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• 泌尿生殖系统疾病 •
蛋白尿综合征一家系致病基因研究
中华实用儿科临床杂志, 2015,30(5) : 337-341. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.05.007
摘要
目的

分析1个以蛋白尿为主，伴镜下血尿家系的临床特征，并对可能的致病基因进行筛查。

方法

调查1个以蛋白尿为主，伴镜下血尿的汉族家系，收集临床资料，绘制家系图谱，并对家系中所有成员进行尿液筛查，并留取其外周血，对尿液筛查异常的一对同胞及其父母进行NPHS1和NPHS2基因所有外显子、WT1基因外显子8和9，以及外显子和内含子交界区直接测序。

结果

该家系共有3代，17名成员。同一代中发病的有2例，男、女各1例，平均发病年龄1.3岁。临床资料分析显示，该家系临床特点符合常染色体隐性遗传。先证者表现初发型激素耐药肾病综合征，肾脏病理光镜下表现局灶增生性肾小球肾炎，免疫荧光IgA、IgM、C1q和C3均阴性，Ⅳ型胶原蛋白α1、α3和α5链均阳性，电镜下基底膜正常，足突融合。2例患儿在NPHS2基因外显子3和4上均存在杂合p.R138Q(c.413G>A)和p.L156FfX11(c.467-468insT)，其中p.R138Q错义突变来自母亲，p.L156FfX11为移码突变来自父亲，2个突变均为报道的致病性突变，前者为NPHS2基因最常见的突变，后者仅在我国人群中报道。

结论

p.L156FfX11突变可能是我国肾病综合征儿童的一个特异性突变。NPHS2基因突变不仅可引起蛋白尿，也可伴镜下血尿。NPHS2基因突变引起的肾脏病理不仅可表现为局灶节段性肾小球硬化，还可以为局灶增生性肾小球肾炎，肾脏病理改变可能仅是疾病病程的反映。

引用本文: 李国民, 沈茜, 陈径, 等.  蛋白尿综合征一家系致病基因研究 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(5) : 337-341. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.05.007.
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蛋白尿是肾脏疾病常见的症状之一，是肾小球或肾小管损伤的重要标志[1]。持续性蛋白尿本身可引起肾小球硬化、肾小管损伤，使肾脏疾病持续进展，也是使肾功能持续恶化的一个独立危险因素，且其病因诊断和治疗均比较困难[2,3,4]。遗传性蛋白尿是一组少见的肾脏疾病，以肾小球功能异常和蛋白尿为突出表现[5]。因为同一基因突变可以是大量蛋白尿为表现的先天性肾病综合征(NS)，也可以是中度或少量蛋白尿为表现的局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，所以有学者将这组疾病统称为遗传性蛋白尿综合征[5,6]。近20多年的研究发现，NPHS1、NPHS2和WT1等多个足细胞分子编码基因突变与蛋白尿综合征发病有关[7,8,9,10,11]。本课题组在临床发现一个蛋白尿、伴镜下血尿的家系，排除Alport综合征后对该家系相关成员进行NPHS1、NPHS2和WT1基因突变分析研究。现报告如下。

1　资料与方法
1.1　一般资料
1.1.1　先证者

女，汉族，4岁。因反复眼睑水肿2年、尿检蛋白尿1年余入院。患儿于2年前出现反复眼睑及面部水肿，当时不严重，家长未予重视。1年前患儿出现多饮、尿频、尿急，在当地医院查尿常规提示，尿蛋白(PRO)＋，RBC＋，尿培养阴性。予中药口服，具体不详，经治疗多饮和尿频好转，但眼睑水肿时有反复。2年前来上海某医院就诊，尿常规：PRO＋＋＋，WBC＋，RBC＋＋＋＋，RBC镜下70～80个/HP。血WBC 8.2×109/L，RBC 4.52×1012/L，血红蛋白(Hb)125 g/L，血小板(PLT)364×109/L。血生化：清蛋白17.2 g/L，血肌酐19 μmol/L。考虑NS可能，予足量糖皮质激素(简称激素)、盐酸贝那普利、双嘧达莫口服。患儿经治疗眼睑水肿仍有反复，蛋白尿不能转阴，随后来复旦大学附属儿科医院就诊，尿常规PRO＋＋，WBC 2.57个/HP，RBC 37.86个/HP，RBC形态为非均一性。门诊以"蛋白尿、血尿原因待查"收入院。

