王佳; 姚慧生; 刘立云; 张晗; 李淼; 韩晓华

doi:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.21.015

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• 免疫性疾病 •

儿童原发性免疫缺陷病27例临床特点分析

中华实用儿科临床杂志, 2014,29(21) : 1652-1656. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.21.015

摘要

目的

了解儿童原发性免疫缺陷病(PID)的临床特点，提高对该病的诊断率并予及时治疗，改善生活质量，延长存活时间。

方法

对2003年12月至2011年11月在中国医科大学附属盛京医院儿科病房住院且被诊断为PID的27例患儿临床资料进行回顾性分析，记录病史、出生史、家族史、临床表现、实验室检查、诊断、治疗和转归等情况。

结果

27例PID患儿中以抗体缺陷为主的免疫缺陷病13例(48.15%)，联合免疫缺陷病6例(22.22%)，吞噬细胞数量和/或功能缺陷4例(14.81%)，其他定义明确的免疫缺陷综合征4例(14.81%)。其共同特点为反复、严重、持久的感染，但病因不同，又有其各自的特点。24例临床表现为反复感染，感染部位主要是呼吸道，其次是中耳炎；有家族病史7例。病死率为37.04%(10/27例)。

结论

PID以抗体缺陷为主；部分类型有其独有特点，根据症状、体征可进行相应的检查以明确诊断；约25%的患儿有阳性家族史；病死率高。对反复感染，特别是反复患呼吸道感染或中耳炎的患儿，结合家族史，应尽早行免疫学检查，以早期识别和诊断PID。

引用本文: 王佳, 姚慧生, 刘立云, 等. 儿童原发性免疫缺陷病27例临床特点分析 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2014, 29(21) : 1652-1656. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.21.015.

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原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency di－sorders，PID)是指免疫系统的免疫器官、免疫活性细胞(如淋巴细胞、吞噬细胞)及免疫活性分子(免疫球蛋白、淋巴因子、补体和细胞膜表面分子)发生缺陷引起的某种免疫反应缺失或降低，导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临床综合征。

目前PID总发病率尚无确切资料，据国外文献报道：美国为1/1 200，我国香港地区报道为1/8 000，我国大陆目前尚缺乏这方面的统计学数据。国内尚缺乏这方面的资料，若按PID发病率1/万计算，我国每年1 500万新生儿中将会新增病例1 500例，但我国每年新发现的病例数要远远小于2 000例，因此，早期识别，正确诊断及准确治疗PID患者，减少漏诊率已经刻不容缓。本研究对27例PID患儿的临床资料进行回顾性分析，旨在总结各类PID的临床特点，加强儿科医师对该类疾病的认识。

1　资料与方法

1.1　研究对象

本组资料来自2003年12月至2011年11月在中国医科大学附属盛京医院住院的27例PID患儿。

1.2　方法

回顾性收集27例PID患儿的临床资料，包括性别、起病年龄、既往病史、家族史、临床症状、体征、实验室检查、免疫学筛查结果、诊断、治疗和转归等情况。诊断及分类标准参考2009年免疫学会国际联合会(IUIS)PID分类委员会公布的方案^[1]。

2　结果

2.1　分型

按照IUIS分类标准，本组27例中抗体缺陷13例(48.15%)，所占比例最多，包括X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)11例，普通变异性免疫缺陷病(CVID)2例；联合免疫缺陷病6例，占第2位(6/27例，22.22%)，包括严重联合免疫缺陷病(SCID)5例、X连锁高IgM血症(XHIM)1例；吞噬细胞的数量和/或功能的先天缺陷4例(4/27，14.81%)，包括慢性肉芽肿病(CGD)3例、白细胞介素－12(IL－12)受体B1功能缺陷症(IL－12RB1)1例；其他明确的免疫缺陷综合征4例(4/27例，14.81%)，包括湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)2例、DiGeorge综合征1例，高IgE综合征(HIES)1例。

