探讨女童异常阴道出血的病因。
收集武汉市儿童医院内分泌科住院部2009年3月至2013年10月接诊的65例异常阴道出血女童的资料，通过调阅病历、进行随访获取资料。采用盆腔彩超、骨龄片、宫腔镜、激素水平检测以及基因检测等方法对65例3个月～10岁女童异常阴道出血的病因进行分析。
65例患儿中37例有乳房增大，21例伴乳头、乳晕、外阴色素沉着，16例伴外阴分泌物增多、异味，21例有身高增长加速，5例伴腹痛，6例有皮肤牛奶咖啡斑。阴道出血的病因主要为性早熟，其中外周性性早熟占首位(30/65例，46.2%)，其次为中枢性性早熟(20/65例，30.8%)，另外包括阴道炎症(8/65例，12.3%)、阴道异物(6/65例，6.2%)和生殖道肿瘤(3/65例，4.6%)。30例外周性性早熟患儿中包括外源性性早熟11例(16.9%)，孤立性卵巢囊肿、McCune-Albright综合征各8例(各占12.3%)，卵巢肿瘤3例。20例中枢性性早熟患儿中包括特发性中枢性性早熟12例(18.5%)，中枢神经系统器质性病变导致的中枢性性早熟4例(6.2%)，甲状腺功能减低症4例(6.2%)。65例患儿中12例失访，1例放弃治疗，其余根据不同的病因进行相应的治疗后阴道出血均得到有效控制，随访3个月～2.5年，均未发生再次出血情况，但有2例孤立性卵巢囊肿、3例McCune-Albright综合征患儿转化为中枢性性早熟。
内分泌相关性疾病是引起女童阴道出血的常见病因。恶性肿瘤在儿童阴道出血中并不罕见。
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女童异常阴道出血是由多种不同疾病导致的临床症状，常由于表现显著而引起家长及患儿恐慌。目前国内外文献对这一类疾病的个案报道相对较多而综合性报道较少，其病因分析不全面。近年来随着儿童内分泌专业的迅猛发展，女童异常阴道出血成为儿童内分泌科的常见就诊原因之一。不同病因导致的阴道出血治疗、预后往往大不相同，对出血病因正确的诊断及对疾病恰当、及时的处理，对于患儿有至关重要的意义。现将2009年3月至2013年10月在武汉市儿童医院内分泌科以阴道出血为主要症状的10岁以下女童的临床资料进行总结，为女童异常阴道出血的诊断及预后判断提供临床参考。
武汉市儿童医院内分泌科住院部2009年3月至2013年10月接诊的65例阴道出血女童。年龄3个月～10岁，其中0～<3岁16例，3～<7岁38例，7～10岁11例，平均年龄5.7岁。出血时间1 d～3个月。
详细询问病史：包括出血时间、出血量、阴道排出物性状、有无身高增长加速、第二性征的发育，询问有无伴随症状如腹痛、外阴分泌物增多、外阴瘙痒、灼痛等，出生时情况，有无进食补药或接触避孕药史，父母身高，父母发育年龄等。体格检查：做全身检查并测量身高、体质量，检查乳房、阴毛Tanner分期[1]及乳头、乳晕、阴唇有无着色等，检查患儿会阴，判断出血部位、出血颜色以及出血量。辅助检查：摄左手骨龄片，并由专人采用Greulich-Pyle图谱进行骨龄分析[2]。行子宫、附件彩超检查。测量子宫体纵、横、前后三径，计算子宫体积(以1/2×纵径×横径×前后径计算)，测量卵巢纵、横径，计算卵巢容积(以1/2×纵径×横径2计算)。考虑合并性早熟的患儿进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验[3]，测定黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、绒毛膜促性腺激素(HCG)、促甲状腺素(TSH)、总甲状腺素(TT4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)及皮质醇水平。