注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种儿童期神经发育性疾病，其核心症状为注意缺陷、多动和冲动，同时伴其他认知问题的风险也大大增加。然而，导致本病核心症状，如运动缺陷，与其他认知损伤症状共存的神经解剖和功能环路机制至今尚不清楚。现主要从系统、神经环路、细胞和分子层面综述近年来在感觉运动–认知调控领域和相关疾病障碍研究中的学术进展。此外，基于对感觉运动–认知双向调控的理论基础，强调加强体育运动可作为ADHD诸多认知症状的重要行为干预和缓解手段。
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注意缺陷多动障碍(ADHD)是儿童期最常见的行为问题，症状可持续到青少年及成人期。据2013年5月份发布的美国精神疾病诊断及统计手册第5版(diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM–Ⅴ)统计，ADHD儿童期患病率为5%，成人期患病率为2.5%。该病不仅影响患者学业、职业和社会生活，而且常合并反社会、酒药滥用、违法犯罪等问题，给家庭及社会带来沉重的负担。因此，ADHD是重要的公共卫生问题，需要增加对其发病和治疗机制的研究，以便在儿童期尽早给予合理、有效和及时的干预治疗。
多动是ADHD儿童最常见的核心症状，也是最早出现的症状之一。传统观点认为ADHD的多动与中枢运动相关脑区发育不成熟有关，随着年龄发展，在青少年期和成年期症状可缓解或消退。然而长期的纵向随访研究显示，ADHD儿童在童年期的运动问题其实并未消失，在青少年和成年期，常转化为其他形式问题，影响患者的健康和生活质量。以睡眠问题为例，童年期有多动症状的ADHD儿童在成年期更容易发生睡眠问题，常表现为睡眠不安、夜醒频繁。多导睡眠记录仪显示，此类患者入睡后活动量明显高于非ADHD人群[1]。此外，童年期具有多动症状的ADHD患者，在成年期的运动量和运动参与度与童年期正好相反，表现为运动启动和持续运动功能明显降低，这是导致青少年和成年期ADHD并发肥胖、焦虑等问题的重要原因之一。此外，功能影像学和动物研究的大量数据证实，ADHD在运动发育上的缺陷与另外2个核心症状(注意力缺陷和冲动)及与ADHD常见的认知(如执行功能、学习、记忆等)功能缺陷也存在内在交互作用，上述行为学表型间存在分子、脑区甚至环路水平的联系。因此，深入研究ADHD的运动–认知相关问题，可为进一步了解ADHD的发病机制、寻找和优化现有治疗方案及最大程度恢复ADHD儿童的社会功能提供线索。
ADHD的疾病发展过程中，运动发育缺陷和认知缺陷是否存在共同的神经生物学基础一直是发病和治疗机制中一个重要问题。最近的流行病学资料指出，ADHD患儿存在运动发育障碍的概率明显高于健康儿童。高达50%的ADHD儿童表现发育性协调障碍(DCD)症状。同时，DCD儿童也常常表现ADHD的核心症状。此外，针对DCD儿童进行专项研究也发现，ADHD的常见共病，如学习困难、语言障碍、阅读障碍等，也常常发生在DCD儿童中。这表明ADHD认知损伤缺陷和运动发育缺陷有很大关联性。鉴于上述这些发育障碍之间的高度重叠，在过去几十年发育神经生物学家和临床儿科医师对感觉运动障碍和认知障碍共享的病因产生了浓厚的研究兴趣。
功能神经影像学、药理学、神经解剖学和动物研究逐渐阐明：认知发育不能脱离感觉运动功能。现已表明，行为表现是否准确得当取决于感觉输入和动作响应的合理整合。此外，很多特定大脑结构和神经递质均已被证明同时参与认知和感觉运动系统。在运动过程(如运动控制和视觉运动协调)迅速发育的生命早期和行为计划及执行功能相关联的认知能力也开始发育。考虑到感觉运动和认知动态的相互作用，现总结ADHD中与感觉运动–认知发育相关的系统、环路、细胞和分子机制的最新进展，提出强化体育活动(physical activity)对于缓解ADHD症状的潜在效果和可能机制。
小脑作为运动控制及运动学习的核心，是最早被推测与运动发育密切相关的脑区。近10年基础神经科学研究的重要进展之一，是将小脑与运动控制和动作学习联系起来，但潜在机制复杂且有争议。目前研究认为，小脑调整运动的方式包括自动化执行调控和/或内在模式调控2种，尽管调控模式的缺陷机制尚不清楚，但人们普遍认为，小脑确实参与ADHD的运动调节缺陷[2]。