2.2　发病年龄、诊断年龄、疾病谱分布、性别比例、家族史及病死情况

27例中，CVID的发病年龄相对大(≥7岁)；SCID、CGD、WAS、DiGeorge综合征及HIES发病年龄较早(≤6个月)。联合中国香港儿童医院、上海交通大学附属新华医院、上海复旦大学附属儿科医院对21例患儿进行了基因检测，基因诊断率高达77.78%(21/27例)，基因诊断率最高的是SCID，达100.00%，XLA居第2位，达81.82%(9/11例)；除1例IL－12RB1患儿为女童外，本研究PID患儿均为男性；约25.93%(7/27例)的患儿有类似家族史；本组27例，10例患儿死亡，病死率排名前3位依次为IL－12RB1(100.00%)、SCID(80.00%)及CGD(66.67%)，总病死率高达37.04%(10/27例)，死亡原因为重症肺炎、化脓性感染、脓毒症或感染引起其他器官衰竭等并发症，见表1。

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表1

原发性免疫缺陷病患儿27例发病年龄、诊断年龄、疾病谱分布、性别比例、家族史及病死情况

Table 1

Primary immunodeficiency disorder in 27 children with age of onset, age at diagnosis, disease spectrum distribution, sex ratio, family history and mortality

表1

原发性免疫缺陷病患儿27例发病年龄、诊断年龄、疾病谱分布、性别比例、家族史及病死情况

Table 1

Primary immunodeficiency disorder in 27 children with age of onset, age at diagnosis, disease spectrum distribution, sex ratio, family history and mortality

类型		例数	发病年龄(个月，±s)	诊断年龄(个月，±s)	基因/临床诊断(例)	性别比(男/女)	有/无类似家族史(例)	病死数(例)
抗体缺陷为主的原发性免疫缺陷病
	XLA	11	26.36±16.16	80.00±43.28	9/2	11/0	2/9	2
	CVID	2	90.00±8.46	138.00±25.46	0/2	2/0	0/2	0
联合免疫缺陷
	SCID	5	1.52±0.97	5.86±5.29	5/0	5/0	2/3	4
	XHIM	1	18	84	1/0	1/0	1/0	0
吞噬细胞的数量和/或功能的先天缺陷
	CGD	3	0.38±0.54	4.33±4.93	2/1	3/0	1/2	2
	IL－12RB1	1	3	14	1/0	0/1	0/1	1
其他定义明确的免疫缺陷综合征
	WAS	2	0.28±0.31	4.50±4.95	1/1	2/0	1/1	1
	DiGeorge综合征	1	0.5	8	1/0	1/0	0/1	0
	HIES	1	0.3	144	1/0	1/0	0/1	0

注：XLA：X连锁无丙种球蛋白血症；CVID：普遍变异性免疫缺陷病；SCID：严重联合免疫缺陷病；XHIM：X连锁高IgM血症；CGD：慢性肉芽肿病；IL－12RB1：白细胞介素－12受体B1功能缺陷症；WAS：湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征；HIES：高IgE综合征　XLA：X－linkage agammaglobulinemia；CVID：common variable immunodeficiency；SCID：severe combined immunodeficiency disease；XHIM：X－linked hyper－IgM syndrome；CGD：chronic granulomatous disease；IL－12RB1：interleukin－12 acceptor 1 functional defect；WAS：Wiskott－Aldrich syndrome；HIES：hyper－IgE syndrome

2.3　感染性疾病

27例中24例均有发热表现并伴反复感染(88.89%)，其中呼吸道感染最多，23例(85.19%)，其次为中耳炎，9例(33.33%)，消化道感染、深部脓肿、皮肤感染及脓毒症均为7例(各占25.93%)，占第3位，见表2。

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表2

原发性免疫缺陷病患儿27例感染部位分类

Table 2

The classification of infection site in 27 children with primary immunodeficiency disorder

表2

原发性免疫缺陷病患儿27例感染部位分类

Table 2

The classification of infection site in 27 children with primary immunodeficiency disorder

