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先天性肾上腺皮质增生症罕见类型
中华实用儿科临床杂志, 2015,30(8) : 570-574. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.08.003
摘要

先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病，除常见的21-羟化酶、11β-羟化酶缺陷外，尚包括3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症、17α-羟化酶缺乏症及先天性类脂质性肾上腺皮质增生症(CLAH)等罕见类型，临床表现多样，易漏诊或误诊。现重点介绍以上3个罕见类型CAH的分子遗传学、病理生理、临床表现及诊疗原则。

引用本文: 陈瑞敏, 李云斐, 袁欣. 先天性肾上腺皮质增生症罕见类型 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(8) : 570-574. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.08.003.
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先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组先天性常染色体隐性遗传病，是由于类固醇激素合成过程中某种酶的缺陷，造成激素生成障碍，导致皮质醇合成的完全或部分缺乏，其中以21-羟化酶缺乏症(21-OHD)最为常见，约占90%～95%，其次为11β-羟化酶缺乏症(11β-OHD)，约占3%～8%[1]。此外，尚包括3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症(3β-HSD)、17α-羟化酶缺乏症(17-OHD)及先天性类脂质性肾上腺皮质增生症(CLAH)等罕见类型CAH。随着分子生物学技术的普及以及对优生优育的重视，有关罕见类型CAH的相关研究逐渐增加。现将上述3个罕见类型CAH的分子遗传学、病理生理、临床表现及诊疗原则作一综述。

1　3β-HSD

3β-HSD是CAH的原因之一，可占CAH的1%～10%[2,3]。

1.1　3β-HSD的分子遗传基础

3β-HSD为常染色体隐性遗传病，由编码3β-羟类固醇脱氢酶的基因突变所致。3β-羟类固醇脱氢酶有2种生理作用，催化3β-羟类固醇脱氢和3-氧类固醇异构(即Δ5-Δ4异构)反应，是合成所有种类的活性类固醇激素所必需的酶。人体内存在Ⅰ型和Ⅱ型2种3β-羟类固醇脱氢酶同工酶，分别由Ⅰ型和Ⅱ型2个基因编码，均位于1p13，分别含有4个外显子和3个内含子，共7.8 kb[4,5,6]。Ⅰ型基因主要在胎盘、皮肤及乳腺组织中表达，Ⅱ型基因几乎仅在肾上腺、卵巢和睾丸组织中表达，二者编码的酶蛋白有93.5%的同源性[7]。

典型3β-HSD由Ⅱ型基因突变所致，可分为失盐型和非失盐型2种临床类型。目前报道的Ⅱ型基因突变已达到40余种，包括错义突变、无义突变、剪接突变、片段缺失、移码突变等多种突变类型，其中错义突变是最常见的突变类型[8,9,10]。其临床表型取决于突变基因编码的酶蛋白活性，有研究表明突变基因编码的3β-羟类固醇脱氢酶残余活性为2.0%～11.9%时，即可合成足够量的醛固酮，表现为非失盐型[11]。非典型3β-HSD的基因突变目前尚不明确。有研究报道在非典型3β-HSD患儿的Ⅰ型和Ⅱ型2个基因均未发现突变[12]，另有相关研究报道在部分青春期阴毛早现患儿中发现Ⅰ型基因突变[13]。

1.2　3β-HSD的病理生理及临床表现

在肾上腺和性腺，3β-羟类固醇脱氢酶催化Δ5-3-羟类固醇合成活性较强的Δ4-类固醇。该酶缺陷使Δ5-孕烯醇酮不能转化为孕酮，17α-羟孕烯醇酮不能转化为Δ5-雄烯二酮及孕酮，致使醛固酮、皮质醇及性激素合成均受阻，去氢异雄酮(DHEA)增加，尿中类固醇排出量增多。

