
前瞻性研究出生18月龄晚期早产儿的神经发育情况。
2009年1月至12月四川省成都市北部地区三家医院出生的7 584例活产新生儿,纳入标准的晚期早产儿89例,以健康足月儿170例为对照,随访18个月,矫正胎龄至40周时应用20项新生儿行为神经测查法,矫正年龄3、6、9、12和18月龄时应用贝利婴儿发展量表,进行神经行为发育评估,比较晚期早产儿和足月儿的神经行为发育情况。
成功随访的晚期早产儿63例,足月儿115例,矫正胎龄至40周时新生儿行为神经测查结果显示,晚期早产儿评分处于正常范围(≥37分)的比例明显低于足月儿(82.5%比94.8%),评分异常(<35分)者明显高于足月儿(4.8%比0),评分处于临界值(35~36分)者明显高于足月儿(12.7%比5.2%),2组比较差异有统计学意义(Z=–2.707,P<0.05);贝利婴儿发展量表测查结果显示,晚期早产儿运动发育指数(PDI)得分中位数在矫正年龄3、6、9、12月龄时低于足月儿,差异均有统计学意义(t=–4.266、–4.594、–5.663、–2.584,P均<0.05);晚期早产儿智力发育指数(MDI)得分中位数在矫正年龄3、6、9、12月龄时低于足月儿,差异均有统计学意义(t=–7.121、–7.829、–7.038、–6.002,P均<0.05);矫正年龄18月龄时MDI得分低于足月儿,差异有统计学意义(t=–4.115,P<0.05),PDI得分虽低于足月儿,但差异无统计学意义(t=–0.957,P>0.05)。
晚期早产儿神经行为发育在出生第1年明显延迟,18月龄时其智能发育仍落后于足月儿。应制定适宜的早教措施,促进晚期早产儿早期的神经行为发育。
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一直以来在神经发育问题上认为晚期早产儿和足月儿所经历的风险类似,因此对晚期早产儿的远期随访也未给予更多的关注[1]。随着对此类人群不断深入的研究,以及人类对生存质量的要求提高,在西方发达国家,越来越多的学者研究晚期早产儿的神经行为发育情况。研究显示,晚期早产儿患脑性瘫痪(脑瘫)和发育迟缓的风险明显高于足月儿[2,3,4]。在人口增长较快的发展中国家,如中国,晚期早产儿的神经行为发育情况也不清楚。因此,本研究拟对其神经发育情况进行前瞻性研究,旨在为制定相应的干预措施,提高人口素质提供临床依据。因部分晚期早产儿出生后各种原因转至新生儿病房监护,其远期神经发育情况受多种因素影响,本研究将出生相对健康的晚期早产儿与健康足月儿进行对照,比较其远期神经发育情况,有助于排除并发症和干预因素的干扰,更好地了解二者之间的差异。
四川省成都市北部地区三家医院(成都医学院第一附属医院、成都市新都区妇幼保健院、成都市新都区人民医院)2009年1月1日0:00至12月31日24:00连续12个月间出生的活产新生儿,共7 584例。
晚期早产儿:晚期早产儿是指胎龄34~36+6周出生的新生儿[5]。晚期早产儿指晚期早产儿出生后在医院住院时间<72 h,出生史正常,无并发症,未进行新生儿监护和治疗,无转科、转院病史者[6]。家属知情同意纳入研究。
晚期早产儿共192例,其中符合纳入标准的晚期早产儿89例,男47例,女42例。随机抽取同期出生的健康足月儿170例为对照,家属均知情同意。男94例,女76例。研究开展得到三家医院医学伦理委员会同意。同时,纳入病例均定期在三家医院儿童保健门诊儿保,无论晚期早产儿或足月儿均给予同样的儿保指导,包括常规生长发育监测、营养状况评价、喂养指导(包括尽可能的母乳喂养等)、适当的早教指导等,以尽可能减少研究结果的影响因素。
包括新生儿性别、出生体质量、身长、多胎妊娠情况、分娩方式和母亲信息(如母亲年龄、孕产次和孕期疾病)。
采用新生儿行为神经测查量表(NBNA)[7]。测查内容包括行为能力(6项)、被动肌张力(4项)、主动肌张力(4项)、原始反射(3项)和一般估价(3项)。结果判定:每一项评分分3个度,即0、1和2分,满分为40分。评分<35分为异常,≥37分为正常,35~36分为临界值。
采用贝利婴儿发展量表(Bayley scales of infant development,BSID)[8,9]。测查内容包括3个部分:智力量表、运动量表和行为记录。结果判定:智力发育指数(mental development index,MDI)和运动发育指数(psychomotor development index,PDI)测试结果按发育指数等级的分布进行评分。≥130分为非常优秀,120~129分为优秀,110~119分为中上,90~109分为中等,80~89分为中下,70~79分为临界状态,≤69分为发育迟滞。正常均值=100分,标准差=16分。
成功随访并最终完成6个阶段检测的晚期早产儿63例(晚期早产儿组),足月儿115例(足月儿组),比较其神经行为发育情况。包括NBNA得分,3、6、9、12、18月龄时MDI和PDI得分。并比较不同胎龄、不同出生体质量晚期早产儿的神经发育情况。
采用SPSS 17.0统计软件。分类资料采用χ2检验,其中多胎妊娠比较,理论频数T<5,故采用连续性矫正χ2检验;均数间的比较采用t检验;有序数列采用秩和检验;PDI和MDI得分分布采用重复测量资料的方差分析;P<0.05为差异有统计学意义。
晚期早产儿与足月儿的出生体质量、出生身长比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。晚期早产儿在剖宫产、多胎、性别、产次、母亲年龄和孕期疾病方面与足月儿比较差异均无统计学意义(P均>0.05),见表1。