影像学检查提示有占位性病变者检测肿瘤标志物4项。内分泌激素均采用免疫化学发光法(MEIA)测定，仪器为德国西门子公司制造。必要时行头颅MRI、盆腔MRI等检查。疑诊McCune-Albright综合征患儿提取外周血白细胞DNA，采用直接测序法对Gs蛋白α亚基(GNAS1)基因第7、8号外显子进行基因突变检测。考虑有阴道炎症者取外阴分泌物做细菌培养及药物敏感性试验。怀疑异物以及生殖器组织结构改变的患儿行全麻下宫腔镜检查。本研究通过武汉市儿童医院医学伦理委员会批准，标本采集以及项目检测均告知患儿监护人，并签署知情同意书。
65例患儿中伴乳房增大37例，其中Tanner Ⅱ期29例，Tanner Ⅲ期7例，Tanner Ⅳ期1例；伴腹痛5例；伴外阴分泌物增多、异味16例；伴身高增长加速21例；伴乳头、乳晕、外阴色素沉着21例；伴皮肤牛奶咖啡斑6例。
48例患儿行GnRH激发试验，结果显示外周性性早熟30例LH峰值为(1.54±0.96) IU/L，FSH为(6.93±4.38) IU/L；中枢性性早熟20例患儿LH峰值为(6.52±2.67) IU/L，FSH为(8.67±2.48)IU/L。65例女童E2检测结果：28例升高[(157.2±23.6) ng/L]，其中分泌性卵巢肿瘤者升高尤为显著[(215.2±22.9) ng/L]。McCune-Albright综合征8例患儿甲状腺功能检测、皮质醇水平均正常，HCG升高4例，分别为卵巢囊肿2例，垂体柄肿瘤1例，子宫、阴道横纹肌肉瘤1例。65例肿瘤标志物4项仅1例甲胎蛋白(AFP)升高，余均正常。
65例中子宫增大32例(49.2%)，容积为(3.6±1.2) mL；22例(33.8%)卵巢稍增大，12例(18.5%)卵巢未探及，余病例卵巢无增大；10例探及附件肿块，内为液性暗区，边界清楚，最大为31 mm×26 mm，最小为16 mm×15 mm。3例探及附件区实质性包块，最大为78 mm×62 mm，最小为23 mm×22 mm。
左手腕部骨龄摄片结果：42例患儿骨龄与实际年龄相仿，23例骨龄超过实际年龄2.0岁或以上[(2.3±0.5)岁]，包括中枢性性早熟14例、McCune-Albright综合征5例、孤立性卵巢囊肿3例、卵巢颗粒细胞瘤1例。垂体MRI示下丘脑错构瘤2例，垂体柄肿瘤1例。盆腔MRI示子宫卵巢占位性病变4例。
15例经过实验室检查、超声及影像学检查未能完全确诊者，行全麻下宫腔镜检查。结果显示阴道炎症7例，阴道或子宫占位性病变3例；阴道异物4例，分别为瓶盖、金属扣、棉花团、果核。在宫腔镜过程中发现占位性病变者取活体组织送病理检查。
3例阴道或子宫占位性病变患儿，病理结果示炎性息肉1例、血管瘤1例、胚胎期横纹肌肉瘤1例。
16例患儿基因检测结果显示，3例存在GNAS1基因外显子7、8区域的第201位密码子等位基因突变，分别为CGT→CAT/精氨酸→组氨酸2例，CGT→TGT/精氨酸→半胱氨酸1例；余13例未发现突变位点。
