肾脏在维持水电平衡、酸碱平衡、控制血压、清除代谢废物、排除内源性和外源性毒素等方面起重要作用。系膜细胞不仅维持肾小球结构，产生系膜基质、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原、乙酰肝素硫酸盐、双糖链蛋白多糖、核心蛋白多糖和细胞黏合素，也分解细胞外基质(ECM)，并通过整合素与ECM紧密联系在一起^[1]。本研究重点讨论系膜细胞在肾脏损伤和结构重构中的作用。

炎症的基本概念是机体防御病原体的一种反应，肾小球通常是一个无菌环境，感染是怎样影响肾小球系膜的还不清楚。然而，肾小球系膜细胞确实参与肾小球的炎症，因为其拥有病原体识别受体，能识别到许多病原相关分子模式(PAMPs)、损伤相关分子模式(DAMPs)等，把这些危险信号传递到系膜细胞，使细胞分泌促炎介质––即细胞因子和趋化因子^[2]。激活补体，形成膜攻击复合物C5b-9，使细胞穿孔，有导致细胞死亡的潜能^[3]。这是一个剂量依赖效应，因此，只有大量的C5b-9才会导致系膜溶解^[4]。低水平的补体活化将激活细胞甚至使系膜细胞增殖。系膜溶解很少在肾活检中发现，可能只有持续强烈的补体活化才能导致损失，而短时的系膜溶解很快被增生所修复。炎性损伤后的系膜修复有3种来源：存活的系膜细胞、肾小球外的系膜和骨髓^[5]，尽管间质性干细胞分化为系膜细胞的过程在体内没有找到直接的证据^[6]。

最近，其他模式的识别受体已被确定，如Toll样受体(TLRs)。肾小球系膜细胞表面表达微生物识别受体TLR1、TLR2(配体：细菌脂蛋白)、TLR4(配体：细菌内毒素)、TLR5(配体：细菌鞭毛蛋白)和TLR6(配体：细菌脂蛋白)，细胞核内还表达病毒双链RNA识别受体^[7]。相比之下，系膜细胞不表达核酸特定的受体TLR7、TLR8和TLR9^[8]。TLR激动剂或作为可溶性因子或与免疫复合物结合，通过血循环达到系膜区^[9]，在丙型肝炎病毒(HCV)相关性肾炎中，HCV感染肾脏常与循环免疫复合物有关，在免疫复合物中含有HCV RNA，通过免疫复合物的沉积，HCV RNA可以激活系膜细胞TLR3^[9]。相同的机制也见于非感染性肾炎，坏死性的肾小球细胞(包括坏死的系膜细胞)释放内源性TLR2和TLR4受体激动剂导致肾小球炎症和损伤^[10,11]。细菌DNA或红斑狼疮自身抗原包含TLR7和TLR9也可加重免疫复合物肾炎，通过激活巨噬细胞分别表达各自的受体TLR7和TLR9。所有的TLR可激活系膜细胞分泌促炎因子和趋化因子，从而增强巨噬细胞进入系膜区，反过来加速肾小球炎症和损伤^[11]。促炎因子的局部感应进一步诱导系膜细胞表达了TLR1、TLR2、TLR3和TLR5受体^[8]。系膜细胞表达的细胞质解旋酶黑色素分化相关基因5(MDA-5)和视黄醇可诱导基因-1(RIG-1)形成另一群病毒核酸识别受体^[12]，当病毒DNA或RNA到达细胞质内时，他们利用细胞质受体而不依赖骨髓分化原始反应蛋白(MyD88)和β干扰素结构域衔接蛋白(TRIF)，触发一个共同的抗病毒免疫反应^[5]。加重肾小球炎症和系膜细胞的凋亡，这种激活特异性的诱导Ⅰ型干扰素表达，又使数以百计的干扰素刺激基因表达。有趣的是，系膜细胞以自分泌的形式表达干扰素(IFN)受体，所以IFN-α和IFN-β增强系膜细胞活性^[13]。类似的反应也出现在肾小球内皮细胞，这样使肾小球滤过屏障血管通透性增强^[14]。另外，Fc受体、清道夫受体、TLR或其他受体等也激活系膜细胞诱导介质分泌，这些介质使巨噬细胞和其他免疫细胞进入肾小球增强炎症环境，加速肾小球免疫病理学改变^[15]。这个过程会导致肾小球其他结构，如内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞的损伤，临床表现为肾小球滤过率降低、血尿和蛋白尿(即肾炎综合征)。值得注意的是，系膜细胞调节肾小球炎症，除免疫复合物以外还包括：(1)细胞内的DAMPs^[16]；(2)肾小球蛋白质，如高级的糖化终产物；(3)不容易被系膜细胞消化的蛋白在系膜区堆积，以及在肾小球系膜累积的蛋白，如淀粉样纤维或轻链^[17]。