感染部位	抗体缺陷为主的免疫缺陷(例)	联合免疫缺陷(例)	吞噬细胞数量和/或功能的先天缺陷(例)	其他定义明确的免疫缺陷综合征(例)	发生率[%(例)]
上呼吸道感染	13/13	6/6	3/4	1/4	85.19(23/27)
肺部感染	13/13	6/6	3/4	1/4	85.19(23/27 )
中耳炎	8/13	1/6	0/4	0/4	33.33(9/27)
消化道感染	4/13	2/6	1/4	0/4	25.93(7/27)
深部脓肿	1/13	2/6	3/4	1/4	25.93(7/27)
皮肤感染	2/13	1/6	3/4	1/4	25.93(7/27)
脓毒症	2/13	3/6	2/4	0/4	25.93(7/27)
中枢神经系统感染	2/13	1/6	1/4	0/4	14.81(4/27)
关节炎	1/13	0/6	0/4	0/4	4.70(1/27)

2.4　体格检查

营养发育落后7例(25.93%)，皮下脓肿7例(25.93%)，肝大6例(22.22%)，皮疹6例(22.22%)，淋巴结大4例(14.81%)，脾大3例(11.11%)，鹅口疮3例(11.11%)，见表3。

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表3

原发性免疫缺陷病患儿27例体格检查阳性发现

Table 3

The positive findings of physical examination in 27 children with primary immunodefrciency disorder

表3

原发性免疫缺陷病患儿27例体格检查阳性发现

Table 3

The positive findings of physical examination in 27 children with primary immunodefrciency disorder

体格检查	抗体缺陷为主的免疫缺陷(例)	联合免疫缺陷(例)	吞噬细胞数量和/或功能的先天缺陷(例)	其他定义明确的免疫缺陷综合征(例)	发生率[%(例)]
肝大	2/13	2/6	2/4	0/4	22.22(6/27)
脾大	0/13	1/6	2/4	0/4	11.11(3/27)
淋巴结大	2/13	0/6	2/4	0/4	14.81(4/27)
营养发育落后	4/13	2/6	1/4	0/4	25.93(7/24)
皮疹	1/13	2/6	2/4	1/4	22.22(6/27)
鹅口疮	2/13	1/6	0/4	0/4	11.11(3/27)
皮下脓肿	2/13	1/6	2/4	2/4	25.93(7/27)

2.5　各类PID的血常规特点

血常规检测：CGD患儿3例白细胞总数均明显升高，白细胞总数最高值为33.2×10⁹/L，平均值为21.9×10⁹/L，明显高于其他各组，其次为XLA，其中7例白细胞计数增高，均值为18.1×10⁹/L。余各型PID患儿白细胞总数平均值可正常或升高；SCID的淋巴细胞绝对值计数平均为1.68，符合诊断标准中< 3×10⁹/L的要求，见表4。

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表4

原发性免疫缺陷病患儿外周血白细胞、淋巴细胞及中性粒细胞绝对计数(×10⁹/L，±s)

Table 4

The peripheral white blood cells, lymphocytes and absolute neutrophil count of children with primary immunodefrciency disorder(×10⁹/L，±s)

表4

原发性免疫缺陷病患儿外周血白细胞、淋巴细胞及中性粒细胞绝对计数(×10⁹/L，±s)

Table 4

The peripheral white blood cells, lymphocytes and absolute neutrophil count of children with primary immunodefrciency disorder(×10⁹/L，±s)

类型		例数	白细胞绝对值计数	淋巴细胞绝对值计数	中性粒细胞绝对值计数
抗体缺陷为主的原发性免疫缺陷病
	XLA	11	18.10±13.2	3.10±1.87	13.76±13.36
	CVID	2	15.02±13.89	2.40±0.51	11.39±12.34
联合免疫缺陷
	SCID	5	9.34±6.00	1.68±1.17	6.19±6.01
	XHIM	1	16.10	6.31	8.48
吞噬细胞的数量和/或功能的
先天缺陷
	CGD	3	21.9±10.48	5.55±2.84	9.77±5.79
	IL－12RB1	1	9.50	5.20	4.00
其他定义明确的免疫缺陷综合征
	WAS	2	11.45±3.04	2.51±0.45	7.10±3.91
	DiGeorge综合征	1	8.80	4.91	2.60
	HIES	1	6.50	3.26	2.07

