IgA肾病是儿童常见的原发性肾小球疾病，约占亚洲原发性肾小球疾病的50%。约有20%的患儿在起病20年后发展为慢性肾衰竭，需长期肾脏替代治疗^[1]。该病已成为导致慢性肾衰竭常见的原因之一。microRNA(miRNA)是在转录后水平调节基因表达的非编码RNA^[2]，其在肿瘤、肝炎、脓毒症、心肌梗死等疾病中均发挥一定程度的作用，影响疾病的发生、发展。miRNA是否与IgA肾病相关，某些特异性miRNA的表达水平是否参与IgA肾病致病过程，现结合文献进行简述。

IgA肾病是与免疫反应相关的多因素参与致病的疾病，其病因和发病机制尚不明确。但众多研究已揭示IgA1分子O-聚糖异常糖基化是IgA肾病重要的发病机制之一^[3]。在IgA肾病患者的血清、尿样以及尸检获得的肾脏组织的检测中，均发现异常糖基化的IgA分子，异常糖基化IgA分子更易于与系膜基质成分结合而沉积在肾脏，从而造成对肾脏的损伤。已经证明核心β1、3半乳糖基转移酶(C1β3GALT1)活性降低与异常糖基化IgA分子的形成密切相关^[4,5]。但是对该酶的编码基因进行大量研究后，国内外学者没有发现与其活性下降相关的特异性基因突变位点。提示基因突变可能并非IgA肾病致病原因，其他机制如表观遗传学机制可能与其发病相关。

最近几年，表观遗传学已成为生物医学研究的热点。表观遗传学是指DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs对基因表达的调节，这种调节不依赖基因序列的改变并且可以遗传。表观遗传学因素相互作用调节基因表达，控制细胞表型。其表达异常也是很多疾病发生的原因^[6]。DNA甲基化和RNA干扰是表观遗传学研究的焦点和重心。研究证实，DNA甲基化异常或RNA干扰异常与某些疾病(如某些肿瘤等)的发生发展密切相关，推测miRNA受DNA甲基化转录调节，并可能反作用于DNA甲基化从而调节转录^[7]。本课题组的前期研究工作也显示，核心β1、3半乳糖基转移酶的分子伴侣cosmc (基因：C1GALT1C1)启动子区CpG岛异常甲基化状态可能与IgA肾病发病相关，同时，也发现一些miRNA在IgA肾病中异常表达，并且可能与C1GALT1C1启动子区CpG岛甲基化水平相关^[8]。

在表观遗传学中，miRNA是研究的重点之一。miRNA为21～25个核苷酸，在转录后水平调节基因表达的非编码RNA。其通过与3'-非翻译区(3'UTRs)的RNA结合或者开放靶基因的阅读框，导致目标mRNA降解或抑制mRNA翻译^[9]。最初，研究者们认为miRNA没有功能并且可以被降解；但新近的研究证据表明，其可以作为功能链且可以发挥重要的生物学作用^[10]。miRNA大多数被RNA聚合酶Ⅱ转录，长的初级转录产物具有特征性的发夹结构(pri-miRNA)。在细胞核内，miRNA被RNase III Drosha联合其辅助因子(如DGCR8等)加工处理成为长70～100个核苷酸长度的前体miRNAs(pre-miRNAs)^[11]。随后前体miRNAs被输送到细胞质中，被剪切为miRNA：miRNA双链。成熟的miRNA被纳入RNA诱导的沉默复合体，后者包括GW182和Argonaute蛋白。研究显示，miRNA通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，导致mRNA的降解或抑制mRNA的翻译^[12]。另有研究报告，miRNAs也绑定到5'UTR或开放阅读框，促进靶基因的翻译^[13]。越来越多的研究显示，miRNA在细胞分化、生长和凋亡，胰岛素分泌，器官形成，胚胎后期发育，肿瘤的发生、发展和预后等方面发挥重要作用^[14]。

近年来，一些研究初步显示，microRNA参与IgA肾病发病机制，其在IgA肾病患者血液、尿液和肾组织样本中的表达与健康人相比有差异，并且可能与蛋白尿水平、肾功能、肾小球硬化程度等指标呈相关关系。