患儿既往体健，无食物、药物过敏史，无传染病史及传染病接触史。第2胎，第1产，出生时无产伤及窒息史。父亲和母亲身体健康，非近亲联姻。父母否认有遗传性疾病和肾脏病家族史。母亲曾人工流产1次。患儿有一弟弟，无疾病史。家族成员未曾做过尿液筛查。

入院时查体：神志清楚，精神可，呼吸平稳，两肺呼吸音清晰，无啰音，心率136次/min，节律齐，无杂音，腹软，稍膨隆，肋下肝、脾无肿大，移动性浊音阳性，全身及双下肢水肿，水肿为凹陷性。

入院后实验室检查：血Hb 132 g/L，RBC 4.41×1012/L，WBC 13.5×109/L，PLT 321×109/L。尿RBC 198.40个/HP，WBC 12.63个/HP，潜血＋＋＋，PRO＋＋＋。尿沉渣RBC畸形率75%。24 h尿蛋白定量3.23 g，PRO/肌酐6.27。血生化：丙氨酸氨基转移酶9 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶24 IU/L，清蛋白19.6 g/L，总胆固醇5.96 mmol/L，三酰甘油2.8 mmol/L，尿素氮(BUN)3.4 mmol/L，肌酐20.0 μmol/L，尿酸395.0 μmol/L。病原血清学检查：巨细胞病毒抗体、单纯疱疹病毒抗体、风疹病毒抗体和弓形体抗体(IgG和IgM)均阴性，梅毒快速血浆反应素环状卡片试验(RPR)、梅毒螺旋体明胶凝集试验(TPPA)均阴性，人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阴性，尿培养阴性。抗双链DNA抗体、胞质型-抗中性粒细胞胞质抗体(C-ANCA)、核周型-ANCA(P-ANCA)、抗核抗体(ANA)，以及髓过氧化物(MPO)、蛋白水解酶3(PR3)、基底膜(GBM)抗体均阴性。

影像学检查：胸部平片正常，泌尿系统B超无异常，心脏和大血管彩超无异常。

肾脏病理光镜下表现局灶增生性肾小球肾炎(图1A、图1B)。电镜下GBM正常，足突融合(图1C)。免疫荧光IgA、IgM、C1q和C3均阴性，Ⅳ型胶原蛋白α1、α3和α5链均阳性(图1D、图1E和图1F)。

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图1
蛋白尿综合征先证者肾脏病理改变。光镜提示局灶增生性肾小球肾炎，电镜提示基底膜正常、足突融合，免疫荧光提示Ⅳ型胶原蛋白α1、α3和α5链均阳性
Figure 1
Kidney pathological changes of the proband with proteinuria syndrome.Focal proliferative glomerulonephritis showed under light microscopy，the normal basement membrane and foot process fusion showed under electron microscopy，positive of type Ⅳ collagen α1，α3 and α5 showed immunofluorescence microscope
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注：A：HE染色，×400；B：PAS染色，×200；C：电镜，×11 500；D：免疫荧光Ⅳα1链，×200；E：免疫荧光Ⅳα3链，×200；F：免疫荧光Ⅳα5链，×200　A：HE staining，×400；B：PAS staining，×200；C：electron microscopy，×11 500；D：immunofluorescence microscope，positive of type Ⅳ collagen α1，×200; E：immunofluorescence microscope，positive of type Ⅳ collagen α3，×200；F：immunofluorescence microscope，positive of type Ⅳ collagen α5，×200