足月儿与晚期早产儿围生期人口学特征比较
Demographic characteristics of late preterm infants in perinatal period compared with term infants
足月儿与晚期早产儿围生期人口学特征比较
Demographic characteristics of late preterm infants in perinatal period compared with term infants
| 组别 | 例数 | 男性[例(%)] | 出生体质量(g, ±s) | 出生身长(cm, ±s) | 剖宫产[例(%)] | 多胎[例(%)] | 产次(次, ±s) | 母亲年龄(岁, ±s) | 母亲疾病[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 足月儿组 | 115 | 62(53.91) | 3 007.052±314.272 | 50.304±0.865 | 61(53.04) | 4(3.48) | 1.104±0.334 | 27.383±3.371 | 7(6.09) |
| 晚期早产儿组 | 63 | 35(55.56) | 2 323.889±317.111a | 48.383±1.471a | 22(34.92) | 4(6.35) | 1.175±0.423 | 27.619±3.149 | 9(14.29) |
| χ2/F值 | 0.044 | –13.824 | –9.507 | 2.410 | 0.256 | 1.138 | –0.458 | 3.344 | |
| P值 | 0.833 | 0.000 | 0.000 | 0.121 | 0.613 | 0.258 | 0.648 | 0.067 |
注:与足月儿比较,aP<0.05 Compared with term infants,aP<0.05
晚期早产儿NBNA评分处于正常范围者显著低于足月儿(82.5%比94.8%),评分异常者明显高于足月儿(4.8%比0),评分处于临界值者明显高于足月儿(12.7%比5.2%),2组未发现评分低于30分者。2组NBNA结果比较差异有统计学意义(Z=–2.707,P<0.05),见图1。


注:与足月儿比较,aP<0.05 Compared with term infants,aP<0.05
晚期早产儿中,胎龄34~34+6周组18例,35~35+6周组25例,36~36+6周组20例,3组NBNA评分处于正常范围者分别为12例、22例和18例(66.7%比88.0%比90.0%),评分异常者分别为2例、1例和0例(11.1%比4.0%比0),评分处于临界值者分别为4例、2例和2例(22.2%比8.0%比10.0%)。秩和检验分析结果显示,3组两两比较,差异有统计学意义(Z=10.531,P<0.05)。
晚期早产儿中,出生体质量<1 500 g 2例,1 500~2 500 g 38例,>2 500 g 23例,3组NBNA评分处于正常范围者分别为0例、29例和23例(0比76.3%比100.0%),评分异常者分别为2例、1例和0例(100.0%比2.6%比0),评分处于临界值者分别为0例、8例和0例(0比21.1%比0)。采用秩和检验分析结果显示,3组两两比较,差异有统计学意义(Z=3.870,P<0.05)。
应用BSID测查发现,晚期早产儿PDI得分中位数在矫正年龄3、6、9、12月龄时均低于足月儿,差异均有统计学意义(P均<0.05);晚期早产儿MDI得分中位数在矫正年龄3、6、9、12月龄时低于足月儿,差异均有统计学意义(P均<0.05);矫正年龄18月龄时MDI得分低于足月儿,差异有统计学意义(P<0.05),PDI得分虽低于足月儿,但差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

足月儿与晚期早产儿矫正年龄3、6、9、12、18月龄时BSID测查PDI、MDI得分比较(分,
±s)
Comparison of PDI and MDI scores between late preterm infants and term infants at 3,6,9,12 and 18 months corrected age by using BSID(score,
±s)
足月儿与晚期早产儿矫正年龄3、6、9、12、18月龄时BSID测查PDI、MDI得分比较(分,
±s)
Comparison of PDI and MDI scores between late preterm infants and term infants at 3,6,9,12 and 18 months corrected age by using BSID(score,
±s)
| 组别 | 例数 | 3月龄 | 6月龄 | 9月龄 | 12月龄 | 18月龄 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PDI | MDI | PDI | MDI | PDI | MDI | PDI | MDI | PDI | MDI | ||