典型3β-HSD可分为失盐型和非失盐型。失盐型患儿由于醛固酮分泌不足在新生儿期即发生失盐及肾上腺功能不全症状：脱水、低血钠和高血钾，病情严重者可因循环衰竭致死。而非失盐型患儿潴钠能力可正常。此外，典型3β-HSD导致性激素合成障碍，两性患儿有不同程度外生殖器发育不良。男性患儿由于肾上腺和睾丸内Ⅱ型3β-羟类固醇脱氢酶活性降低，使得雄激素合成量远远低于胎儿时期生殖器官发育所需的水平，虽然肾上腺外的Ⅰ型3β-羟类固醇脱氢酶可使得DHEA在外周转化为活性较强的雄激素，但其男性化不完全，表现为出生时外生殖器难辨，有小阴茎、尿道下裂等。在女性患儿，由于大量的DHEA在外周转化为活性较强的雄激素，可产生轻度至中度的男性化，表现为阴蒂肥大，少数情况下还可见阴唇阴囊皱襞融合。通常失盐型3β-HSD在出生第1个月即可诊断治疗，而非失盐型则较晚，可能在青春期前的任何时间段被诊断。

非典型3β-HSD与非典型21-OHD相似，患儿出生时无明显异常，表现为青春期阴毛早现或女性患儿高雄激素血症，多毛、痤疮、月经稀发。目前病例报道多为女性患儿，有研究报道4.65%的多囊卵巢综合征患儿中非典型3β-HSD为其多毛的根本原因[14]。

1.3　3β-HSD的诊断

对于3β-HSD的诊断除相关的临床表现，主要依据实验室检查血浆Δ5 -类固醇的基础水平及促皮质素(ACTH)兴奋后的Δ5 -类固醇水平，其次为尿液分析，基因诊断为金标准[15]。

典型3β-HSD血浆中Δ5-3-羟类固醇，如孕烯醇酮、17α-羟孕烯醇酮和DHEA升高，尿孕二醇和16-孕三醇增多，血浆或尿中Δ5/Δ4 -类固醇比值增高，其中Δ5/Δ4-类固醇比值增高是提示3β-HSD最好的实验室指标。也有研究提出，诊断3β-HSD最可靠的实验室指标为ACTH兴奋试验中患儿血浆17α-羟孕烯醇酮>100 nmol/L[16]。此外，在ACTH兴奋试验中，3β-HSD患儿的血浆17α-羟孕烯醇酮、DHEA水平显著高于正常，17α-羟孕烯醇酮/17-羟孕酮(17-OHP)比值及17α-羟孕烯醇酮/皮质醇比值均高于正常值。24 h尿中17-酮皮质类固醇水平和DHEA水平显著增高也可证实3β-HSD的诊断。

然而，由于外周Ⅰ型基因编码的肾上腺外3β-羟类固醇脱氢酶的存在，有些典型3β-HSD患者，高水平的17α-羟孕烯醇酮在外周转化为17-OHP，使得血浆17-OHP水平非常高，与典型21-OHD相似，但3β-OHD 17α-羟孕烯醇酮/17-OHP比值增高有助于鉴别诊断[17]。

对于非典型3β-HSD必须要进行ACTH兴奋试验才能确诊，典型3β-HSD血浆17α-羟孕烯醇酮和DHEA水平均显著高于非典型3β-HSD。

基因检测证实3β-羟类固醇脱氢酶基因突变即可确诊3β-HSD。

1.4　3β-HSD的治疗
1.4.1　糖皮质激素(glucocorticoid，GC)替代治疗

GC为各种类型CAH的主要治疗手段。在3β-HSD，GC可抑制下丘脑及垂体分泌过量的促皮质素释放激素及ACTH，抑制肾上腺产生过量的雄激素，患儿过快的生长速度和超前的骨龄可逐渐恢复正常。治疗与21-OHD相似，首选药物为氢化可的松，开始治疗时应给予大剂量GC，以抑制明显升高的肾上腺激素水平，通常使用50 mg/(m2·d)[婴儿期为25 mg/(m2·d)]。维持治疗阶段，CAH患儿推荐的GC剂量为氢化可的松10～15 mg/(m2·d)，分3次服用[18]。