从肾小球发育的进程来看，系膜细胞从肾小球内皮和上皮细胞发送和接收信号，从而影响彼此的生长和分化。例如，足细胞分泌的血管内皮生长因子A是保证内皮细胞完整性所必需的^[18]，内皮细胞分泌血小板衍生生长因子B可构建、维护和修复肾小球系膜^[5,19]。因此，足细胞的丢失将影响和损害肾小球的其他类型细胞。在遗传性肾病中，由于基因的显著异常导致足细胞损伤，是系膜细胞活化的一个明显原因。例如，NPHS1突变引起严重的先天性肾病综合征的芬兰型，由于Ⅳ型胶原增多和系膜细胞增生导致明显的系膜区扩大^[20]。

肾小球上皮细胞的修复一般是不可能的，主要是因为通过灾难性的有丝分裂过程使足细胞高度分化^[21]。这样，从邻近的足细胞分裂重置受损的足细胞似乎是不可能的。然而，幸存的足细胞进入细胞周期，甚至进行核分裂导致细胞肥大，这样足细胞可以覆盖更大的毛细血管表面，作为对足细胞丢失的代偿机制^[22]。由肾小球足细胞的祖细胞协调空间的迁移和分化而来的足细胞数量的增加是有可能的，但是这个系统的能力在成年人肾小球修复似乎非常有限，而且至今未发现这一特征^[23]。从包曼囊的祖细胞来替换丢失的足细胞在时间和空间上还是未知的，而且，他们的细胞来源也还不清楚^[23]。因此，在肾小球疾病中调节足细胞生存和死亡的各种平衡因素是至关重要的^[22]。活化的系膜细胞通过分泌细胞因子有助于凋亡和抗凋亡的平衡。例如，系膜细胞分泌促有丝分裂的细胞的因子白细胞介素-6(IL- 6)和促凋亡肿瘤坏死因子(TNF)。TNF导致足细胞凋亡和肾小球硬化^[24]。肾小球系膜区固有的和浸润的免疫细胞有助于肾小球系膜细胞分泌TNF和其他促炎细胞因子^[15,25]。总之，仅足细胞损伤足以激活系膜细胞，但在肾小球炎症中两者常同时发生，系膜细胞分泌各种介质有助于生存和凋亡的平衡，从而决定足细胞生存，但到目前为止还未能证实。

系膜损伤很少以孤立的方式发生，但可发生在与补体活化相关的疾病中，如溶血性尿毒综合征。抗-Thy1.1的大鼠模型在系膜溶解修复的研究机制中起重要作用，这一模型还说明了随之而来的系膜细胞过度增生，这些细胞来自于尚存的系膜细胞或肾小球以外的系膜细胞^[5]。相同的机制同样适用于膜增生型肾小球肾炎，系膜区广泛的补体激活，导致持续的系膜细胞活化，甚至延伸到肾小球基底膜和内皮细胞之间^[3]。系膜基质沿着系膜细胞延伸被银染成阳性，在光学显微镜中看到了肾小球毛细血管基底膜裂开的现象^[3]。

Wharram等^[26]采用白喉毒素介导的足突细胞损失，证明损失20%肾小球足细胞可导致间质硬化为主要的病理学特征，伴肾功能正常和轻度的蛋白尿。这也见于儿童弥漫性系膜硬化(DMS)。DMS是一个组织病理学名称，与各种遗传性肾病综合征有关，足细胞基因如NPHS1、podocin、WT-1、LAMB2或PLCE1突变诱导足细胞损伤和一些足细胞的丢失^[20]。这种上皮损伤不能充分地被修复，因为局部的足细胞的祖细胞也缺乏所需的基因。这里的间质愈合似乎与肾小球系膜细胞有关，系膜细胞的间叶细胞特征会增加ECM的释放，导致系膜的纤维化。这些ECM成分包括层黏连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、乙酰肝素硫酸盐、双糖链蛋白多糖、核心蛋白聚糖和细胞黏合素。纤维化(或硬化)增加了血管的阻力。系膜硬化降低了系膜细胞调节肾小球血流动力学的能力。此外，还减少了通过肾小球系膜的血流量，这反过来又增加了通过肾小球非系膜区(肾小球滤过屏障)的负荷。大量的生长因子激活系膜细胞增殖并产生更多的ECM，这些包括血小板衍生生长因子B和D、血管紧张素Ⅱ、上皮生长因子、TNF-α和瘦素。在DMS和其他肾小球病，这个过程代表了一个明显的不适应的修复形式。Wharram等^[26]通过足细胞的丢失发现，20%～40%的肾小球足细胞丢失呈丛状黏连，如丢失>40%则系膜球性硬化，这说明通过系膜细胞的间质修复早期就依赖于足细胞损失。这种现象很少发生在DMS或早期糖尿病肾病的病例中。然而，大多数肾脏疾病中，在儿童和成人肾活检中除系膜硬化外，还有局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)和球性硬化^[27,28]。肾小球硬化作为间质愈合的形式，其有局灶瘢痕，有些功能障碍是可以接受的，经常因多种原因向弥漫硬化进展，这种原因对肾脏是特异性的，主要原因有：(1)肾小球损伤的激发因素的广泛作用；(2)刺激因素的暴露时间，如免疫复合物；(3)缺乏足够的足细胞修复肾小球硬化的进展，而不依赖于初始刺激因子；(4)持续蛋白尿促进容量负荷过重和高血压；(5)肾素-血管紧张素系统持续加重系膜硬化。因此，间充质愈合这一过程旨在支持组织完整性和恢复体内平衡，但使肾小球硬化进展，肾小球滤过率丢失，最终导致终末肾脏疾病。