图1
蛋白尿综合征先证者肾脏病理改变。光镜提示局灶增生性肾小球肾炎，电镜提示基底膜正常、足突融合，免疫荧光提示Ⅳ型胶原蛋白α1、α3和α5链均阳性
Figure 1
Kidney pathological changes of the proband with proteinuria syndrome.Focal proliferative glomerulonephritis showed under light microscopy，the normal basement membrane and foot process fusion showed under electron microscopy，positive of type Ⅳ collagen α1，α3 and α5 showed immunofluorescence microscope
1.1.2　先证者家系

先证者家系共有3代，17名成员(图2)。对家系成员进行尿常规和肾功能筛查，检查发现先证者弟弟(Ⅲ 5，0.5岁)有蛋白尿。Ⅲ 5相关的实验室检查见表1。本研究均获家属知情同意，并得到医院伦理委员会审批。

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表1

蛋白质综合征先证者弟弟相关检查结果

Table 1

Laboratory findings of the brother of proband with protei-nuria syndrome

表1

蛋白质综合征先证者弟弟相关检查结果

Table 1

Laboratory findings of the brother of proband with protei-nuria syndrome

项目结果
血常规WBC 7.2×109/L，RBC 5.05×109/L，Hb 135.0 g/L，PLT 394×109/L，N 0.417，L 0.503
尿常规1RBC 41.87个/HP，WBC 2.05个/HP，蛋白＋＋，pH 8.00
尿常规2RBC 24.96个/HP，WBC 1.10个/HP，蛋白＋，pH 6.50
血生化总蛋白56.9 g/L，清蛋白34.7 g/L，肌酐15 μmol/L，尿素氮5.20 mmol/L，总胆固醇5.60 mmol/L
尿生化24 h尿蛋白定量0.17 g

注：WBC：白细胞；RBC：红细胞；Hb：血红蛋白；PLT：血小板；N：中性粒细胞；L：淋巴细胞　WBC：white blood cell；RBC：red blood cell；Hb：hemoglobin；PLT：platelet；N：neutrophils；L：lymphocyte

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图2
蛋白尿综合征一个家系图谱
Figure 2
The spectrum of family with proteinuria syndrome
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图2
蛋白尿综合征一个家系图谱
Figure 2
The spectrum of family with proteinuria syndrome
1.2　基因分析：NPHS1、NPHS2和WT1基因直接测序

对NPHS1和NPHS2基因所有外显子及与内含子交界区，以及WT1外显子8、9和与内含子交界区进行直接测序。考虑到既往研究对尿液筛查正常者进行基因检测的突变率极低，本研究选取尿常规异常的一个家庭(Ⅱ 7、Ⅱ 8、Ⅲ 4和Ⅲ 5)为基因检测对象，采用德国QIAGEN公司的血液基因组DNA抽提试剂盒提取4名家系成员基因组DNA。PCR扩增WT1基因外显子8、9，以及NPHS1和NPHS2基因所有外显子，扩增引物序列参考文献[12,13,14]。PCR反应条件：95 ℃预变性3 min，94 ℃ 30 s，55～60 ℃ 35 s，72 ℃ 40～50 s；35个循环，72 ℃再延伸5 min。使用ABI3730测序列分析仪(美国ABI公司)进行测序，使用Chroma软件读取序列，测序结果与GenBank中参考序列进行比对，查找突变位点。

2　结果
2.1　临床资料分析结果

先证者符合初发型激素耐药肾病综合征(SRNS)，但肾病病理类型为局灶增生性肾小球肾炎。先证者同胞表现轻度蛋白尿，不符合NS诊断。两者均伴镜下血尿，发病年龄小，平均发病年龄1.3岁。家系分析显示，该家系中只有2例患者，男女各1例，为同胞，符合常染色体隐性遗传。