注：XLA：X连锁无丙种球蛋白血症；CVID：普遍变异性免疫缺陷病；SCID：严重联合免疫缺陷；XHIM：X连锁高IgM血症；CGD：慢性肉芽肿病；IL－12RB1：白细胞介素－12受体1功能缺陷症；WAS：湿疹血小板减少免疫缺陷综合征；HIES：高IgE综合征　XLA：X－linked agammaglobulinaemia；CVID：common variable immunodeficiency；SCID：sever combined immunodeficiency；XHIM：X－linked hyper－IgM syndrome；CGD：chronic granulomatous disease；IL－12RB1：interleukin－12 receptor B1 functional defect；WAS：Wiskott－Aldrich syndrome；HIES：hyper－IgE syndrome

2.6　以抗体缺陷为主的PID细胞免疫学检查特点

11例XLA及2例CVID患儿的IgA、IgM水平均低于健康同龄儿童参考值^[2]下限；11例XLA的CD₁₉⁺均≤1%，而2例CVID的CD₁₉⁺均正常。SCID患儿除编号3、5患儿外，其余3例患儿IgG均<2 g/L；在T细胞亚群方面，全部5例SCID的患儿各项T细胞亚群水平均明显低于健康同龄儿童正常值^[2]，见表5。

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表5

PID患儿IgG、IgA、IgM水平及血清流式细胞检测结果

Table 5

The IgG, IgA, IgM level in serum and flow cytometry results in children with PID

表5

PID患儿IgG、IgA、IgM水平及血清流式细胞检测结果

Table 5

The IgG, IgA, IgM level in serum and flow cytometry results in children with PID

类型	编号	年龄(个月)	诊断时血清Ig水平(g/L)			B细胞数(%)	T细胞表面CD分子检测(%)
类型	编号		IgG	IgA	IgM	CD₁₉	CD3	CD4	CD8
XLA	1	72.0	0.800	<0.067	0.101	0	90	39	43
	2	84.0	0.800	<0.067	0.897	0	96	43	49
	3	72.0	<0.333	<0.067	0.193	0	97	37	49
	4	120.0	2.350	<0.067	0.110	1	93	49	42
	5	42.0	2.390	<0.067	0.064	0	87	26	51
	6	108.0	<0.333	<0.067	<0.042	0	92	42	45
	7	156.0	1.520	<0.067	0.579	0	67	28	41
	8	48.0	<1.360	<0.240	<0.170	1	95	47	49
	9	48.0	1.590	<0.067	0.048	1	89	62	27
	10	132.0	<0.333	<0.067	<0.042	0	86	39	46
	11	48.0	<0.333	<0.067	<0.042	1	94	29	64
CVID	1	156.0	4.800^a	<0.067^a	0.046^a	5	90^b	20^a	62
	2	120.0	<1.360^a	<0.240^a	0.200^a	13	81	39	42
SCID	1	15.0	<0.333^a	<0.667^a	0.251^a	0	14^a	6^a	8^a
	2	4.0	0.400^a	0.120	<0.180^a	63	19^a	4^a	15^a
	3	1.3	4.800^a	<0.067^d	0.400^b	87	2^a	1^a	1^a
	4	5.0	0.600^a	<0.067^a	0.500	98	0^a	0^a	0^a
	5	4.0	7.930^d	<0.067^a	0.090^a	88	6^a	2^a	4^a
XHIM	1	84.0	<0.333^a	<0.067^a	6.070^b	20	67	37	30
CGD	1	10.0	4.820	0.198^a	1.230^b	7	56	29	27
	2	2.0	12.100^d	<0.220^c	0.700	20	70	50	20
	3	1.0	12.400^d	0.500^d	0.800	27	73	41	32
IL－12RB1	4	14.0	4.270^a	0.160^a	1.010	44	53	37	16
WAS	1	8.0	15.000^d	1.300	1.100^b	42	38^a	33	3^a
	2	1.0	7.900	<0.250^c	0.400^b	7	72^b	57	10
DiGeorge
综合征	1	8.0	未测	未测	未测	未测	未测	未测	未测
HIES	1	144.0	15.200^d	1.320	1.650	17	73	39	34