内皮细胞和系膜细胞在肾小球发育过程中即存在分子的相互作用。肾小球毛细血管襻分支的维持需要系膜细胞发挥关键的形态学作用，若无系膜细胞的参与，肾小球毛细血管襻将不能形成正常的毛细血管丛分支。内皮细胞损伤可使黏附分子、IL-1、IL-8、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1表达增高，内皮细胞表面抗凝活性下降，促凝活性增强，活化的凝血酶可以促进系膜细胞的增殖和表达血小板源性生长因子-β，凝血酶可以促进系膜细胞表达细胞黏附分子-1，促使内皮细胞增殖^[29]。肾小球内皮细胞是肾小球滤过膜中的首道屏障，血液中的各种病理生理因素首先作用的靶细胞，系膜细胞不直接与血液接触，但两者处于同一微环境中，实验发现，当内皮细胞与系膜细胞在高糖环境中共同培养后，细胞培养上清液中Ⅳ型胶原和纤连蛋白的含量较单独培养系膜细胞增高。提示在高糖作用下内皮细胞受损对系膜细胞造成影响，促使其分泌更多的Ⅳ型胶原和纤连蛋白。内皮细胞和系膜细胞之间可能存在相互作用。另有实验表明，细胞间黏附分子(ICAM)-1正常情况下在肾小球系膜细胞不表达或仅有低度的表达，但是当受炎性因子TNF-α刺激后，系膜细胞则可以有ICAM-1高水平的表达。正常内皮细胞与系膜细胞共培养后，系膜细胞膜上ICAM-1表达无明显变化；而经TNF-α刺激的内皮细胞与系膜细胞共培养后系膜上ICAM-1表达明显增强，提示内皮细胞受TNF-α刺激活化后，可能释放某种刺激因子，刺激与之共培养的系膜细胞，ICAM-1表达增强^[30]。

在肾小球硬化中发现系膜细胞可以分解多余的肾小球基质。动物实验表明，建立7个月的糖尿病大鼠动物模型，然后通过胰岛移植治愈糖尿病，2个月后，系膜基质的增多和系膜细胞的增殖发生逆转，因此认为糖尿病肾病在一定程度上是可以逆转的^[31]。在人1型糖尿病患者中也发现，胰腺移植后，已有的糖尿病肾病可以逆转，Fioretto和Mauer^[32]评价8例非尿毒症1型糖尿病肾病患者，在胰腺移植时均有肾损害，移植后5年肾脏无明显变化，10年后明显改善，大多数患者肾结构完全正常，这项研究说明糖尿病肾病血糖如果长期稳定，肾改变是可以逆转的，也说明人的肾脏(肾小球和肾小管)有获得重塑结构的潜能。在动物模型中还发现非糖尿病肾小球硬化症也是可以逆转的，这对慢性肾疾病患者治疗观念又向前推进了一步^[33]。

组织需要维持内环境稳定，因此，组织损伤后的体内平衡恢复达到最小的组织损失和功能障碍。肾脏遭受外源性的损害常常影响每个肾单位，每个肾单位将自行对危险作出反应。系膜细胞是最常受到影响的，系膜细胞的间质特征使其最先作出主要危险反应：(1)危险信号激活，警告环境并帮助招募控制危险的各种元素；(2)生长因子的释放有利于内皮细胞和上皮细胞的生存与愈合；(3)系膜细胞增殖和生产基质是间质损伤愈合的一部分。然而间充质细胞的这些功能行为可能在其他身体部位是有用的(如皮肤)，而在肾小球，他们会导致一个不适应的过程，该过程本身加剧疾病和上皮损伤，如肾小球肾炎或肾小球硬化症。减少系膜细胞分泌细胞因子和生长因子可能是避免这些不适应的病理生理学改变的一种方式。