ADHD共病与TS较为理想的药物^[4]。本研究对26例ADHD共病TS患儿使用盐酸托莫西汀治疗，并对2种疾病的疗效进行评估及分析。以了解盐酸托莫西汀治疗ADHD共病TS的疗效，为探讨该药是否能特异性地治疗TS提供临床依据。

1　资料与方法

1.1　一般资料

研究对象为2012年1月至2013年5月在四川省人民医院儿科门诊经主治医师以上的儿童神经科医师确诊符合ADHD共病TS的首次就诊儿童共32例。26例患者完成系统治疗和观察。其中男21例，女5例；年龄6～14(9.3±3.2)岁。符合美国精神障碍诊断和统计手册第4版(DSM－Ⅳ)有关ADHD和TS的诊断标准^[5,6]。失访6例，其中3例为外地失访、2例不同意服药、1例服药2周后未回访。患儿均排除儿童精神分裂症、情感障碍、孤独症、癫等及其他器质性疾病。盐酸托莫西汀治疗符合临床适应证，不会对研究对象产生不利影响。本研究经医院伦理委员会批准，患儿及家长均知情同意。

1.2　治疗方法

盐酸托莫西汀胶囊起始剂量为0.5 mg/(kg·d)，每天晨服1次，用药第1～4周，根据患儿的临床反应、耐受性调整至目标剂量为12.5 mg/(kg·d)，最大剂量不超过1.4 mg/(kg·d)。观察至第8周末。

1.3　疗效评定

治疗前、治疗第2、4、6、8周为观察点，评估症状，观察不良反应。(1)注意缺陷多动症状疗效评定：以家长填写的ADHD父母评定量表第4版(ADHD－RS－Ⅳ－parent)为主要疗效评价指标。有效为治疗前后总分减分率≥40%。(2)抽动症状疗效评定：以耶鲁综合抽动严重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS)分别评估运动性抽动和发声性抽动，且对每类抽动进行5个方面的评价：即抽动的次数、频度、强度、复杂性、干扰，每项分6级做0～5分判分，并独立评估抽动障碍所导致的损害，加入抽动总分中，最后得出量表总分。治疗前后总分减分率>30%为有效^[7]。

1.4　统计学处理

采用SPSS 16.0软件进行分析。经检验服从正态分布的计量资料用±s表示，比较采用配对t检验；计数资料以百分率(%)表示，比较采用χ²检验。非正态分布的资料用中位数(M)表示，采用配对秩和检验。P<0.05(P值均为双侧检验)为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　治疗前后症状评分变化情况比较

1．ADHD的核心症状中，注意缺陷评分与治疗前相比，第2、4周差异无统计学意义(P>0.05)。第6、8周差异有统计学意义(P<0.05)。多动/冲动评分，第2周差异无统计学意义(P>0.05)。第4、6、8周差异有统计学意义(P<0.05)。2.TS症状中，运动抽动评分和综合损害评分与治疗前相比，第2周差异无统计学意义(P>0.05)。第4、6、8周差异有统计学意义(P<0.05)。而发声抽动评分治疗第2周开始即显示差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

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表1

注意缺陷多动障碍共病Tourette综合征患儿治疗各期与治疗前评定量表分值比较

Table 1

Comparison of the period of treatment and treatment before rating scale score

表1

注意缺陷多动障碍共病Tourette综合征患儿治疗各期与治疗前评定量表分值比较

Table 1

Comparison of the period of treatment and treatment before rating scale score

观察时间	注意缺陷多动障碍父母评定量表第4版量表评分(分)			耶鲁综合抽动严重程度量表评分(分)
观察时间	注意缺陷(±s)	多动/冲动(M)	总分(±s)	运动抽动(±s)	发声抽动(±s)	功能受损(M)	总分(±s)
治疗前	18.15±5.09	17.00	33.19±4.34	18.72±2.89	9.23±1.70	23.63	51.08±9.80
第2周	16.54±4.18	14.50	31.08±4.91	17.69±2.91	7.65±1.52	21.36	46.42±8.51
第4周	16.19±3.68	11.50	27.35±4.95	13.19±2.84	5.96±1.37	18.00	37.23±6.99
第6周	10.04±2.73	8.00	18.04±3.18	11.46±2.00	5.54±1.21	14.61	31.62±6.33
第8周	7.62±2.64	6.50	14.54±3.90	9.19±2.47	4.31±0.97	12.40	26.58±6.67
t/z值^a	1.95	－0.75	1.97	1.95	5.45	－2.03	5.04
P值	0.06	0.45	0.06	0.06	0.01	0.06	0.01
t/z值^b	1.63	－4.39	4.51	18.30	10.03	－3.61	10.04
P值	0.12	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01
t/z值^c	8.41	－4.47	15.10	18.67	10.06	－3.95	12.83
P值	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01
t/z值^d	9.97	－4.46	17.21	20.32	12.82	－3.94	11.94
P值	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01

