胎儿时期是脑发育的关键时期，宫内生长受限(IUGR)不仅影响胎儿体质量与身长增长，而且也严重危害胎儿脑发育，并导致远期神经行为异常。由于生长受限胎儿的脑损害起始于宫内，出生后的干预难以彻底改善患儿预后，故加强产前干预是最佳途径，其中孕期补充牛磺酸具有重要价值。现就IUGR对胎儿脑发育的不良影响及产前干预的情况予以介绍，以期最大限度改善患儿神经系统预后。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
宫内生长受限(intrauterine growth restriction，IUGR)是指由于母体、胎盘和胎儿的各种病理因素致胎儿在宫内的生长受到限制，不能发挥最佳生长潜能，以至于出生体质量低于同胎龄同性别平均体质量的2个标准差或第10百分位数；出生后常表现为小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)，且胎龄满37周出生体质量仍低于2 500 g[1]。我国IUGR发生率为8.8%，且早产儿高于足月儿、女婴多于男婴[2]。
母体、胎儿与胎盘之间动态复杂的相互作用是胎儿正常发育的前提，该稳定环境被破坏失衡即可能导致胎儿生长受限。多种因素均可导致IUGR的发生，如孕妇吸烟、营养不良、合并妊娠期高血压病(妊高征)或慢性肾脏疾病等并发症，其中孕妇营养不良和受孕时体质量较轻是发展中国家IUGR的主要病因，而发达国家则以孕妇吸烟和妊高征为主[3]。IUGR可对胎儿-新生儿的近远期健康造成严重损害，近期危害如胎儿代谢异常、血液系统异常、激素调节异常、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变、高胆红素血症、胎儿窘迫、出生时窒息及围生期病死率显著增加等[4]；远期则与2型糖尿病、肥胖、高血压、高血脂、胰岛素抵抗、儿童矮小症、性早熟、多囊卵巢综合征、心血管疾病等密切相关[5]。近年来，IUGR对胎儿脑发育的不良影响受到高度关注，并被认为是儿童脑性瘫痪(脑瘫)的首要独立高危因素[6]。现就IUGR对胎儿脑发育的不良影响予以介绍，并介绍产前干预的可能性，以期最大限度改善患儿神经预后。
Liu等[7]通过建立IUGR的模型，使用电子显微镜对IUGR胎鼠脑超微结构进行观察，发现IUGR胎鼠脑皮质结构稀疏紊乱，凋亡细胞显著增加，细胞体积缩小，胞核固缩，核膜皱折、断裂、界线模糊不清，异染色质增多，胞质致密，线粒体肿胀，线粒体嵴断裂、溶解、消失呈空泡化，内质网扩张、脱颗粒；神经元突触数量减少，胶质细胞增生，神经丝数量减少，排列稀疏；未发生凋亡的细胞细胞器数量也减少，部分细胞器甚至固缩。
丹麦学者Samuelsen等[8]通过光学分馏器测定了15例适于胎龄儿(appropriate for gestational age，AGA)和9例重度IUGR患儿大脑不同发育区的神经元数量，并经过相应的公式计算发现IUGR患儿皮质、皮质板边缘、海马和小脑神经元的数量明显减少，脑皮质板/边缘区的细胞增长速度也较对照组慢(P＝0.004 8)，仅相当于对照组的一半。