1.4.2　盐皮质激素替代治疗

失盐型3β-HSD患儿除GC治疗外，还应给予盐皮质激素治疗，通常为9α-氟氢可的松0.1～0.2 mg/d。同时应补充钠盐以纠正水、电解质平衡紊乱，每日补充量氯化钠1～2 g或钠17～34 mmol。

2　17-OHD

17-OHD是一种罕见的CAH类型，约占CAH中的1%。但在荷兰和巴西，该病的发病率仅次于21-OHD，占CAH中的5%～7%[19,20]，提示该病与种族及地区有关。

2.1　17-OHD的分子遗传基础

17α-羟化酶基因(CYP17)定位于10q24.3，包含8个外显子。Costa-Santos等[19]分析了来自19个家庭的24例17-OHD患者，发现W406R和R362C为较常见的基因突变类型。Tian等[21]报道了2例17-OHD患者，其中TAC329AA插入突变在亚洲地区均已报道，提示329密码子是CYP17的不稳定点，是亚洲人口的常见突变位点。Xue等[22]已证实，该突变可导致17-α羟化酶/17，20-碳链裂解酶活性完全丧失。也有病例报道临床表现和激素水平测定均提示17-OHD，但未检测出CYP17A1基因突变[23]，其机制尚不明确。

2.2　17-OHD的病理生理及临床表现

17α-羟化酶同时具有17α-羟化酶活性及17，20-裂解酶活性。前者催化孕烯醇酮和孕酮转变为17α-羟孕烯醇酮和17-OHP，进而合成去氧皮质酮(DOC)等盐皮质激素和皮质醇，后者催化17α-羟孕烯醇酮和17-OHP 17，20位碳链裂解，形成雌激素和肾上腺雄激素的前体DHEA和雄烯二酮。根据CYP17基因突变对酶活性的影响，17-OHD可分为完全型、不完全型(17α-羟化酶和17，20-裂解酶部分性联合缺乏)、单一型(单一的17α-羟化酶或17，20-裂解酶缺乏)3类，具体的区分需进行CYP17基因分析和酶功能测定。

完全型17-OHD皮质醇及性激素合成障碍，ACTH过度分泌可使双侧肾上腺增生，而DOC及皮质酮分泌增多，皮质酮具有少量GC活性，因而一般患儿不会出现肾上腺危象[24]。但皮质酮的过度分泌可导致钠潴留、高血压及低血钾，低血钾可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起低醛固酮和低肾素性高血压，进一步加重高血钠和低血钾。此外，DHEA和雄烯二酮的生成发生障碍，故雌激素和睾酮(T)等性腺激素产生障碍，男性患儿表现为外生殖器女性化，女性患儿则表现为外生殖器呈幼稚型，在青春期发育时缺乏第二性征，可伴原发性闭经。

单一17，20-裂解酶活性缺乏时，仅影响肾上腺雄激素和雌激素的合成，表现为男性女性化及女性性幼稚[25]。

17-OHD的临床表现取决于酶突变位点和累积的类固醇激素前体类型[26]，当患者的残留酶活性>25%时可能终身无临床症状[27]。

2.3　17-OHD的诊断

对于临床上存在高血压、低血钾，伴有性发育异常的患儿应考虑17-OHD的可能。

17-OHD的实验室检查可表现为性激素雌二醇(E2)、T水平降低，反馈性腺垂体分泌促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平明显升高，17-OHP、DHEA水平降低；血浆皮质醇、24 h尿游离皮质醇水平降低，血ACTH水平升高，血及尿液17-羟类固醇水平明显降低，DOC水平升高；低血钾，24 h尿钾排泄增加。