2.2　测序结果

该家系Ⅲ 4和Ⅲ 5存在相同的NPHS2基因杂合突变，分别为p.R138Q(c.413G>A)和p.L156Ffx11(c.467-468insT)。p.R138Q和p.L156Ffx11突变分别来自母亲和父亲(表2，图3)。这2个突变在100例对照者中均未见。2例患者及其父母均未发现NPHS1和WT1基因致病性突变。

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表2

蛋白尿综合征家系NPHS2基因突变分析结果

Table 2

Mutational analysis of NPHS2 gene in the family with proteinuria syndrome

表2

蛋白尿综合征家系NPHS2基因突变分析结果

Table 2

Mutational analysis of NPHS2 gene in the family with proteinuria syndrome

患者编号/突变信息NPHS2 E-3第35位GNPHS2 E-4第16–17位之间插入T
SRNS-2013-19G/AT/–
SRNS-2013-19-BG/AT/–
SRNS-2013-19-FG/GT/–
SRNS-2013-19-MG/A–/–
cds序列c.413G>Ac.467-468insT
比对参考序列NM_014625.2 
氨基酸序列p.R138Qp.L156Ffx11
rs号rs74315342*

注：–：无插入，*：尚无rs号　–：no insertion，*：no rs symbol

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图3
蛋白尿综合征家系NPHS2基因突变分析(箭头示突变)
Figure 3
Mutational analysis of NPHS2 gene in the family with proteinuria syndrome(arrows indicate mutations)
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注：P：患者；B：弟弟；F：父亲；M：母亲　P：proband；B：brother；F：father；M：mother

图3
蛋白尿综合征家系NPHS2基因突变分析(箭头示突变)
Figure 3
Mutational analysis of NPHS2 gene in the family with proteinuria syndrome(arrows indicate mutations)
3　讨论

本家系2例患者的主要临床特征为蛋白尿伴镜下血尿，1例为肾病水平蛋白尿，另1例为轻度蛋白尿。父母均无蛋白尿。由于是以蛋白尿为突出表现，先证者肾脏免疫荧光病理显示，Ⅳ胶原蛋白α1、α3和α5链均阳性，电镜下无GBM厚薄不均等改变，可以排除Alport综合征。先证者符合NS诊断，实验室检查排除相关继发因素，如乙肝病毒相关性肾病、系统性红斑狼疮等疾病。先证者对激素治疗无反应，表现为初发型SRNS，其同胞有类似疾病史，且两者发病年龄均小，平均发病年龄1.3岁，完全符合遗传性NS或蛋白尿综合征三大临床特征，即发病年龄小、对激素治疗无效、有蛋白尿家族史[8,11,15]。故应该考虑本家系由遗传因素致病的可能性大。

1991年，有研究发现WT1基因突变的患者有蛋白尿[16]。1998年，先天性NS致病基因NPHS1的发现开启了遗传性NS致病基因研究新时代[12]。从那以后，陆续有多个足细胞分子编码基因被发现与蛋白尿综合征发病有关，如NPHS2、ACTN4、PLCE1、TRPC6和INF2等基因[6,11,17,18]。其中NPHS1、NPHS2、WT1和PLCE1等基因突变引起的蛋白尿患者在儿童时期起病，而ACTN4、TRPC6和INF2等基因突变引起的患者则在青少年或成人期起病[8,18,19,20]。尽管越来越多的基因被发现与蛋白尿综合征发病有关，但NPHS1、NPHS2和WT1基因仍然是儿童蛋白尿综合征的主要致病基因[21,22]。本家系2例患者，经NPHS1、NPHS2和WT1基因突变分析发现，2例患者均存在相同NPHS2基因突变，分别为p．R138Q和p.L156Ffx11杂合突变。家系NPHS2基因突变分析显示，p.R138Q和p.L156Ffx11突变分别来自患者的母亲和父亲。2个突变均曾经被报道过，均为致病性突变。前者是欧洲白种人最常见的NPHS2突变位点，纯合突变的儿童表现为SRNS，而后者仅在汉族人群中报道过，复合杂合突变的儿童也表现为SRNS[13,23]。因此，本研究认为本家系起病是由NPHS2基因突变引起，p.L156Ffx11突变可能是我国SRNS儿童一个特异性突变。在欧美地区NPHS2基因是家族性SRNS的主要致病基因，突变率高达45%，在散发性病例中也有28%[14,24]。国内学者在散发性SRNS病例中发现有NPHS2基因突变，但其突变率仅为4.3%，部分突变位点在患者父母得到验证[25]。但到目前为止，在国内家族性FSGS或SRNS病例中，尚未发现NPHS2基因突变致病报道[26,27,28,29]。本研究是国内首次在一个蛋白尿综合征家系中证实存在NPHS2基因突变致病。国内学者未能在家族中发现多个病例存在NPHS2基因突变的原因可能与我国多数家庭只有一个孩子有关。迄今为止，国内研究未发现NPHS2基因纯合突变，多数为复合杂合突变，与国外以纯合NPHS2突变为主不同，可能与我国人口众多、流动性大有关。