Dai等^[15]借助miRNA芯片在11个IgA肾病患者和3例对照组患者的肾组织中检测132个miRNA，发现IgA肾病与对照组相比miRNA表达出现显著差异的有66个，其中表达显著上调35个，显著下调31个，提示miRNA可能参与IgA肾病发病机制。Wang等^[16,17,18]报道，miR-200家族、miR-146a、miR-155、miR-141、miR-205、miR-192在IgA肾病患者肾组织有不同程度的表达上调或下调，并与该病临床表现如蛋白尿、肾小球硬化等相关。在43例IgA肾病患者，15例非炎症性肾小球硬化患者和20例肾癌患者肾组织中检测miRNA表达，发现miR-200c在肾内表达水平下调，而miR-141、miR-205和miR-192在IgA肾病患者中表达上调。结合临床表现发现，肾内miR-200c表达水平与蛋白尿水平显著相关；miR-205表达水平与肾小球滤过率(GFR)显著相关。肾小管间质损害、疤痕形成等程度与miR-205表达水平相关；肾小球硬化程度与miR-192表达水平相关^[18]。在IgA肾病患者和13例健康人尿液中检测miRNA水平发现，miR-200a、miR-200b和miR-429在IgA肾病患者尿液中表达下调。IgA肾病患者的蛋白尿水平与miR-200a、miR-200b以及miR-429表达显著相关。患者的肾功能与尿液中miR-200b、miR-429表达显著相关。随访2～4年后，患者肾功能下降程度亦与尿液中miR-200b表达显著相关^[17]。提示，IgA肾病患者尿液中miRNA表达水平与IgA肾病病理表现、病情进展有关，经进一步研究有可能成为评价肾脏损害严重程度的非创伤性的指标。

另一研究显示，在IgA肾病患者肾组织、尿液和肾切除样本以及健康人尿液中检测发现，IgA肾病患者miR-146a和miR-155表达水平在肾组织和尿液中都比健康人显著升高^[16]。肾小球滤过率与肾组织miR-146a和miR-155表达呈负相关。蛋白尿严重程度与肾组织和尿液中miR-146a和miR-155表达水平呈正相关。肾间质疤痕形成与肾组织miR-155表达显著相关。尿液中miR-146a表达水平与尿中白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达呈负相关，但与调解活化正常T淋巴细胞表达和分泌的趋化因子(RANTES)表达呈正相关。尿中miR-155表达水平与IL-1β和TNF-α表达负相关，但与叉头状转录因子3(FOXP3)以及RANTES表达呈正相关。提示，miR-146a和miR-155可能在IgA肾病病理生理过程中起重要作用。

在发现一些miRNA可能参与IgA肾病致病机制的基础上，研究者们进行了进一步的深入研究，聚焦在miR－148b，并且发现，miR-148b表达水平升高是IgA肾病患者特有的表现^[19]，其作用的靶基因可能是C1β3GALT1基因。并且，研究者们对其可能的致病过程和机制进行了探讨。

如前所述，C1β3GALT1活性降低与异常糖基化IgA分子的形成密切相关，而后者是IgA肾病致病的关键。对于miRNA的进一步研究发现，miR－148b调节编码C1β3GALT1基因mRNA水平。miR－148b表达水平与C1β3GALT1 mRNA水平反相关。提示C1β3GALT1基因可能是miR-148b的靶基因。其作用机制如下：miR-148b连接在C1β3GALT1基因的mRNA的3'-非翻译区并且使之遭到破坏。据报道，C1β3GALT1基因单核甘酸多态性(SNP)即单核苷酸变异引起的DNA序列多态性变化与IgA肾病的基因易感性相关^[20,21]。而SNP对miR-148b发挥作用起调节作用。miR-148b绑定C1β3GALT1 mRNA，并受到SNP(rs1047763)1365G/A调节。1365G加强miR-148b的绑定而1365A减弱其绑定^{[19,20,21,22]}。

体外研究发现，加入miR－148b的抑制剂后，IgA肾病患者的B淋巴细胞IgA1水平趋于正常化，进一步证实，miR－148b表达水平影响C1β3GALT1 mRNA表达，从而导致C1β3GALT1活性降低，异常糖基化的IgA1大量产生从而致病。而miR－148b抑制剂使IgA肾病患者IgA1水平趋于正常，令异常糖基化的IgA1明显减少，这一机制可能是潜在的治疗疾病的方案，在不久的将来，可能将用于IgA肾病临床治疗。

关于miRNA在IgA肾病致病机制中的研究目前还处于起步阶段，具体参与致病的miRNA都有哪些？他们作用的靶目标、靶基因是什么？确切的作用位点，作用机制、途径如何？这些问题尚有待进一步深入研究探讨。另外，抗miRNA治疗已经在丙型肝炎、心血管疾病、代谢性疾病、炎性疾病和器官纤维化的治疗方面崭露头角^[23]。把一些在IgA肾病中起关键作用的miRNA作为靶目标，采用特异性抑制剂的方法也许是潜在可行的治疗IgA肾病的新方案。关于miRNA在IgA肾病发病机制中的作用值得深入研究，并可能为该病的临床诊断、治疗与预后开辟新的篇章。