对于性别不明者，需进行染色体核型分析。此外，基因检测证实CYP17基因突变即可确诊。

2.4　17-OHD的治疗
2.4.1　GC替代治疗

对于17-OHD的治疗主要应用小剂量GC抑制ACTH过度释放，纠正高血压、低血钾。GC的剂量应该根据患儿体质量、血压、血钾等的变化进行调整。地塞米松及氢化可的松均可用于17-OHD的治疗。目前国内报道应用地塞米松初始剂量为0.75～2.00 mg/d，维持剂量为0.100～0.375 mg/d，可使症状得到明显的改善，此剂量略小于国外。一般在服药1周内血钾恢复正常，血压在服药的1～4周降至正常或正常的高限[28]。若外源性GC治疗不能纠正高血压，可进一步选用抗高血压药物，醛固酮拮抗剂或钙离子通道阻滞剂的使用均可有效的控制血压[29]。

2.4.2　性激素补充治疗

17-OHD患儿青春期可适当补充性激素。染色体核型46，XX患儿可应用雌、孕激素周期性治疗，诱导乳房发育及人工月经周期，但不具备生育能力。染色体核型46，XY患儿补充雌激素亦能促进乳房发育。同时雌激素治疗可改善骨质疏松，避免骨折。

2.4.3　切除原始性腺

染色体核型46，XY患儿同时需寻找发育不良的异位睾丸，补充适量的GC至血压和血钾平稳时手术切除，以防止异位睾丸恶变。

3　CLAH

CLAH是最严重且最罕见的CAH类型，发病率尚不明确，迄今，该病在全球报道不足百例，国内经基因确诊的报道仅3例[30,31,32]。

3.1　CLAH的分子遗传基础

CLAH为常染色体隐性遗传性疾病，类固醇生成急性调控蛋白(StAR)基因突变及编码胆固醇侧链裂解酶(P450scc)的基因CYP11A1突变均可引起CLAH。在类固醇激素细胞中，胆固醇首先经StAR递送到线粒体内膜，然后由线粒体中的P450scc将不溶性胆固醇转化为可溶性的孕烯醇酮，这是类固醇激素合成中的2个重要的限速步骤[33]。

StAR基因位于8p11.23，由7个外显子组成，编码285个氨基酸。该基因发生突变的形式较多，至今共报道60余种不同突变[34]。Bose等[35]对来自10个国家的14例CLAH患者进行基因测序，发现了15种不同的基因突变，包括剪接突变、核苷酸置换或缺失等多种突变形式，这些突变多发生于外显子5、6、7，其中Gln258Stop突变发生于80%的日本及韩国患者，而Arg182Leu突变发生于78%的巴勒斯坦患者，提示该基因突变存在一定的种族异质性。

P450scc由CYP11A1基因编码，该基因位于15q23-24，编码482个氨基酸的肽，较StAR基因突变更为罕见。P450scc是唯一能将胆固醇转变为孕烯醇酮的酶，CYP11A1基因突变可导致胎盘孕激素合成障碍而无法维持妊娠，胎儿多在妊娠6～7周就自发性流产，因此，长期以来人们认为该酶缺乏的个体无法存活[36]。2001年，Tajima等[37]报道了1例CYP11A1基因杂合突变所致P450scc缺乏的CLAH病例，此后，P450scc缺乏病例报告陆续出现。迄今文献报道基因确诊的CYP11A1突变CLAH病例共10余例[38]，9种不同基因突变，分别为p.L141W、p.A189V、p.L222P、p.271_272＋GR、c.835delA＝p.L288X、p.R353W、p.A359V、p.V415E、IVS3＋(2–3)insT[39]。

3.2　CLAH的病理生理及临床表现

在肾上腺和性腺类固醇激素合成细胞中，StAR将细胞内胆固醇递送到线粒体内膜，然后由线粒体中P450scc将胆固醇转化为孕烯醇酮，这是所有类固醇激素合成的初始步骤，因此，CLAH StAR及P450scc缺陷均可引起醛固酮、皮质醇及性激素合成严重受阻，产生相应的临床表现。