注：^a为低于健康同龄儿童参考值下限(均值－1.96 s)；^b为高于健康同龄儿童参考值上限(均值＋1.96 s)；^c为因试剂问题无法比较；^d为输注丙种球蛋白后测定值；PID：原发性免疫缺陷病；XLA：X连锁无丙种球蛋白血症；CVID：普遍变异性免疫缺陷病；SCID：严重联合免疫缺陷；XHIM：X连锁高IgM血症；CGD：慢性肉芽肿病；IL－12RB1：白细胞介素－12受体1功能缺陷症；WAS：湿疹血小板减少免疫缺陷综合征；HIES：高IgE综合征　 ^a Shows that the data is below the lower limit reference value (mean value －1.96 s) for normal healthy children of the same age；^b shows that the data is above the upper limit reference value (mean value ＋1.96 s) for normal healthy children of the same age；^c shows that the data cannot be compared due to the reagents used；^d shows the measured value after infecting gamma globulin；PID：primary immunodeficiency；XLA：X－linked agammaglobulinaemia；CVID：common variable immunodeficiency；SCID：sever combined immunodeficiency；XHIM：X－linked hyper－IgM syndrome；CGD：chronic granulomatous disease；IL－12RB1: interleukin－12 receptor B1 functional defect；WAS: Wiskott－Aldrich syndrome；HIES: hyper－IgE syndrome

3　讨论

根据2009年IUIS公布的最新分类标准^[1]，目前PID共分为8大类，分别为：(1)联合免疫缺陷病；(2)抗体缺乏为主的免疫缺陷病；(3)其他定义明确的免疫缺陷综合征；(4)免疫失调病；(5)吞噬细胞的数量和/或功能的先天性缺陷；(6)固有免疫缺陷；(7)自身炎性反应性紊乱；(8)补体缺陷。日本和瑞士的资料显示单纯免疫球蛋白或抗体缺陷占50%(不包括无症状的选择性IgA缺乏症和IgE异常)，联合免疫缺陷占20%，细胞免疫缺陷占10%，吞噬细胞缺陷占18%，而补体缺陷占2%。本研究诊断的PID中以抗体缺陷为主的免疫缺陷病所占比例最多，占48.15%，其次为联合免疫缺陷病，占22.22%，本研究诊断的4大类PID病种，均为较常见的类型。

PID是一组与遗传密切相关的疾病。本研究7例有家族病史，占总体的25.93%。本组资料男︰女为26︰1，但国外大样本PID调查提示其发病率男女比例大致相等，可能与本资料中的PID病种及病例偏少且多为X连锁伴性遗传有关，也不排除本组患者多来自农村，男性患者到大医院就诊的机会多于女性的可能性。

PID多在婴幼儿期发病，我国目前尚缺乏该方面的具体数据，欧美国家报道PID平均诊断年龄为4.4岁^[3]。大约40%的病例起病于1岁以内，40%在5岁以内，15%于16岁以内，仅5%发病于成人期。本研究中各种PID的发病年龄为0.03～84.00个月，平均18.56个月，诊断年龄为1.0～156.0个月，平均53.5个月。本研究中的HIES患儿的发病年龄为0.3个月，诊断年龄为144.0个月，在院外按感染性疾病治疗多年，未行免疫学检测而延误诊断。其诊断时间长短与临床医师对PID的认识，诊疗技术和检测方法等有关。

PID的临床表现轻重不一，但共同特点为严重、反复或持久的感染，易患自身免疫性疾病和恶性肿瘤，其中呼吸道感染最为常见。有研究发现儿童反复肺部感染病例中，PID占10%，其次为胃肠道和皮肤，也可为全身性感染。本研究27例PID患儿中，24例均有发热表现并伴反复感染，其中呼吸道感染最多，为23例，其次为中耳炎，为9例，消化道感染、深部脓肿、皮肤感染及脓毒症均为7例，占第3位。还有学者报道部分PID患儿因肝脾或淋巴结大而就诊，本组27例PID中肝脾大及淋巴结大分别占22.22%、11.11%和14.81%，具有血液学特征。所以许多原因不明的血液、炎性疾病和神经系统表现均可提示PID^[4]。此外，若PID患儿未因感染而死亡，随年龄增长易发生自身免疫性疾病(如关节炎、自身免疫性溶血性贫血等)和肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤。但本研究患儿中仅有1例CVID患儿患有关节炎，无怀疑肿瘤者。