NPHS2基因编码蛋白为podocin，其是肾小球滤过屏障裂隙膜(SD)重要构成分子之一[13]。NPHS2基因突变可致SD功能受损，患者多数在6个月～6岁起病，表现为蛋白尿综合征，对激素耐药，一般不会出现血尿[13,24]。但也有少数蛋白尿综合征伴镜下血尿的报道[30]。本家系2例患者除蛋白尿外均伴镜下血尿，由于先证者肾脏病理电镜下GBM形态正常，可排除引起血尿常见原因的Alport综合征和薄基底膜病。本家系2例患者血尿尚不能用NPHS2基因突变以外的原因解释。SD主要对蛋白滤过起主要作用，而蛋白尿综合征伴镜下血尿报道中NPHS2突变位点也并非相同，因此，NPHS2基因突变患者为何伴镜下血尿的机制仍然不清楚。

从目前的报道来分析，NPHS2等基因突变所致遗传性蛋白尿综合征患者的肾脏病理主要为FSGS[24,31]，但FSGS并非是遗传性蛋白尿综合征患者的唯一肾脏病理改变。本研究先证者肾脏病理光镜下显示为局灶增生性肾小球肾炎，也有NPHS2基因突变致微小病变(MCD)的报道[32]。PLCE1基因突变引起蛋白尿综合征患者的肾脏病理既可以为FSGS，也可以是弥散性系膜硬化(DMS)[33]。WT1突变也同样如此[34]。肾脏病理表现FSGS、DMS的蛋白尿综合征患者肾功能一般均异常，而表现MCD或局灶增生性肾小球肾炎的患者肾功能一般均正常[32,35](本家系先证者肾功能也正常)。遗传性蛋白尿综合征患者的肾脏病理类型并不能反映何种基因突变，而仅仅是疾病病程的反映，早期可表现为MCD或局灶增生性肾小球肾炎或其他不严重的改变，晚期可以表现FSGS、DMS或其他严重的改变。因此，根据病理类型来选择基因进行遗传性蛋白尿综合征筛查策略(目前主要筛查策略)值得商榷。先证者确诊后，渐停激素治疗，2例患者均予盐酸贝那普利降蛋白，及支持对症治疗，目前仍在随访，肾功能正常。

综上所述，NPHS2基因是我国常染色体隐性遗传蛋白尿综合征的一个致病基因；p.L156Ffx11突变可能是我国SRNS儿童的一个特异性NPHS2基因突变位点；NPHS2基因突变的蛋白尿综合征患者可以伴有镜下血尿；NPHS2基因突变所致肾脏病理可以不是FSGS，肾脏病理改变可能是NPHS2基因突变疾病病程的反映。

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蛋白尿综合征
蛋白尿
NPHS2基因
血尿
儿童
肾病综合征
肾小球肾炎
WT1基因
尿液筛查
临床资料