65例患儿中，外周性性早熟是最常见的原因(30例，46.2%)，其中外源性性早熟11例(16.9%)，孤立性卵巢囊肿、McCune-Albright综合征各8例(各占12.3%)，卵巢肿瘤3例(4.6%，其中卵巢颗粒细胞瘤2例，内胚窦瘤1例)。第二位为中枢性性早熟，共20例(30.8%)，其中特发性性早熟12例(18.5%)，中枢神经系统器质性病变导致的性早熟4例(6.2%，2例为下丘脑错构瘤，1例为垂体柄肿瘤，1例为中枢神经系统感染后)，甲状腺功能减低症4例(6.2%)。阴道炎症8例(12.3%)，阴道异物4例(6.2%)。子宫、阴道横纹肌肉瘤1例，阴道血管瘤1例，阴道息肉1例。
65例患儿中随访53例，随访时间3个月～2.5年，失访12例。11例外源性性早熟患儿随访9例，阴道出血于3～15 d消失，未复发。8例孤立性卵巢囊肿患儿，失访1例；4例2～4个月阴道出血自行消失，卵巢囊肿消退；2例转为中枢性性早熟；1例切除囊肿后阴道出血消失，随访无复发。McCune-Albright综合征8例患儿予来曲唑治疗后出血减少或消失，但3例在1.0～2.5年转为中枢性性早熟。特发性中枢性性早熟患儿随访10例，其中7例骨龄<11.5岁的患儿给予促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHa)治疗，4例预测身高严重受损的患儿联合生长激素治疗，治疗期间出血停止，骨龄加速减缓。4例甲状腺功能减低症患儿中，2例予优甲乐片及GnRHa治疗，阴道出血消失。8例阴道炎症随访5例，予抗感染及对症治疗后出血停止，随访1年无复发。4例阴道异物患儿转小儿妇科行宫腔镜下异物取出术，后予以抗感染治疗，阴道出血停止，随访无复发。1例下丘脑错构瘤患儿随访1年，其规律性的阴道出血仍存在，家长因经济原因未予GnRHa治疗。2例卵巢颗粒细胞瘤患儿确诊后转外院手术治疗，术后予化疗，随访1～2年无复发。1例卵巢内胚窦瘤患儿确诊后转外院失访。1例阴道横纹肌肉瘤和1例阴道血管瘤患儿手术治疗后，随访1.5年无复发。
女童初潮通常出现在乳房发育2～3年，亚裔女童的初潮年龄平均为12.5岁左右，而10岁之前出现的阴道出血是异常的[4]。其病因往往涉及多个学科，一些不典型病例的病因分析尤其困难。既往儿科医师对于该类疾病的诊断与鉴别诊断不太熟悉，易导致误诊及诊断不明。早期病因诊断对于患儿有至关重要的价值，特别是一些少见的预后不良的疾病如颅内占位性病变、子宫或卵巢恶性肿瘤等。在该类疾病的诊疗中，应重点评估病因及危险性。根据阴道出血的病因、病理，可分为内分泌疾病及非内分泌疾病所致2大类。
内分泌因素导致的儿童阴道出血多伴有第二性征的发育，实验室检查有激素水平异常，影像学检查可有子宫增大及内膜增厚。最常见的病因为中枢性性早熟及外周性性早熟[5]。阴道出血特点为色暗红或鲜红，量多少不等，部分按月经来潮规律出血，伴有乳房和外阴、阴毛发育。中枢性性早熟的病因又可分为特发性、中枢神经系统器质性病变、甲状腺功能减退症及外周性性早熟转化而来。特发性中枢性性早熟临床上多查找不到具体病因，受环境、遗传、气候、饮食等影响[6]。中枢神经系统器质性的病变可导致继发性中枢性性早熟，后者常与中枢神经系统肿瘤、感染、畸形、创伤、放化疗等有关。导致继发性中枢性性早熟的常见肿瘤为垂体微腺瘤、下丘脑错构瘤、颅咽管瘤、视交叉胶质瘤等。本组2例患儿为下丘脑错构瘤所致，其特点为高促性腺激素以及高雌激素水平，阴道出血呈周期性，伴骨龄提前。1例为垂体柄肿瘤所致，1例既往有中枢神经系统感染史。严重的未经治疗的甲状腺功能低下可并发性早熟及溢乳(VanWyk-Grambach综合征)[7]，因此，对青春前期的女童异常阴道出血伴骨龄延迟，在诊疗中应注意排除甲状腺功能减低症。