| 足月儿组 | 115 | 98.730±13.822 | 99.722±13.651 | 102.460±14.773 | 104.370±14.260 | 106.280±15.106 | 107.430±13.729 | 106.970±13.858 | 108.780±12.399 | 109.980±12.521 | 109.900±11.359 |
| 晚期早产儿组 | 63 | 89.762±12.628a | 85.286±11.500a | 92.206±13.211a | 87.889±11.761a | 93.381±13.405a | 92.603±12.881a | 101.300±14.207a | 96.397±14.470a | 108.050±13.572 | 101.780±14.605a |
| t值 | –4.266 | –7.121 | –4.594 | –7.829 | –5.663 | –7.038 | –2.584 | –6.002 | –0.957 | –4.115 | |
| P值 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.011 | 0.000 | 0.340 | 0.000 | |
注:BSID:贝利婴儿发展量表;PDI:运动发育指数;MDI:智力发育指数;与足月儿比较,aP<0.05 BSID:Bayley scales of infant development;PDI:psychomotor development index;MDI:mental development index;compared with term infants,aP<0.05
BSID测查结果显示,在矫正年龄3、6、9、12、18月龄时,胎龄34~34+6周组、35~35+6周组和36~36+6周组,重复测量资料的方差分析结果显示,不同月龄PDI、MDI比较差异均有统计学意义(P均<0.05),不同组间PDI、MDI比较差异均无统计学意义(P均>0.05),见表3、表4。不同出生体质量晚期早产儿PDI和MDI得分,采用重复测量资料的方差分析结果显示,3组间PDI、MDI比较,差异均有统计学意义(P均<0.05),见表5、表6。

不同胎龄晚期早产儿矫正年龄3、6、9、12、18月龄时贝利婴儿发展量表测查运动发育指数得分比较(分,
±s)
Psychomotor development index scores of late preterm infants with different gestational age at 3,6,9,12 and 18 months corrected age by using Bayley scales of infant development(score,
±s)
不同胎龄晚期早产儿矫正年龄3、6、9、12、18月龄时贝利婴儿发展量表测查运动发育指数得分比较(分,
±s)
Psychomotor development index scores of late preterm infants with different gestational age at 3,6,9,12 and 18 months corrected age by using Bayley scales of infant development(score,
±s)
| 胎龄 | 例数 | 3月龄 | 6月龄 | 9月龄 | 12月龄 | 18月龄 | F值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 34~34+6周 | 18 | 85.385±10.287 | 90.545±8.580 | 92.700±9.753 | 94.135±10.080 | 107.045±13.387 | ||
| 35~35+6周 | 25 | 87.140±13.153 | 100.390±16.496 | 101.070±16.192 | 107.560±10.231 | 111.680±9.998 | 472.503 | 0.000 |
| 36~36+6周 | 20 | 89.945±13.045 | 90.610±13.474 | 93.150±13.697 | 103.410±10.726 | 110.175±10.357 | ||
| F值 | 0.717 | |||||||
| P值 | 0.492 |

不同胎龄晚期早产儿矫正年龄3、6、9、12、18月龄时贝利婴儿发展量表测查智力发育指数得分比较(分,
±s)
Mental development index scores of late preterm infants with different gestational age at 3,6,9,12 and 18 months corrected age by using Bayley scales of infant development(score,
±s)
不同胎龄晚期早产儿矫正年龄3、6、9、12、18月龄时贝利婴儿发展量表测查智力发育指数得分比较(分,
±s)
Mental development index scores of late preterm infants with different gestational age at 3,6,9,12 and 18 months corrected age by using Bayley scales of infant development(score,