注：^a第2周与治疗前比较；^b第4周与治疗前比较；^c第6周与治疗前比较；^d第8周与治疗前比较　 ^aCompared between 2^nd week and before treatment；^bcompared between 4^th week and before treatment；^ccompared between 6^th week and before treatment；^dcompared between 8^th week and before treatment

2.2　治疗各期ADHD与TS疗效比较

经治疗，第2周ADHD和TS的有效率均较低，且二者疗效差异无统计学意义(P>0.05)。但第4周评定时，二者疗效分别为19.23%、46.15%，差异有统计学意义(P<0.05)。第6周和第8周二者疗效相当，差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

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表2

注意缺陷多动障碍和Tourette综合征治疗各期有效率比较[例(%)]

Table 2

Comparison of effective rate of attention deficit hyperactivity disorder and Tourette syndrome in the treatment of each stage[n(%)]

表2

注意缺陷多动障碍和Tourette综合征治疗各期有效率比较[例(%)]

Table 2

Comparison of effective rate of attention deficit hyperactivity disorder and Tourette syndrome in the treatment of each stage[n(%)]

观察时间	注意缺陷多动障碍	Tourette综合征	χ²值	P值
第2周	2(7.69)	4(15.38)	0.188	0.66
第4周	5(19.23)	12(46.15)	3.923	0.04
第6周	17(65.38)	16(61.54)	0.083	0.77
第8周	20(76.92)	19(73.08)	0.103	0.75

2.3　不良反应

本研究患儿一般在开始服药后2周出现不良反应。最常见的不良反应依次为食欲下降12例(46.15%)、头晕4例(15.38%)、困倦和睡眠障碍各2例(各7.69%)、皮肤瘙痒1例(3.85%)。无严重不良反应发生。以上反应大多在服药4周后逐渐耐受。

3　讨论

ADHD共病多种运动联合TS的发生率较高。ADHD很容易被老师和家长忽视，当出现抽动症状时，这些症状一起表现出来，才引起家人和老师的注意。从ADHD的角度研究，伴有抽动的患儿比没有抽动的ADHD患儿存在更多、更严重精神问题，严重影响患儿的学习、社会适应能力、个性及心理品质的健康发展^[8,9]。除心理、行为治疗外，药物治疗是重要的治疗手段。盐酸托莫西汀上市之前，ADHD共病TS治疗大多采用2种药物联合使用，临床上常采用的药物有氟哌啶醇、盐酸硫必利、舒必利、可乐定、地西泮类药物与中枢兴奋剂，如盐酸哌甲酯联合应用。但部分患儿在服药过程中，因药物的不良反应影响学习和日常活动，家长及患儿难以坚持，影响临床疗效^[10]。

目前多认为ADHD的发病机制与儿茶酚胺类神经递质多巴胺和去甲肾上腺素翻转效应降低有关。TS与大脑基底神经节病变及边缘系统的皮质多巴胺系统功能紊乱所致的相关神经递质失调有关^[11,12]。盐酸托莫西汀为非中枢兴奋剂，选择性抑制突触前胺泵对去甲肾上腺素的再摄取效应，增强去甲肾上腺素的翻转效应，与其他神经递质亲和力极低。其作用是提高突触间隙中的去甲肾上腺素浓度和前额叶皮质的多巴胺水平促进认知的完成和注意力的集中，改善ADHD的症状^[13]。并且在提高前额叶皮质的多巴胺水平时不增加纹状体部位的多巴胺活动，不会诱导TS的症状，还可以改善抽动障碍的症状。同时也不增加伏膈核部位的多巴胺活动，因而不会导致滥用或成瘾现象^[14,15]。