外周性性早熟导致的女童异常阴道出血主要包括McCune-Albrigh综合征、孤立性卵巢囊肿、卵巢肿瘤、摄入外源性激素等。McCune-Albright综合征以牛奶咖啡斑、性早熟及长骨囊性纤维发育不良三联征为特点，临床上常以阴道出血为首发症状[8]。实验室检查可出现血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下，GnRH刺激试验LH反应低下。这类患儿病程后期高雌激素状态可诱发下丘脑-垂体-性腺轴启动而导致中枢性性早熟；阴道出血多为突然发作的无痛性出血，色鲜红或暗红，多不伴外阴瘙痒、红肿等症状，可伴乳房增大，不典型的可不伴牛奶咖啡斑和骨骼改变，部分患儿可出现亚临床型甲状腺功能亢进。本组该病占12.04%，其中6例伴牛奶咖啡斑，3例GNAS1基因突变，5例为临床诊断。孤立性卵巢囊肿亦是导致幼女外周性性早熟而出现阴道出血的主要病因之一。功能性卵巢囊肿可具有自律性产生内源性雌激素的功能，短时间内高雌激素水平可引起乳房、生殖器和子宫内膜发育，导致外周性性早熟。血清E2水平下降可发生撤退性出血[9]。本组8例诊断为孤立性卵巢囊肿。卵巢肿瘤可发生于任何年龄的女童，但大多数发生于卵巢功能旺盛时期，儿童期卵巢肿瘤患者约占1%，且多属良性，恶性者占10%～38%[10]。但也有报道恶性卵巢肿瘤占女童性早熟的2%～3%[11]。本研究3例卵巢肿瘤患儿均以阴道出血为首发症状，均伴乳房发育，2例有外阴及乳头、乳晕色素沉着。外源性激素摄入包括误服避孕药及口服滋补保健品、皮肤接触类固醇激素等，其所致的假性性早熟也是女童阴道出血的常见原因，但此类患儿最初常问不到确切病史，因此仔细询问病史以及密切随访尤为重要。
阴道炎症是非内分泌因素导致女童阴道出血的首发原因之一[12]。女童在婴幼儿时期外阴发育不完善、雌激素水平低、阴道上皮抵抗力低下，易受细菌感染而发生炎症。症状多表现为外阴红肿、痛痒、流脓性分泌物，部分表现为反复阴道出血。顽固性且经久不愈的女童阴道炎症所致的出血，还应注意排除阴道异物。异物性阴道炎以7～10岁最多见[13]。异物所致的异常出血临床表现以脓血性分泌物为主，早期可表现为脓性分泌物；阴道上皮被损伤后，易引起阴道出血，部分还可能导致阴道黏连。本病诊断明确后，治疗方法是去除病因，取出异物，予局部抗感染治疗。这类患儿仅用抗生素症状无明显好转，提示如不取出异物，单纯抗感染治疗无效，这也是与细菌性阴道炎相鉴别的一点。
生殖道占位性病变如血管瘤、息肉、恶性肿瘤等也是导致阴道出血的原因之一[14]。本组阴道横纹肌肉瘤、血管瘤及息肉各1例。有学者认为异常阴道出血伴身体其他部位血管瘤者，诊断时应注意排除血管瘤[15]。恶性肿瘤包括胚胎横纹肌肉瘤、透明细胞癌、卵黄囊瘤等，其临床表现主要为腹痛、阴道不规则出血、血性白带、阴道排液等[16,17,18]。该类疾病通过盆腔影像学检查及全麻下宫腔镜取病理组织行活检可明确诊断。
另外，还有一些本研究中未报道的病因如血液系统疾病导致的凝血功能异常、生殖道水蛭咬伤、尿道脱垂、寄生虫感染、性侵犯、阴道外伤等均可以外阴出血为就诊主诉，临床上需通过详细的病史询问、细致的体格检查及实验室检查予以确诊[19,20,21]。
总之，女童阴道出血病因复杂，接诊时须仔细询问病史，认真进行体格检查，特别是性发育的专科检查，内分泌激素水平检测及影像学检查在一些疾病中至关重要。建议一些特殊病例的诊断及治疗需联合儿童妇科、儿童内分泌科及儿童泌尿外科医师合作共同完成。对于一些少见的预后不良的疾病应有充分的认识，以免贻误患儿病情。