弥散张量磁共振成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一在活体上评价脑白质纤维束发育状况的高分辨率影像学技术，通过观察不同参数对脑白质发育进行评价。其中各向异性系数(fractional anisotropy，FA)是反映脑白质纤维弥散特征的最重要参数，代表脑白质神经纤维束及髓鞘的完整性和紧密程度，值越高，脑白质纤维束成熟度及完整性越高；平均弥散系数(mean diffusivity，MD)反映单位时间内水分子的弥散程度，值高代表自由水含量多，脑白质纤维及髓鞘发育落后或延迟；垂直弥散系数(transverse diffusivity，TD)和平行弥散系数(parallel diffusivity，PD)代表水分子运动与纤维束走行方向垂直和平行的指标，两参数也均反映髓鞘发育的程度，值越低，成熟度越高。西班牙学者Eixarch等[9]建立IUGR胎兔模型，通过DTI测定各脑区的各向异性系数，分析结果显示胎兔额叶、脑岛、枕叶与颞叶皮层、海马、壳核、丘脑、屏状核、隔内侧核、前联合内囊、内侧丘系和嗅神经束等部位存在脑组织重组，功能评估提示这些胎兔出生后肌张力、自主运动、反射性活动、对嗅觉刺激的反应性存在异常，进一步证实IUGR造成的远期行为异常与脑白质纤维束损伤即脑组织重组的程度呈正相关。本课题组对43例IUGR患儿在出生1周内行DTI扫描，结果发现这些患儿122个脑区中有49个脑区(胼胝体、内囊前后肢膝部、穹窿、前放射冠等)FA值明显低于AGA组，MD值和λ∥在扣带回、额下回、外侧眶额回、直回、海马旁回显著增高，λ⊥在内囊后肢、穹窿、大脑脚、丘脑、内侧丘系、上额回区也高于AGA组，提示生长受限对胎儿脑白质的发育可造成严重不良影响，表现为髓鞘化延迟、神经纤维素的完整性较差，且对扣带回、额下回、外侧眶额回、直回、海马旁回、内囊后肢、穹窿、大脑脚、丘脑、内侧丘系、上额回区等部位影响更为严重。
大脑灰白质的比例与脑沟回形态学改变也是评价脑发育成熟度及某些神经功能障碍的指标，Tolsa等[10]通过定量三维磁共振成像(MRI)对胎儿生长受限(FGR)早产儿的脑容积进行检测，发现FGR患儿脑总容积较对照组减少15.7%，灰质容积减少更为显著达28%，这些早产儿在足月时仍存在明显的脑功能障碍，如注意互动能力显著减低，统计结果还显示注意力障碍的程度与灰质容积减少的程度呈正相关。Dubois等[11]采用MRI及专用的图像后处理工具检测了45例早产儿(22例单胎，12例双胎，11例IUGR患儿)出生时皮质发育、发育过程中(26～36周)脑皮质皱褶的形成及脑沟脑回形成早期的形态，发现IUGR脑发育表面形态改变以及脑回形成不遵循正常的发育曲线，与正常对照组相比，IUGR患儿大脑的表面积(与沟回形成指数相关)明显减少，脑容量也明显减少，后期通过早产儿行为学评估(assessment of preterm infant's behavior，APIB)随访脑功能发现这些影像学检测提示的脑结构改变可用来预测患儿的神经行为预后。Liu等[7]也发现IUGR胎鼠出生时脑质量较对照组减少25.7%，IUGR患儿出生时头围较AGA平均小1.33 cm。
胎儿时期脑组织耗氧量大，因此也是胎儿脑发育过程中最敏感最重要的时期，在此期间，母亲饮食结构的轻微改变均有可能导致脑细胞膜结构的改变，从而影响远期的脑功能。Torres等[12]发现限制大鼠妊娠期蛋白摄入可导致肝脏和脑内二十二碳六烯酸(DHA)含量降低，影响脑发育。脑代谢过程中有4种标志性产物：神经系统标记因子N-乙酰天冬氨酸(NAA)、与细胞能量代谢有关的肌酸(Cr)、影响髓磷脂和细胞膜更新的胆碱(Cho)、调节细胞渗透性及营养的星形胶质细胞标志物肌糖(Ino)，任意2种代谢产物的比例变化均能反映脑发育状态及成熟度[13]。Story等[14]用质子磁共振波谱分析方法(Proton magnetic resonance spectroscopy，PMRS)检测脑代谢物的变化，发现IUGR患儿脑内NAA/Cr和NAA/Cho比值明显降低。