不仅如此，研究还发现小脑对认知相关的其他脑区存在一种自下向上的调控。在海马依赖的空间记忆测试中，研究人员观察到小脑参与判定空间记忆的程序性和描述性成分；人工破坏啮齿类动物的小脑，可使海马空间编码准确性降低，进而严重影响空间导航任务中的探索实验结果[3]。因此，可以推测小脑–海马联结可能是小脑参与认知调控的一条功能性环路。同时，以前额叶功能调节异常为主要表征的注意力缺陷型ADHD患者，小脑异常激活也常被检出，这也提示小脑与其他注意力相关脑区间存在直接或间接的神经联系。
最新神经科学研究显示，PFC被认为是最有可能同时影响运动和认知功能的共享脑区。PFC位于大脑额叶的前部，在运动及前运动皮质正前方，分为背侧与腹侧2个亚区。传统研究认为PFC主要参与ADHD的高级认知调控，在认知–执行功能上具有重要作用，具体表现在参与协调想法、维持行动等[4,5]。此外，PFC与许多其他皮质、皮质下及脑干的脑区之间存在着大量交互，进而促进前额叶–丘脑、前额叶–海马、前额叶–纹状体及前额叶–小脑之间信息传递[6]；PFC中的背侧PFC与其他注意力相关脑区间具有高度交互性[7]，背侧PFC与上述脑区的交互异常很可能与ADHD中注意力缺陷有关；此外，PFC中的腹侧PFC与情绪相关脑区存在广泛交互联系[8]，上述环路异常可能与ADHD患儿出现的情绪调控困难有关[9,10,11,12,13]。
近年来，PFC对运动，特别是运动学习的调控日益受到关注。功能性磁共振成像显示，当执行精细运动任务时，ADHD患儿的右背外侧PFC脑区较对照组活动度更大，这与临床上观察到ADHD患儿存在运动控制困难现象一致[14]。持续练习3 d后，上述脑区在重复测试中活动度明显降低，进一步提示PFC功能失调与ADHD的运动异常相关。
从功能上说，纹状体是基底神经系统的主要输入站点，主要接收大脑皮质的输入[15]。纹状体最为明确的功能是运动环路的计划和调节，此外，纹状体也可能参与工作记忆、认知灵活性和习惯形成等各种认知的加工[16]。
近来研究显示，纹状体可能也同时贡献于ADHD运动–认知双重调控通路。第一，纹状体通过抑制调节参与调控冲动行为和高运动状态，纹状体功能低下可导致冲动和高运动行为，这是ADHD儿童的核心症状[17]。第二，发育早期纹状体调控失衡被认为是导致个体出现强迫行为的原因。最近有报道称ADHD儿童患肥胖的风险更高[18,19]，这可能与纹状体内多巴胺平衡紊乱导致异常摄食偏好有关。随着对纹状体运动–认知双向调节功能的不断了解，纹状体在ADHD的发病和治疗机制中的作用将不断提升。
总之，日益深入的神经环路(尤其是和相关症状相连的神经环路)研究将有助于更好地了解ADHD的病理，并制定感觉运动–认知缺陷的干预方法。
最近，神经突触水平进行的运动–认知调控研究，为从分子层次认识ADHD儿童出现感觉运动受损和认知异常的发生机制提供了线索。
一直以来，感觉运动活动可调控认知发展这一现象已被观察；然而，在突触水平仍缺乏相应实验证据。动物实验结果证明，自主性活动(如转轮运动)可促进海马齿状回神经生发，易化突触可塑性，从而提升学习和记忆能力[20,21]。为回答特定精细动作训练是否可以增强突触可塑性、促进认知发展这一问题，本课题组在大鼠早期发育阶段，剥夺其前爪感觉运动功能，结果发现海马内侧穿通通路–齿状回路径的突触可塑性及相关空间记忆学习能力受损[22]。反之，感觉运动训练亦会增强突触可塑性及相应的学习记忆。最近，Zhuang[23]工作显示，异常突触可塑性亦会导致运动控制能力受损，如多巴胺缺乏所致皮层纹状体通路的突触可塑性异常可能导致运动学习受损，特别是影响已学会的运动技能而非新获得的技能。这一发现为揭示多种重型运动受损(如帕金森病等)可能的发病机制提供线索。上述结果表明，突触可塑性异常可能是ADHD运动控制受损和认知障碍的共同发病基础。