最早被人类发现的PID是XLA，其主要实验室特征为外周血B淋巴细胞和血清免疫球蛋白明显下降，据2009年文献报道，XLA的发生率占PID的4.6%^[1]。因其为X连锁隐性遗传，完全传递，故仅为男性受累，且每例BTK突变患者均有症状。由于母体IgG可通过胎盘进入胎儿体内，故出生后2～3个月无症状，随着母体IgG的不断减少，患儿一般表现为于出生后4～12个月开始发生反复化脓感染，伴全身淋巴组织发育不良。本组XLA患儿均为男性，18.18%(2例)可询问到家族史，与部分文献报道的XLA患者约50%有家族史，相比较低；11例患儿的平均发病年龄为2.2岁，与有些文献报道的1～3岁相符。但诊断年龄平均为6.67岁，63.6%患儿诊断年龄晚于5岁，多因感染严重或反复迁延不愈来中国医科大学附属盛京医院得到诊断。可能与XLA的患者临床表现多样，基层医院医师对本病认识不足，且各地区医疗水平及检测手段有限有关。本组11例XLA患儿均有反复感染史。血IgA、IgM、IgG均明显减低，但程度有所不同，其中9例血IgG均< 2 g/L，其余2例血IgG均<2.4 g/L。外周血CD₁₉⁺均≤0.01。故临床反复细菌感染的男性患儿，免疫球蛋白明显低于正常值，T淋巴细胞亚群正常，CD₁₉⁺B淋巴细胞<0.02，应考虑XLA的可能。基因分析是诊断的金指标，本组中11例患儿已有9例经基因检测明确诊断。目前治疗XLA的主要措施为定期静脉注射用丙种球蛋白(IVIG)。本研究11例XLA患儿中有9例能够定期进行IVIG治疗，经随访9例患儿生长发育水平及平时感染情况均与同龄健康儿童相仿。其余2例因经济原因未能定期进行IVIG治疗，而于诊断1年内并发严重感染而死亡。

联合免疫缺陷病是由T淋巴细胞、B淋巴细胞功能联合缺陷引起的，发病机制较复杂。本研究中其发生率仅次于抗体缺陷为主的PID，占总数的22.22%，其中5例为SCID。SCID是遗传所致PID中最严重的类型之一，发病率为1 /10万～2 /10万，遗传方式主要包括X连锁、常染色体隐性遗传以及少见的自然突变3种，其中X连锁在SCID最常见(50%)^[5,6]。本组SCID的平均发病年龄为1.52个月，平均诊断年龄为5.86个月，均较早，症状最重，5例均有重症肺炎，2例有脓毒症，其中4例已于2岁内死亡，病死率最高，为80%。这与文献报道的SCID发病年龄小、感染重、病死率高、死亡年龄大多在2岁以内的病情特点^[7]相一致。淋巴细胞绝对计数是最有用的SCID筛查诊断方法，因为几乎SCID患儿生后均会出现淋巴细胞减少。本组5例SCID患儿的CD3^＋ T淋巴细胞均<0.20，淋巴细胞绝对计数平均值为1.68×10⁹/L，< 3×10⁹/L。本组2例SCID患儿IgG > 2 g/L，考虑与母体子宫内IgG输注的残留及入院前输注Ig有关。因此血IgG无明显降低不能除外SCID；在T淋巴细胞亚群方面，全部5例SCID的患儿各项T淋巴细胞亚群水平均明显低于健康同龄儿童正常值，故SCID的诊断要点为婴儿早期出现致死性严重感染、免疫球蛋白降低、淋巴细胞尤其T淋巴细胞缺如。目前有效的治疗方法为外周血、骨髓及脐带血干细胞移植，最好的供者人类白细胞抗原(HLA)－A、B和D位点相同的同胞，成活者有70%～80%的成功率，即有70%～80%的患儿T淋巴细胞和B淋巴细胞功能可恢复，且在发生严重感染之前进行移植成功率较高，多数患儿能够获得长期稳定的免疫重建 ^[8]。此外，也可以采用IVIG、胸腺肽等替代疗法，其中IVIG推荐剂量为400～600 mg/kg。