Sanz-Cortés等[15]对孕37周的胎儿行宫内MRI并进行DWI序列扫描，统计了NAA/Cho、Cho/Cr、Cr/Cho、Ino/Cho的比值及大脑左侧到右侧基底核、前额到枕叶、胼胝体和锥体束的表观扩散系数，结果发现与AGA组相比，SGA组Ino/Cho的比值明显升高，提示了脑发育成熟度和脑损伤程度。van Vliet等[16]通过子宫动脉结扎的方法建立新西兰兔IUGR的模型，并用液相色谱-四极杆飞行时间串联质谱(LC-QTOF-MS)的方法对其脑组织进行代谢组学分析，所得结果与包含78种代谢产物的数据库进行比对，结果发现IUGR脑内有包括神经递质、氨基酸、脂肪酸、能量代谢中间产物及氧化应激相关的18种代谢产物的水平与对照组有明显差异，代表了不同类型或不同程度的脑功能损伤，该研究还发现代谢产物变化程度与IUGR的严重程度密切相关，因此可将代谢产物水平的变化趋势和程度作为产前评估IUGR脑损伤程度的指标。王英兰等[17]通过高效液相色谱法检测了IUGR胎鼠脑组织三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)水平，发现IUGR组鼠脑组织内ATP、ADP水平明显低于对照组，而2组间底物AMP水平并无明显差异，证实IUGR胎鼠存在线粒体能量代谢障碍。
神经系统远期脑功能的评价主要包括：神经功能障碍(脑瘫、运动障碍、神经动力调节、小脑功能失调、视神经动力等)、认知与行为功能预后不良(智商与情商、情绪、行为、焦虑、抑郁等)以及学校适应能力差(学校表现、学习能力、阅读能力、数学成绩等)，至成年后仍存在不同程度的智力障碍或运动功能障碍。
脑瘫是由各种原因引起的中枢性运动功能障碍和姿势异常，还可以共患视力下降、听力障碍、语言障碍和学习能力降低等。英国学者Jarvis等[20]对该国1976年至1990年出生的4 503例(孕周32～42周)单胎脑瘫患儿进行对照研究分析，发现SGA儿脑瘫的发生率是AGA的4～6倍，其发生率还与IUGR的程度和患儿性别(男性患儿发病率更高)有关。瑞士学者Jacobsson等[21]随访的结果发现重度生长受限的足月小于胎龄儿脑瘫发病风险是同胎龄AGA的5～7倍，IUGR程度越重，脑瘫发生率越高。以上学者均认为IUGR是脑瘫最为重要的独立危险因素。
Guellec等[22]对2 846例不同出生体质量早产儿(24～32周)进行了长达8年的前瞻性研究，根据出生体质量不同分为SGA(<10%)、Mild-SGA(10%～20%)及AGA(≥20%)组，发现29～32周的早产儿在5岁或8岁时，发生认知困难、注意力缺陷、反应能力低下、校内表现落后的风险与出生体质量相关，体质量低的程度越高、孕周越小，发生认知困难、合并行为问题的风险就越高，提示早产儿成熟度与IUGR程度同时决定着这些早产儿远期的神经功能转归。Morsing等[23]利用韦氏学前儿童和小学生智力量表/韦氏儿童智力量表/长处困难问卷/布氏注意力缺陷障碍评分随访IUGR早产儿5～8岁时的认知功能儿，结果也发现与其他原因造成的早产相比，早产SGA认知功能的损伤风险更高，同时还呈现出男性易感倾向。
