探讨氟康唑预防早产儿侵袭性真菌感染的效果。
采用回顾性研究的方法，对2008年2月至2013年10月在江门市中心医院住院治疗且符合病例纳入标准的234例早产儿的临床资料进行分析，按照是否使用及口服应用还是静脉应用氟康唑预防早产儿侵袭性真菌感染将患儿分为3组：A组为未使用氟康唑预防组，B组为口服应用氟康唑预防组[6 mg/(kg·次)，隔天1次]，C组为静脉应用氟康唑预防组[3 mg/(kg·次)，每3天1次]。比较3组侵袭性真菌感染的发生率。
A组53例，B组115例，C组66例，3组间性别比、出生胎龄、出生体质量、住院天数、静脉营养使用天数、经外周穿刺中心静脉导管置管天数、使用抗生素天数、使用有创机械通气天数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；其中A组、B组、C组侵袭性真菌感染的发生率分别为11.32%(6/53例)、6.96%(8/115例)、0；3组效果不全相同(χ2＝7.078，P＝0.029)，其中A组与B组比较差异无统计学意义(χ2＝0.905，P＝0.342)，C组优于A组与B组，差异有统计学意义(P＝0.007，0.028)。
静脉应用氟康唑预防早产儿侵袭性真菌感染的效果较好，可以作为优先选择。
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随着早产儿尤其是小胎龄、低体质量早产儿存活率不断升高，侵袭性真菌感染(IFI)已经成为NICU内一个亟需解决的难题。是否要进行预防性抗真菌治疗？选用哪种治疗方式？使用何种药物更安全、花费更小？目前均尚无大量研究证据[1]。本研究通过回顾性研究探讨在早产儿是否要进行预防性抗真菌治疗以及比较静脉应用与口服应用氟康唑预防早产儿IFI的临床效果，明确哪种方式预防早产儿IFI的效果较好。
需同时满足下述3个标准方可入选：(1)出生体质量<1 500 g在江门市中心医院住院的早产儿；(2)使用经外周穿刺中心静脉导管(PICC)置管3 d以上者、使用机械通气3 d以上者、使用静脉营养5 d以上者、连续使用抗生素5 d以上者；(3)家属签署知情同意书，同意全力抢救者。
凡是有先天畸形、先天遗传代谢性疾病、先天性免疫功能缺陷的病例均不纳入本次资料的分析。
2008年2月至2013年10月在江门市中心医院住院治疗且符合病例纳入标准的病例共234例。其中男129例，女105例。
将入选病例按照是否使用以及口服应用还是静脉应用氟康唑预防早产儿IFI分为3组：A组为未使用氟康唑预防组；B组为口服应用氟康唑预防组[6 mg/(kg·次)，隔天1次]；C组为静脉应用氟康唑预防组[3 mg/(kg·次)，每3天1次]。
统计3组IFI的发生率。
(1)存在真菌感染的高危因素，同时有真菌感染的临床表现(临床特征包括特征性的影像学改变；发热96 h，积极抗菌治疗无效；相应受累器官的表现，病情恶化)。(2)非特异性检查：C反应蛋白增高、白细胞增多或减少、血小板减少等。(3)真菌培养阳性：血培养、尿培养、脑脊液培养或静脉置管末端培养阳性。
应用SPSS 16.0软件进行统计学处理，3组间率的比较采用行×列表的χ2检验，两两比较采用行×列表的χ2分割法[χ2检验专用公式或者Fisher's确切概率法(双侧)]；3组间均数比较采用One－Way ANOVA检验；P<0.05为差异有统计学意义。
符合病例纳入标准的病例中A组53例，来源于2008年2月至2009年4月在儿科重症监护病房住院的患儿；B组115例来源于2009年4月至2012年4月在儿科重症监护病房住院的患儿；C组66例来源于2011年12月至2013年10月在儿科重症监护病房住院的患儿。B组与C组均在出生7～11 d开始使用氟康唑。A组、B组、C组3组中男童分别为28例、64例、37例，女童分别为25例、51例、29例，3组间性别比差异无统计学意义(χ2＝0.149，P＝0.928)。3组间出生胎龄、出生体质量、住院天数、静脉营养使用的天数、PICC置管的天数、使用抗生素的天数、使用有创机械通气的天数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。