近年来，一些感觉运动–认知相关脑区的神经递质研究为进一步在分子水平了解感觉运动–认知相关的环路功能提供了线索。以纹状体为例，纹状体的兴奋性递质受体––N甲基D天冬氨酸受体(NMDA受体)被认为既参与运动调控又参与学习和记忆调控。为此，科学家构建了纹状体脑区特异性敲除的NMDA1亚基敲除小鼠，发现纹状体NMDA活性的消失虽然仅导致纹状体神经元的形态发生微小变化，但可造成背侧和腹侧纹状体可塑性同时缺陷，以及运动学习严重受损[24]。上述研究为进一步探明ADHD患者的纹状体结构和功能异常机制提供了线索。本课题组对啮齿类动物的海马进行研究，发现早期感觉运动剥夺大鼠所表现的海马神经再生抑制和记忆受损与该区域环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合信号通路受损有关，提示海马神经再生也可能参与感觉运动–认知相互作用[25]。
此外，一些抑制性神经递质对ADHD的感觉运动–认知相互调控也是关键的。当特异性敲除小脑浦肯野细胞上的抑制性神经递质γ–氨基丁酸(GABA)时，前庭小脑无法执行运动学习任务，同时空间记忆严重受损[26]。这些结果提示中间神经元的GABA能抑制调控对感觉运动–认识的相互作用是必不可少的，这是未来ADHD药物治疗学研究的新方向。
治疗ADHD的主要目的是缓解症状，改善功能。目前ADHD在治疗领域的最重要进展之一为将治疗目标从传统的追求"有效(response)"演化为"缓解(remission)"。所谓"缓解"是指患者经过治疗后，无论是在用药还是不用药的状态下，ADHD症状均完全或者基本消失，不再达到ADHD的诊断，功能恢复良好。以"缓解"作为治疗目标具有重要临床意义，这要求临床设计更为合理的治疗方案，促进缓解，达到功能恢复。目前，在ADHD众多治疗方法中，药物治疗和行为矫正具有较强的循证医学证据支持，但治疗结局受ADHD症状严重程度、共患病、智商、治疗依从性、治疗药物剂量等的影响。以目前常规使用的哌甲酯为例，多项研究证实基于行为调控的渗透性缓释系统哌甲酯治疗(oral osmotic controlled–release system of methyphenidate，OROS MPH)，其临床缓解率仅约为44%[27]，提示设法优化现有治疗方案，同时引入其他治疗方法是目前ADHD治疗发展的重要方向。
基于对健康获益的考虑，最近2～3年，体育活动(PA)对ADHD的干预效果和获益再次受到研究者关注。总体而言，积极的体育锻炼适用于不同年龄的ADHD患者，且在短期和长期随访中对ADHD症状具有改善效应，如改善情绪和提高执行功能(如抑制功能、策略转换功能、工作记忆等)，尤其对于抑制功能的提高和改善效果最为明显。对于ADHD儿童而言，加强PA对于治疗和缓解ADHD核心症状和共病具有更为重要的作用，其原因在于：(1)除外改善和提高认知功能外，PA在改善儿童的情绪症状、提高社交功能上具有作用；(2)PA可以预防一些其他公共健康问题，例如肥胖等，这在ADHD儿童中常常可见；(3)PA无潜在不良反应，与其他治疗方式具有相容性(如药物治疗、认知行为治疗)；(4)PA易于整合到儿童的日常生活中(如学校、家庭)。
但PA干预对于ADHD的疗效价值，仍然需要深入严格的临床研究加以证实。归结起来，PA用于临床实施的壁垒存在于如下几个方面：(1)治疗效果具有异质性：仅有不多的研究提示规则运动可直接提高注意力和减少多动，提示PA干预对于缓解ADHD的核心症状似乎无太多获益。少量研究提示，在药物治疗的基础上联合PA干预，可进一步改善持续性注意力水平，提高药物治疗效果，提示PA可作为药物治疗的替代和支持手段。(2)尚不清楚PA干预缓解多动的治疗效果是直接效应，还是间接效应。例如PA通过改善执行功能，进而提高皮质自上而下的抑制功能，最终缓解多动表现；此外，PA在情绪干预上的明显效果，也可能作为间接效应因素改善ADHD的核心症状。(3)影响PA干预效果的因素很多：除外ADHD疾病本身的严重程度、症状类型外，采用PA干预的运动种类、运动强度(dose–response)、运动频率(how often)、起效时程(how long)等均是未来需要考虑和研究的因素[28]。
总之，神经科学，尤其是神经连接科学研究的迅猛进展，将ADHD发病和治疗研究从分子、脑区的局域视角水平提升到环路层次，促进我们从系统领域研究和探讨ADHD三大核心症状以及核心外症状的内在联系，进而关注运动–认知的环路调控。上述环路水平的研究可为进一步理解ADHD众多症状的内在联系、开展立足"缓解和功能改善"的治疗研究提供线索。