±s)
| 胎龄 | 例数 | 3月龄 | 6月龄 | 9月龄 | 12月龄 | 18月龄 | F值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 34~34+6周 | 18 | 87.775±8.242 | 88.510±8.624 | 90.990±11.322 | 92.255±11.662 | 104.075±7.777 | ||
| 35~35+6周 | 25 | 85.510±12.559 | 86.430±12.217 | 91.610±11.361 | 94.520±11.417 | 100.230±11.007 | 509.547 | 0.000 |
| 36~36+6周 | 20 | 85.305±11.081 | 89.390±11.846 | 89.465±11.651 | 96.660±14.123 | 101.365±12.800 | ||
| F值 | 0.052 | |||||||
| P值 | 0.950 |

不同出生体质量晚期早产儿矫正年龄3、6、9、12、18月龄时贝利婴儿发展量表测查运动发育指数得分比较(分,
±s)
Psychomotor development index scores of late preterm infants with different birth weight at 3,6,9,12 and 18 months corrected age by using Bayley scales of infant development(score,
±s)
不同出生体质量晚期早产儿矫正年龄3、6、9、12、18月龄时贝利婴儿发展量表测查运动发育指数得分比较(分,
±s)
Psychomotor development index scores of late preterm infants with different birth weight at 3,6,9,12 and 18 months corrected age by using Bayley scales of infant development(score,
±s)
| 出生体质量 | 例数 | 3月龄 | 6月龄 | 9月龄 | 12月龄 | 18月龄 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| <1 500 g | 6 | 69.805±7.773 | 73.015±4.248 | 74.890±3.271 | 92.495±6.352 | 96.145±4.455 |
| 1 500~2 500 g | 38 | 84.530±6.402 | 88.875±7.692 | 89.600±8.286 | 97.360±7.226 | 106.795±7.519 |
| >2 500 g | 19 | 98.710±7.046 | 107.250±8.600 | 109.810±8.878 | 113.920±6.601 | 120.930±6.078 |
| F值 | 70.956 | |||||
| P值 | 0.000 |

不同出生体质量晚期早产儿矫正年龄3、6、9、12、18月龄时贝利婴儿发展量表测查智力发育指数得分比较(分,
±s)
Mental development index scores of late preterm infants with different birth weight at 3,6,9,12 and 18 months corrected age by using Bayley scales of infant development(score,
±s)
不同出生体质量晚期早产儿矫正年龄3、6、9、12、18月龄时贝利婴儿发展量表测查智力发育指数得分比较(分,
±s)
Mental development index scores of late preterm infants with different birth weight at 3,6,9,12 and 18 months corrected age by using Bayley scales of infant development(score,
±s)
| 出生体质量 | 例数 | 3月龄 | 6月龄 | 9月龄 | 12月龄 | 18月龄 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| <1 500 g | 6 | 64.825±4.680 | 69.440±4.483 | 74.640±4.565 | 80.995±3.324 | 86.520±3.607 |
| 1 500~2 500 g | 38 | 84.370±5.300 | 85.875±5.722 | 88.270±6.516 | 91.045±6.453 | 100.100±6.495 |
| >2 500 g | 19 | 96.600±6.572 | 98.082±6.386 | 101.100±7.516 | 109.180±7.979 | 111.890±7.546 |
| F值 | 73.375 | |||||
| P值 | 0.000 |