早产儿侵袭性真菌感染3组病例一般资料比较(
±s)
Comparison of general data of premature infants with invasive fungous infections among the 3 groups(
±s)
早产儿侵袭性真菌感染3组病例一般资料比较(±s)
Comparison of general data of premature infants with invasive fungous infections among the 3 groups(±s)
| 组别 | 例数 | 出生胎龄(周) | 出生体质量(g) | 住院天数(d) | 静脉营养天数(d) | PICC置管天数(d) | 用抗生素天数(d) | 有创通气天数(d) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| A组 | 53 | 30.71±1.50 | 1220.15±173.44 | 54.25±8.91 | 38.38±7.51 | 36.17±6.33 | 9.81±3.56 | 3.83±1.88 |
| B组 | 115 | 30.86±1.52 | 1238.43±168.45 | 55.21±7.89 | 39.62±7.35 | 37.86±6.88 | 9.63±3.33 | 4.06±1.73 |
| C组 | 66 | 30.57±1.59 | 1241.62±167.02 | 54.88±8.71 | 39.21±7.32 | 36.45±5.35 | 9.03±3.18 | 3.74±1.83 |
| F值 | 0.734 | 0.278 | 0.241 | 0.520 | 1.731 | 0.974 | 0.745 | |
| P值 | 0.481 | 0.757 | 0.786 | 0.595 | 0.179 | 0.379 | 0.476 |
注：A组：未使用氟康唑预防组；B组：口服应用氟康唑预防组；C组：静脉应用氟康唑预防组 Group A: without the use of Fluconazole prophylaxis; group B: oral Fluconazole prophylaxis; group C: intravenous Fluconazole prophylaxis
A组、B组、C组IFI的发生率分别为11.32%(6/53例)、6.96%(8/115例)、0；3组预防效果不全相同(χ2＝7.078，P＝0.029)，其中A组与B组差异无统计学意义(χ2＝0.905，P＝0.342)，C组优于A组与B组[Fisher's确切概率法(双侧)，P＝0.007、0.028]。
IFI是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长繁殖，导致炎性反应和组织器官损伤的病理生理过程。早产儿因其不成熟的免疫系统及薄弱的生物屏障，且多需要侵入性的操作(包括静脉穿刺、导管置入等)、更多的抗生素以及有创呼吸机的使用使早产儿成为真菌感染的高发群体。不同国家IFI的发病情况不相同，发病率为0.60%～3.78%，其中极低出生体质量儿发病率相对较高。梁红等[3]统计了2007年至2009年收治的1 745例早产儿，IFI发病率为1.2%。3级NICU新生儿念珠菌血症发病率为3.78%，其中70%为极低出生体质量儿[4]。意大利统计了1997年至2006年719例极低出生体质量儿IFI发病率为8.2%[5]。以色列1995年至2002年侵袭性念珠菌感染发病率为1.5%，且多为低出生体质量儿[6]。美国超低出生体质量儿侵袭性念珠菌病发病率为7%[7]。
目前早产儿最常见的IFI以念珠菌属为主，其次为曲霉菌属。念珠菌感染中常见菌为白色念珠菌[7]，其次为近平滑假丝酵母菌，再次为光滑念珠菌，较少的为克柔念珠菌、季也蒙假丝酵母、热带念珠菌，并认为白色念珠菌比近平滑假丝酵母有更高的病死率[7]。最近亦有研究报道近平滑假丝酵母为NICU主要感染菌，多通过医务人员的手接触传染[4]。