CGD是一种少见的遗传性疾病，其发病机制主要是以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶功能障碍，导致吞噬细胞清除微生物功能丧失而反复发生严重感染，以及在反复感染部位形成色素沉着性肉芽肿为特征。该病为性联遗传，70%为X－CGD，是编码β亚单位的CYBB基因突变引起，极少部分为常染色体隐性遗传。男女发病比例为(6～7)︰1。发病率大约为1/25万。CGD临床表现多样，其特征为婴幼儿期开始反复发生难治性感染。所感染的病原菌多为过氧化氢酶阳性、本身不能产生过氧化氢的细菌或真菌，如葡萄球菌、放线菌属、沙门菌属等。四唑氮蓝(NBT)试验对诊断CGD具有较高的灵敏性和特异性。但近年来流式细胞术已取代其成为诊断CGD更为迅速而准确的方法。本研究3例CGD患儿均为男性，且都为婴儿期起病，平均发病年龄为0.38个月，3例中1例有家族史，2例有肝脾及淋巴结大，均有呼吸道感染及肛周脓肿；本组CGD患儿的血常规提示白细胞总数较其他类型PID患儿高，白细胞计数平均值达21.9×10⁹/L，刘颖中等^[9]考虑CGD患儿白细胞总数偏高可能与吞噬细胞仅能吞噬而不能有效杀灭病原体，从而形成过度的炎性反应有关。文献中报道CGD患儿卡介苗(BCG)接种后局部及伴周围淋巴结红肿，BCG接种部位红肿硬结或BCG瘢痕直径多>10 mm。故在临床工作中遇到幼年起病，病史中有反复脓肿以及肉芽肿形成，查体发现BCG接种部位红肿硬结或卡疤直径>10 mm，肝、脾、淋巴结大，多发脓肿形成的患儿，注意CGD可能，应常规行NBT试验或流式细胞术进行CGD的筛查。CGD治疗目前主要采用预防性抗感染治疗，包括应用γ干扰素、磺胺嘧啶及依曲康唑。造血干细胞移植是能治愈X－CGD的唯一方法，但移植治疗相关的风险较大，使其治疗受到限制，本组有1例已在北京海军总院成功做了非血缘脐带造血干细胞移植，唐湘凤等^[10]已对此进行了报道。

WAS是由于WAS蛋白(WASP)基因突变所致的单基因遗传病，WASP基因位于X染色体短臂Xp11.22－Xp11.23区域，含12个外显子，编码502个氨基酸。故为X－连锁隐性遗传，母亲携带致病基因，男孩发病，少见女孩发病。多于婴儿期起病，其临床特点为反复感染、湿疹、血小板减少和出血倾向。本研究中2例WAS患儿均为男孩，均在新生儿期发病，均以血便为首发症状，其中1例有明确家族史，该患儿之兄长生后4个月因血便入院，诊断为"血小板减少症"，后因合并多器官感染死亡。2例患儿均有湿疹且实验室检查多次血小板均<50×10⁹/L。目前采取骨髓或脐血干细胞移植是根治WAS最有效的方法。本组中得到基因确诊的1例WAS患儿于中国医科大学附属盛京医院接受HLA不完全相同的脐带造血干细胞移植，但因移植后感染而死亡。WAS患儿常发生自身免疫性疾病，在美国和欧洲人群可高达40%～72%^[11]。到目前为止，WAS相关的自身免疫性疾病的致病机制尚不清楚。推测可能与抗原的不完全清除和自身抗原的耐受缺陷有关^[12,13] 。