由于胎盘组织中P450scc不依赖StAR合成类固醇激素，且母体类固醇激素能通过胎盘，患儿出生时体内仍有低水平的类固醇，可无临床表现，但在出生2周左右或更早出现严重的失盐及肾上腺皮质功能不全症状：脱水、低血钠和高血钾，甚至出现循环衰竭危及生命。少数患儿通过非依赖StAR途径合成少量类固醇激素其症状可延迟至出生后6个月出现。StAR缺陷造成雄激素和雌激素合成均有障碍，故两性患儿在出生时均表现为女性外生殖器，需进行染色体核型分析才能确定。女性患儿在青春期可自发第二性征发育，月经周期往往不规则。此外，高水平ACTH可引起新生儿广泛皮肤色素沉着。2006年，Baker等[40]首次证实StAR基因突变存在非典型CLAH。研究报道来自2个家系的3例患儿，出生时无相关临床表现，男性患儿外生殖器发育正常，在2～4岁开始出现肾上腺功能减退症状，仅表现为进行性全身色素沉着、血浆皮质醇水平降低，基因突变分析证实StAR基因含有纯合突变位点，体外功能研究表明突变的StAR保留20%酶活性。

与StAR缺陷类似，P450scc缺陷的临床表现与突变类型有关，依据残留P450scc酶活性不同而出现轻重不等的临床症状，分为典型和非典型。典型患儿严重的失盐及肾上腺皮质功能不全症状在出生后不久即出现，两性患儿均表现为女性外生殖器[39]。而非典型患儿肾上腺皮质功能不全症状可延迟至8岁左右出现[41]，男性患儿出生时有不同程度的外生殖器性发育异常，表现为轻微男性化表型或男性假两性畸形，出生时外生殖器难辨，有小阴茎、尿道下裂等。

此外，尽管CLAH患儿ACTH过度分泌可刺激双侧肾上腺增生，但目前的病例报道中经典型StAR缺陷患儿几乎均存在肾上腺增大，非经典型StAR缺陷[40,42,43]及P450scc缺陷[44]病例尚无肾上腺增大的相关报道。

3.3　CLAH的诊断

StAR或P450scc缺陷CLAH均为胆固醇转换为孕酮进而合成类固醇激素的起始过程受阻，因此，实验室检查中所有类固醇激素及中间产物水平均低于正常水平，表现为血浆皮质醇、24 h尿游离皮质醇水平降低，血ACTH水平升高，17-羟类固醇、DOC水平均明显降低；E2、T水平降低，反馈性垂体分泌LH、FSH水平明显升高，17-OHP、DHEA水平明显降低甚至无法测出，促性腺激素释放激素激发试验LH、FSH、E2、T无反应；ACTH兴奋试验DHEA和17-OHP无反应；低血钠，高血钾。临床上诊断CLAH时，须与17-OHD、3β-HSD相鉴别。此外，尚需与SF-1及PAX-1基因突变所致46，XY性腺发育不良等进行鉴别诊断[32]。

对于性别不明者，需进行染色体核型分析。此外，StAR、P450scc基因突变分析有助于确诊CLAH。

3.4　CLAH的治疗

CLAH患儿多在婴幼儿早期因反复失盐危象就诊，目前治疗原则为生理剂量的GC及盐皮质激素的替代，如不及时予激素替代治疗，多数婴儿期夭折。类似于17-OHD，患儿青春期可适当补充性激素。染色体核型46，XX者可应用雌、孕激素周期性治疗，诱导人工月经周期。此外，有文献提出，20α-羟基胆固醇可通过自由弥散的方式通过线粒体膜，可用于CLAH的治疗[45]。

综上所述，虽然这些类型CAH较21-OHD罕见，但文献报道涉及各种人群，且随着研究的深入，我国罕见类型CAH病例报道也陆续出现。了解罕见类型CAH的分子遗传学、病理生理、临床表现，有助于患者及时正确诊断及治疗，对临床疑诊病例，进行基因突变分析以助明确病因。

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先天性肾上腺皮质增生症
3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症
17α-羟化酶缺乏症
先天性类脂质性肾上腺皮质增生症
常染色体隐性遗传
类固醇激素
分子遗传学
病理生理
基因突变
烯醇