本研究显示2008年2月至2009年4月在极低、超低出生体质量早产儿中未预防使用氟康唑时IFI发生率高达11.32%，2009年4月至2012年4月即使口服预防使用氟康唑早产儿IFI发生率亦高达6.96%，说明江门市中心医院NICU为早产儿IFI的高发区，可能与其处于亚热带，全年高温、高湿的时间较长有助于真菌生长。
早产儿IFI对各器官均有影响，包括肾、大脑、心脏、四肢、皮肤、眼、肝、脾、胃肠道等，是导致早产儿患病及死亡的重要原因之一[8] 。因此，预防早产儿IFI已成为国内外学者重要的研究课题。目前研究认为IFI的高危因素包括低出生体质量、留置导管、肠外营养、使用广谱抗生素以及使用呼吸机，其中PICC导管为最危险的因素[9]。因此推荐尽早使用肠内营养、缩短肠外营养持续时间，减少广谱抗生素以及有创呼吸机的使用，可减少早产儿IFI。对于预防性药物治疗，由于各国经济文化差异，具体该选择何种药物或是何种用药方式未达成共识[10]，大多国家主张首选静脉用氟康唑预防性治疗，其次为口服制霉菌素。对此美国进行了相应问卷调查，显示34%的新生儿专家在治疗早产儿时常规使用预防性抗真菌治疗，这其中使用静脉用氟康唑者66%，使用口服制霉菌素者59%[11]。英格兰及爱尔兰进行了本国新生儿科医师使用抗真菌药物的问卷调查，作为一线预防性抗真菌药物使用的主要为口服制霉菌素(占53%)，其次为静脉用氟康唑(占41%)[10]。有报道称欧洲有40%左右的NICU常规使用氟康唑预防抗真菌治疗[12]。
目前较公认的观点认为是否要预防使用氟康唑预防IFI应基于当地流行病学数据及NICU播散性真菌感染的发生情况来定[13]。一般认为凡是出生体质量<1 000 g或者胎龄<27周的所有需要静脉置管的新生儿，建议从出生后第1天起预防性用药至出生后6周。在播散性念珠菌感染发生率较低(<2%)的NICU中胎龄<26周的新生儿建议预防性用药。如果NICU无发生率的相关数据，则凡出生体质量<1 000 g或者胎龄<27周的新生儿都强烈建议预防性用药[14]。但是亦有较多学者建议对出生体质量在1 000～1 500 g的新生儿进行预防性用药[9,15]。
选用氟康唑预防早产儿IFI的主要原因：氟康唑能有效地预防早产儿真菌感染，明显地降低真菌感染的发病率及相关病死率，并减少出现胆汁淤积、氟康唑耐药菌株等不良反应[16]。虽然氟康唑有显著的预防效果，但预防方案差异较大。氟康唑治疗争论点包括氟康唑使用剂量、频次、剂型、开始时间、持续时间。Ericson等[17]提出3 mg/(kg·次)、每周2次，与6 mg/(kg·次)、每周2次使用氟康唑预防性治疗比较，真菌菌株定植发生率为7.7%和9.8%，IFI的发生率为3.8%和2.7%，2组比较差异无统计学意义。提示3 mg/kg与6 mg/kg预防量同样有效。亦有使用6 mg/(kg·d)的方案，预防治疗的时间为21～42 d[10]。有研究发现，氟康唑3 mg/(kg·次)、每周2次的治疗方案在观察期分别超过5年、6年及11年，甚至12年余均未发现明显的念珠菌耐药性；而更高的剂量[如6 mg/(kg·次)]和给药频率(如每天)可能导致耐药菌的出现[18]，因此认为氟康唑3 mg/(kg·次)、每周2次是避免耐药发生的最佳方案。药代动力学研究表明早产儿使用口服氟康唑4.5～6.0 mg/(kg·d)亦可以达到有效的血药质量浓度[9]。但是近2年江门市中心医院NICU预防早产儿IFI采用新加坡KK医院NICU的方案，即静脉应用氟康唑[3 mg/(kg·次)，每3天1次]，早产儿IFI的发生率明显低于未使用氟康唑预防组与口服应用氟康唑预防组[6 mg/(kg·次)，隔天1次]。尽管口服氟康唑的剂量比静脉应用的剂量大，但效果明显差，可能与本组病例中喂养不耐受较多有关。预防使用氟康唑治疗期间如果出现转氨酶>150 IU/L，或结合胆红素>85 μmol/L，或出现肾功能不全表现，建议停用[9]。一般情况下，本研究在停用静脉营养、停用PICC、停用有创机械通气、病情相对稳定后停用预防使用氟康唑，预防使用时间一般不超过6周。
综上，静脉应用氟康唑预防早产儿IFI的效果较好，可作为早产儿IFI的高发地区NICU的优先选择。