IUGR患儿在婴幼儿期(2～3岁时)的社交退缩、抑郁、躯体姿势、破坏等行为异常的发生率较对照组高69%[24,25]。学龄期的语言理解能力、表达能力、命名技巧、非单个词语的重复能力明显较AGA组落后，且落后的程度与出生后早期脑追赶生长的速度密切相关[26]。Lauritz等[27]通过结扎子宫动脉的方法建立大鼠IUGR模型，出生后6个月对IUGR大鼠进行神经行为测试探讨IUGR与成年行为问题之间的关系，发现IUGR组成年大鼠运动功能并未明显受损；相反，部分雄性IUGR成年鼠的运动能力和空间记忆力还稍有增强，这可能与生长受限时机体不同程度的代偿有关；但该研究还发现雄性大鼠的抑郁行为更多，提示IUGR对成年后的行为、运动、记忆能力等方面的影响可能存在性别倾向。Geva等[28]通过数字视听测试对138例IUGR患儿9岁时短期记忆进行评估，同时用韦氏智力量表评估患儿的认知功能，结果发现IUGR患儿代表认知功能的听说能力、听写能力、视说能力、视写能力在IUGR组明显降低，且存在听说短期记忆缺失，这种缺失可能与听觉-视觉加工过程(P<0.014)和输入-输出过程(P<0.014)的双重分离相关，也是导致认知能力下降的可能机制。
Tideman等[29]评估了19例IUGR患儿在16岁时的学校表现及18岁时的认知能力、精神发育，结果发现IUGR组Wechsler成人智力量表(第3版)(WAIS－Ⅲ)评分及学校表现明显较AGA低。Kierulf Strømme等[30]对2 131例10年级青少年学生的精神发育及校内表现进行评估，根据出生史，将其中的病例按出生体质量百分位(2.5%以下，2.5%～5.0%，>5.0%～10.0%)以及>90%的标准分组，综合霍普金斯症状检查表、强度与困难调查问卷及这些学生自我评估的结果探讨IUGR对校内表现的影响，发现各组学生之间精神发育无明显差异，女童在英语、数学及社会科学方面的表现要差于男童，然而在挪威人中未发现这种性别倾向，提示SGA的远期预后受多种因素的影响，结果分析与结论得出还需考虑地域和人种的差别。Løhaugen等[31]随访了59例IUGR患儿成年后的智力发育水平，发现SGA组智商明显低于AGA组。
此外，Heinonen等[32]的一项关于1 535例活产婴儿的队列研究发现，SGA患儿合并注意力缺陷综合征的概率是AGA婴儿的3.6倍。Matthews等[33]对IUGR患儿长达16～18年的随访研究发现IUGR与成年后的抑郁相关，162例极低出生体质量儿和172例足月儿中早产合并IUGR的极低出生体质量儿抑郁流行病学量表评分(CES－D)较AGA低29.1%，Beck抑郁干预评分高36.2%，使用抗抑郁药的概率高出4倍，最终诊断抑郁症的患儿也是AGA组的2.5倍，提示IUGR可能会增加成年后抑郁症的发生。
IUGR患儿脑损伤起始于宫内，故出生后的干预措施，如新生儿个体化发育与评估项目(newborn individualized developmental and assessment program system，NIDCAP)、针对神经功能障碍的康复训练等，虽然也具有一定作用，但难以从根本上逆转IUGR带来的脑损伤有效改善预后[34]，因此，加强产前(宫内)干预是改善生长受限胎儿神经系统不良预后的根本有效途径。
N-乙酰-5-甲氧基色胺，也称褪黑素、松果体素，是一种含吲哚环的化合物。褪黑素是由靠近上中脑的神经内分泌器官松果腺分泌的一种胺类激素，合成的原料主要是色氨酸，具有参与人体昼夜节律调节、延缓衰老、抗肿瘤、改善睡眠和调节免疫的作用。研究显示褪黑素可通过直接清除氧自由基或间接促进抗氧化酶的增加来发挥其抗氧化作用．并且多数的生物学作用也均是通过抗氧化的过程发生的[35]。IUGR脑内广泛存在细胞和轴突的脂质过氧化，Miller等[36]给IUGR胎羊的孕羊产前补充褪黑素直到足月娩出，结果发现产前给予孕羊补充褪黑素可使IUGR胎羊体内氧化应激得到改善、髓鞘形成正常化、轴突得到修复，使神经功能得到明显改善。