PID总体预后欠佳，本研究发现SCID及CGD病死率高。免疫球蛋白替代疗法是治疗抗体缺陷病最根本的方法，故抗体缺陷为主的免疫缺陷经IVIG积极治疗后预后相对较好。造血干细胞移植(HSCT)和基因治疗是根治PID的重要方法。上海交通大学新华医院、重庆医科大学附属儿童医院和北京海军总医院已完成WAS、SCID、XHIM和CGD的HSCT初步尝试，移植近期效果较满意，患儿均获得满意造血和免疫重建效果^[14,15] 。因此若能对PID患儿早期诊断可提高生活质量，并防止免疫功能迅速衰退。

综上所述，对反复感染或伴发自身免疫性疾病，长期使用抗生素治疗无效的患儿，在有下列情况应考虑PID：(1)反复呼吸道、消化道或皮肤黏膜感染，或条件致病菌感染者；(2)抗生素治疗疗效不佳者；(3)婴幼儿体质量不增或生长发育异常者；(4)有先天性免疫缺陷病家族史者。对疑为PID患儿应查血清IgG、IgA、IgM及IgG亚类测定、外周血淋巴细胞细胞亚群测定，体外T淋巴细胞功能性试验，外周血淋巴细胞、中性粒细胞计数、吞噬细胞功能测定、观察疫苗接种后抗体反应，必要时行骨髓检查、淋巴结活检、X线检查协助诊断，有条件者可行基因学检查以确诊。

志谢

志谢：

(本研究基因检测结果由上海市儿童医学中心陈同辛教授、复旦大学附属儿童医院王晓川教授及香港大学儿童及青少年科学系刘宇隆教授提供，在此深表感谢。)

参考文献

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贡献者信息

王佳

110004　沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科

姚慧生

110004　沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科

刘立云

110004　沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科

张晗

110004　沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科

李淼

110004　沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科

韩晓华

110004　沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科

通信作者

韩晓华

110004　沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科

Email：hanxh5519@163.com

关键词

原发性免疫缺陷病; 临床特点; 儿童;

历史

出版日期：2014-11-05

收稿日期：2014-06-18

本文编辑

范艳芬

Immunity and Disease

Analysis of clinical features of 27 children with primary immunodeficiency

Wang Jia, Yao Huisheng, Liu Liyun, Zhang Han, Li Miao, Han Xiaohua

Published 2014-11-05

Cite as Chin J Appl Clin Pediatr, 2014, 29(21): 1652-1656. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.21.015

Abstract

Objective

To investigate the detection and clinical features of primary immunodeficiency disorders (PID) in children for an earlier diagnosis of disease.

Methods

The clinical data of the 27 children with PID diagnosed in Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University from Dec.2003 to Nov.2011 were reviewed, including illness history, birth history, family history, clinical feature, laboratory data, diagnosis, treatment and outcome, etc.

Results

In 27 children with PID, antibody deficiencies were the most frequent findings (48.15%, 13/27 cases), followed by combined immunodeficiency (22.22%, 6/27 cases), phagocytic disorders (14.81%, 4/27 cases), and immunodeficiency with other major defects accounted for 14.81%(4/27 cases). PID was characterized by recurrent, severe and prolonged infection, but all kinds of PID had their own clinical features.Recurrent infections occurred in 24 cases.Respiratory infections and otitis media were the most common clinical manifestation.Seven patients had a family history.The fatality rate was 37.04%(10/27 cases).

Conclusions

There are vast varieties of PID in our area and antibody deficiencies are the most common type.All kinds of PID have their own clinical features, which may guide us to choose appropriate lab examination.There are nearly 25% patients with PID who have family history.The fatality rate is high.Patients who suffer from recurrent infections, especially respiratory infections or otitis media, or those with a family history should have early immunology testing so as to be detected and diagnosed of PID earlier.

Key words:

Primary immunodeficiency disorder; Clinical feature; Child

Contributor Information

Wang Jia

Department of Pediatric Pulmonary, Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University, Shenyang 110004, China

Yao Huisheng

Liu Liyun

Zhang Han

Li Miao

Han Xiaohua

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