本研究的疗效显示，治疗8周后ADHD和TS总有效率分别为76.92%和73.08%。在治疗ADHD方面：多动/冲动评分，第4周开始即具有统计学意义(P<0.05)，注意力缺陷评分，第6周开始才显示有统计学意义(P<0.05)。在治疗TS方面：发声抽动评分，第2周开始即显示有统计学意义(P<0.05)，运动抽动和功能受损评分，第4周开始才具有统计学意义(P<0.05)。提示盐酸托莫西汀治疗共病时，对ADHD和TS均具有较好疗效。改善ADHD核心症状时，多动/冲动症状的改善先于注意力缺陷的改善。改善TS症状时，发声抽动症状的改善先于运动抽动和功能受损的改善。治疗各期ADHD与TS疗效比较，TS在治疗第4周有效率即达到46.15%。而ADHD在治疗第4周才开始出现有效率仅为19.23%，与多数文献报道该药治疗ADHD起效在2～6周的结论较为符合^[15,16]。提示治疗共病时，TS起效较ADHD更快。

安全性方面，本研究常见的不良反应为食欲下降、恶心、头晕等，以上反应大多在服药4周后逐渐耐受，未发生严重不良反应。与文献报道相似^[17]。

综上，本研究证实了盐酸托莫西汀治疗ADHD共病TS具有较好疗效，无明显药物不良反应。治疗2种病的总有效率无统计学差别，但从起效时间上，TS起效较ADHD快。用该药针对性治疗TS是可行的。考虑到本研究所采用的样本量和观察时间有限，以后的工作需要增加样本量和观察时间，并针对性地试用于TS，以进一步了解该药治疗TS的确切疗效。

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贡献者信息

母发光

610072　成都，四川省医学科学院　四川省人民医院儿科

何海兰

610072　成都，四川省医学科学院　四川省人民医院儿科

欧阳颖

610072　成都，四川省医学科学院　四川省人民医院儿科

通信作者

母发光

610072　成都，四川省医学科学院　四川省人民医院儿科

Email：mufaguang@163.com

关键词

注意缺陷多动障碍; Tourette综合征; 共病; 盐酸托莫西汀;

历史

出版日期：2014-11-05

收稿日期：2014-08-01

本文编辑

单卫华

Child Nervous Base and Clinic

Therapeutic effect of atomoxetine hydrochloride for attention deficit hyperactivity disorder comorbid Tourette syndrome

Faguang Mu, Hailan He, Ying Ouyang

Published 2014-11-05

Cite as Chin J Appl Clin Pediatr, 2014, 29(21): 1665-1667. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.21.018

Abstract

Objective

To evaluate the therapeutic efficacy of atomoxetine hydrochloride for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) combined with Tourette syndrome (TS).

Methods

Twenty-six cases of children with ADHD combined with TS were firstly diagnosed American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders fourth edition (DSM-Ⅳ) of ADHD and TS were treated with atomoxetine.The symptoms were improved and conditions were assessed based on the fourth version of ADHD parent rating scale and the severity of Yale comprehensive pumping quantity during pre-treatment, the 2^nd, 4^th, 6^th and the 8^th week of therapeutic courses, respectively.The adverse reaction was observed.

Results

1.Compared with pre-treatment, attention deficit scores after treatment were statistically different(t=8.41, 9.97, all P<0.05) in the 6^th, 8^th week of therapeutic courses; hyperactivity / impulsivity scores were statistically different (Z=-4.39, -4.47, -4.46, all P<0.05) in the 4^th, 6^th, 8^th week; Motor tics scores were statistically different (t=18.30, 18.67, 20.32, all P<0.05) in the 4^th, 6^th, 8^th week; The vocal tic score: the second weeks already had statistically different(t=5.45, P<0.05); And the impaired function score were statistical significance (Z=-3.95, -3.94, all P<0.05) at the 6^th and 8^th week.2.The effective rate of ADHD and TS was 7.69% and 15.38%, respectively in the 2^nd week.The curative effect had no statistical significance (χ²=0.188, P>0.05). But at the fourth week of assessment, and the rates of curative effect were respectively 19.23% and 46.15%.It had statistical significance (χ²=3.923, P<0.05). In the 6^th, 8^th weeks, there was no significant difference between the 2 efficiency (χ²=0.083, 0.103, all P>0.05).3.During the treatment, no severe adverse reaction had appeared.

Conclusions

Atomoxetine in ADHD comorbid TS had exact curative effect and no obvious adverse reactions.In the treatment of ADHD, hyperactivity / impulsivity effect is better than the attention deficit.In the treatment of TS, vocal tics onset is better than the motor tics.In comparison of ADHD with TS, TS symptoms improve faster than ADHD in the onset, but the final effect is quite.

Key words:

Attention deficit hyperactivity disorder; Tourette syndrome; Comorbid; Atomoxetine hydrochloride

Contributor Information

Faguang Mu

Department of Pediatrics, Sichuan Academy of Medical Sciences &

Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu 610072, China

Hailan He

Ying Ouyang

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