牛磺酸是生长过程中重要的条件必需氨基酸，也是中枢神经系统最丰富的游离氨基酸，在体内牛磺酸可在半胱氨酸双加氧酶和半胱氨酸亚磺酸脱羧酶的作用下由半胱氨酸、甲硫氨酸等含硫氨基酸转化而来，但人体获取牛磺酸的主要途径仍是食物摄入。胎儿和新生儿(尤其是早产儿和低出生体质量儿)体内2种酶的活性很低，自身合成牛磺酸的能力低下，因此，胎儿时期只能通过胎盘屏障的主动转运而获取牛磺酸。研究显示，这种主动转运是通过牛磺酸转运蛋白实现的，以使胎儿血中牛磺酸远远高于胎盘和母血，满足胎儿敏感快速的生长发育。牛磺酸有着广泛的生理作用：调节糖脂代谢、调节细胞内外Ca2＋平衡、抗氧化作用、保护心肌细胞、调节脑组织渗透压、充当神经递质对抗神经兴奋毒性发挥脑保护作用等[37]。腾慧云等[38]研究结果证实IUGR胎鼠脑组织牛磺酸水平低下，产前(孕鼠)补充牛磺酸可显著提高IUGR脑组织中牛磺酸水平，然后通过多种途径减轻IUGR胎鼠脑损害、促进其脑发育：(1)增强蛋白激酶A-环腺酸苷酸反应元件结合蛋白(protein kinase A－cAMPresponse element binding protein，PKA-cAMP-CREB)信号转导通路活性：PKA-cAMP-CREB信号通路在神经发生、再生、突触可塑性和学习记忆中起重要作用，牛磺酸通过上调该通路中关键因子的表达，刺激神经发生、再生，改善IUGR患儿的脑功能[39]；(2)抑制Ras同源基因-Rho相关螺旋卷曲蛋白激酶(Ras homolog gene/Rho－associated coiled coil－forming protein kinase，Rho-ROCK)信号通路活性：Rho-ROCK信号通路是中枢神经系统中普遍存在的一条信号通路，介导抑制性信号引起生长锥塌陷，抑制神经细胞的增殖和再生，牛磺酸通过下调Rho-ROCK信号通路中关键因子的表达，减轻对神经再生的抑制[40]；(3)减少脑细胞凋亡、改善脑超微结构：牛磺酸可通过上调Bcl-2/Bax的比例，下调GDNF-caspase-3信号通路中caspase-3的表达来减少神经细胞的凋亡，同时改善脑超微结构[7,41]；(4)促进神经干细胞增殖分化：Liu等[41]结果发现，孕鼠补充牛磺酸可以促进FGR胎鼠脑组织内脂肪酸结合蛋白7(fatty acid binding protein 7，FABP-7)阳性细胞增多，FABP-7是神经干细胞最特异性的胞内标志物，提示牛磺酸可以促进FGR胎鼠神经干细胞增殖。墨西哥学者Hernández-Benítez等[42]的体外实验发现在培养液中加入牛磺酸，可明显提高神经球内牛磺酸的浓度，可使小鼠神经干细胞及前体细胞增殖能力增加120%，而且，体外分化实验结果显示牛磺酸还可增加神经干细胞及前体细胞体外向神经元分化的比例(10.2%，对照组为3.6%)，以此来增加神经细胞的增殖；该实验小组进一步的体外实验还证实，牛磺酸对神经干细胞增殖分化的调控是依赖于以Notch信号通路为中心，并与Wnt、Sonic Hedgehog(Shh)、表皮生长因子受体(EGFR)，细胞因子等信号通路相串联通话形成的分子网络而实现的，但具体机制还需要进一步的实验来验证[43]。
总之，IUGR不仅可以增加围生期不良事件，还对发育中的脑组织结构、代谢、近远期的功能造成不同程度的损害，导致患儿远期神经行为异常、学龄期学习能力降低及成年后多种神经功能障碍。IUGR脑损伤始于宫内，延续到生命的全过程，因此，早期尤其是产前(宫内)给予积极有效的干预措施是改善预后的最有效途径，牛磺酸为胎儿-新生儿神经系统发育的必需氨基酸，产前补充牛磺酸已被证实可通过多种途径促进生长受限的脑发育，且对人体无害，可直接应用于临床。