晚期早产儿总PDI得分分布如下:≤69分(3.8%)、70~79分(10.2%)、80~119分(73.0%)、≥120分(13.0%)。足月儿PDI得分分布如下:≤69分(0.3%)、70~79分(6.6%)、80~119分(77.1%)、≥120分(16.0%)。晚期早产儿和足月儿PDI得分比较,差异有统计学意义(F=14.094,P<0.05)。晚期早产儿总的MDI得分分布如下:≤69分(7.7%)、70~79分(16.8%)、80~119分(69.8%)、≥120分(5.7%)。足月儿MDI得分分布如下:≤69分(0.7%)、70~79分(5.7%)、80~119分(73.1%)、≥120分(20.5%)。晚期早产儿和足月儿MDI得分比较,差异有统计学意义(F=43.900,P<0.05)。
BSID测试认知能力未通过项目的比例分布由高到低依次为1、0、2、3项;语言能力未通过项目的比例分布由高到低依次为0、1、2、3项;社交能力未通过的比例项目分布由高到低依次为0、1、2、3项。BSID测试精细运动未通过项目的比例分布由高到低依次为0、1、2、3项;粗大运动未通过项目的比例分布由高到低依次为0、1、2、3项。
由于社会、环境等因素的影响,早产的发生越来越普遍。如辅助生殖技术和产儿科救治技术的提高,使更多、更小胎龄的早产儿得以存活,早产分娩率和早产儿的存活率明显增加,最终使得早产儿发育障碍的风险增高。部分早产儿出生后被转至新生儿重症监护病房监护,或因为各种并发症接受了相应的干预和治疗,其远期神经发育结果除了受胎龄和发育的影响外,还受疾病、监护和治疗等多种因素干扰[10,11]。
本研究对象为晚期早产儿,未转儿科或新生儿科,约为晚期早产儿总出生人数的37.3%,说明约1/3以上的晚期早产儿是相对健康或低风险的。这部分晚期早产儿在性别、分娩方式、母亲年龄和疾病上与足月儿比较差异无统计学意义,说明晚期早产儿的出生不受上述因素影响,与文献报道其出生的主要原因为自发分娩一致[12]。
出生0~28 d的神经行为测查采用NBNA进行。NBNA是国内普遍应用的一种测查方法,简便易行,实用有效。研究结果显示,晚期早产儿即使无任何并发症,纠正胎龄后的得分仍差于足月儿,说明其早期神经行为发育是晚于足月儿的,推测原因与早产有关,而早产的因素包括宫内发育迟滞、慢性缺氧、感染、遗传、环境等。因此,早产因素对晚期早产儿早期神经行为发育的影响值得进一步探讨。胎龄越小,出生体质量越低,NBNA得分也越低,说明晚期早产儿在新生儿期的神经发育受胎龄和出生体质量的影响,提示对低胎龄和低出生体质量的晚期早产儿应给予早期关注。
婴幼儿期的神经行为测查采用BSID。BSID适用于初生到30个月婴儿,不仅广泛地应用于婴幼儿的正常保健评估,也应用于各种原因导致运动发育障碍的儿童评估,是国内外所公认的权威婴幼儿发展量表之一。本研究通过BSID测试发现,晚期早产儿在婴儿期(矫正年龄3、6、9、12月龄)智力与运动发育落后于足月儿;18月龄时智力发育虽仍然落后,但运动发育已接近足月儿。Woythaler等[13]对1 200例晚期早产儿的研究发现,其24月龄时MDI和PDI均差于足月儿,智力和运动发育迟滞的概率高于足月儿。但Romeo等[14]研究发现,无明显脑损伤的晚期早产儿在矫正年龄12~18月龄时,MDI与足月儿无差异,而未矫正年龄时其MDI得分低于足月儿。Morag等[15]的研究则发现,晚期早产儿在未矫正年龄6月龄时的运动发育、12月龄时的智力发育均差于足月儿,而矫正年龄时运动和智力发育与足月儿无差别。本研究结果与上述均有不同,可能与研究对象为晚期早产儿,其神经发育未受疾病和监护等因素的影响有关。如一项脑干听觉诱发反应测试结果显示,与健康足月儿相比,NICU中的晚期早产儿脑干听觉功能较差,而那些相对健康的晚期早产儿,脑干听觉功能正常。因此,围生期的并发症会损伤晚期早产儿听觉脑干的神经发育[16]。
进一步对不同胎龄和出生体质量的晚期早产儿BSID测试结果显示,矫正年龄3~18月龄,其运动和智力发展并不随胎龄而显著变化,提示晚期早产儿在婴幼儿期的神经发育不受胎龄影响。而不同出生体质量的晚期早产儿,其运动和智力发育得分却随出生体质量增加而增加,与文献[17]报道一致,提示出生体质量是影响其婴幼儿期神经发育的重要因素之一,临床上应更关注那些低出生体质量晚期早产儿的神经发育,即使他们是健康的晚期早产儿。
同时本研究对晚期早产儿3~18月龄BSID测试未通过项目分布情况分析发现,精细和粗大运动随月龄增长而改善,认知能力、语言能力和社交能力虽然也随月龄增长而改善,但改善不如运动能力明显,尤其是认知能力,提示认知能力可能是其MDI得分低的主要原因之一。Boyle等[18]研究也发现,胎龄34周的晚期早产儿中18.6%有中度认知障碍,5.3%有重度认知障碍,0~1.0%为脑瘫。结果说明晚期早产儿早期如出生第1年存在追赶生长,尤其体现在体格发育上,但智能发育追赶时间较长,至18月龄时仍未达足月儿水平。
未成熟脑具有高度的可塑性,儿童2岁以前是神经发育的关键期。本研究对象虽为晚期早产儿,但其在18月龄前总的神经发育情况仍差于足月儿,因此仍需在关键期内给予适当的早期干预,促进其追赶生长,为3岁后入幼儿园接受教育打下良好的基础。
感谢成都市新都区妇幼保健院杨萍医师、成都市新都区人民医院吴让琼医师在资料收集中付出的辛苦劳动!论文的资料来源得到了上述两家医院的同意,在此表示衷心的感谢)

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