观察孟鲁司特钠联合丙酸氟替卡松治疗螨虫过敏的咳嗽变异型哮喘患儿的临床疗效和安全性。
以2012年2月至2013年10月来广州市妇女儿童医疗中心门诊就诊的≥5岁的螨虫过敏的咳嗽变异型哮喘患儿40例为研究对象，按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组20例，对照组用丙酸氟替卡松气雾剂治疗；治疗组在对照组基础上加用孟鲁司特钠咀嚼片。疗程为0.5年，治疗结束停药观察3个月。治疗过程中观察和记录所有患儿的临床症状改善情况，包括咳嗽症状积分、累积吸入沙丁胺醇的puff数、肺功能检查结果及支气管激发试验第1秒用力呼气量下降20%时累积吸入乙酰胆碱的剂量(PD20)，以及不良反应情况。
治疗组急性期咳嗽明显好转/消失时间[(5.82±0.90) d比(6.54±1.30) d]及沙丁胺醇吸入量明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前及治疗过程中，患儿4次的咳嗽症状积分分别为治疗组[(3.90±0.90)分、(0.90±0.30)分、(0.70±0.30)分、(1.90±0.70)分]、对照组[(4.10±0.70)分、(1.20±0.40)分、(1.30±0.50)分、(2.40±0.80)分]，2组相比差异均有统计学意义(P均<0.05)，但2组停药3个月后均出现咳嗽症状积分的反跳。2组肺功能PD20在治疗前及治疗0.5年均有所改善，治疗组治疗前及治疗后0.5年PD20[(0.46±0.08) mg比(1.76±0.07) mg]，对照组[(0.49±0.07) mg比(1.70±0.07) mg]；治疗组治疗后0.5年PD20的改变优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。
孟鲁司特钠联合丙酸氟替卡松治疗螨虫过敏的咳嗽变异型哮喘患儿，急性期疗效及控制效果较好，且改善呼吸道反应性效果更佳。
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儿童咳嗽变异型哮喘(CVA)是一种由呼吸道慢性炎症引起的特殊哮喘，其咳嗽症状最高可持续超过1个月(包含反复发作)，以冬天和春天的夜间和清晨起床时的发作频率最高。该疾病的影响因素多元化，季节的改变、含变应原或刺激性(包括温差较大)的气体吸入，以及上呼吸道感染均能成为其诱因。随着城市工业化和人类食物结构的演变，我国小儿CVA的发病例数呈上升趋势。鉴于其极易演变成反复发作性哮喘，需要及时、系统的治疗[1]。目前，国内对于该病的治疗方案多采用支气管扩张剂(如沙丁胺醇、沙美特罗等)和糖皮质激素(如丙酸氟替卡松等)进行治疗，但取得良好疗效的同时亦存在隐患：(1)部分支气管扩张剂的有效浓度与中毒浓度极其接近，且可诱发心脏病和低血钾症；(2)长期摄入大量糖皮质激素，易诱发药物依赖性，长期使用后疗效显著降低甚至无效。孟鲁司特钠是哮喘控制用药的一种，据国内外文献报道，在治疗小儿CVA中同样具有很好的疗效。那么在螨虫过敏的CVA患儿联合应用孟鲁司特钠和丙酸氟替卡松是否可获得更理想的疗效？本研究通过孟鲁司特和丙酸氟替卡松联合用药治疗螨虫过敏的小儿CVA，探讨其疗效和安全性。
选择2012年2月至2013年10月在广州市妇女儿童医疗中心门诊就诊，诊断为CVA的5～14岁儿童。均符合以下纳入标准：(1)诊断依据[2]：咳嗽持续>4周，常在夜间和/或清晨发作或加重，以干咳为主；临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；抗哮喘药物诊断性治疗有效；排除其他原因引起的慢性咳嗽。(2)咳嗽症状积分[3]，见表1，日间或夜间咳嗽症状积分≥2分。(3)肺功能检查结果为：通气功能正常，支气管激发试验阳性。(4)皮肤点刺试验(SPT)：屋尘螨和/或粉尘螨＋＋或以上，且组胺对照皮丘直径≥2 mm。
咳嗽症状积分
Cough scoring
咳嗽症状积分
Cough scoring
| 分值(分) | 日间咳嗽症状积分 | 夜间咳嗽症状积分 |
|---|---|---|
| 0 | 无咳嗽 | 无咳嗽 |
| 1 | 偶有短暂咳嗽 | 入睡时短暂咳嗽或偶有夜间咳嗽 |
| 2 | 频繁咳嗽，轻度影响日常活动 | 因咳嗽轻度影响夜间睡眠 |
| 3 | 频繁咳嗽，严重影响日常活动 | 因咳嗽严重影响夜间睡眠 |
患儿家长均签署知情同意书，经医院医学伦理委员审批。采用随机数字表法将患儿分为治疗组和对照组，每组20例。其中治疗组男12例，女8例；年龄5～14岁[(5.2±0.8)岁]；病程2个月～2年[(12.6±4.1)个月]；SPT(2.9±0.72)个＋，肺功能检查第1秒用力呼气量下降20%时累积吸入乙酰胆碱的剂量(PD20)(0.46±0.08) mg，咳嗽症状积分(3.9±0.9)分；对照组男女各10例；年龄5～13岁[(5.3±0.7)岁]；病程为3个月～2年[(11.5±3.2)个月]；SPT(3.1±0.67)个＋；肺功能检查PD20(0.49±0.07) mg；咳嗽症状积分(4.1±0.7)分。全部患儿的临床症状以反复咳嗽为主。2组患儿在性别、年龄、病程、SPT、肺功能检查、咳嗽症状积分等参数方面差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。
咳嗽变异型哮喘对照组和治疗组患儿的临床资料比较
Comparison of the clinical characteristics of the treatment group and control group with children's cough variant asthma
咳嗽变异型哮喘对照组和治疗组患儿的临床资料比较
Comparison of the clinical characteristics of the treatment group and control group with children's cough variant asthma
| 组别 | 例数 | 男/女(例) | 年龄(岁， ±s) | 病程(个月) | SPT(＋， ±s) | PD20(mg， ±s) | 咳嗽症状积分(分， ±s) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 20 | 10/10 | 5.3±0.7 | 11.5±3.2 | 3.10±0.67 | 0.49±0.07 | 4.1±0.7 |
| 治疗组 | 20 | 12/8 | 5.2±0.8 | 12.6±4.1 | 2.90±0.72 | 0.46±0.08 | 3.9±0.9 |
| χ2/t值 | 0.404 0 | 0.420 7 | 0.945 9 | 0.909 4 | 1.262 1 | 0.784 5 | |
| P值 | 0.525 0 | 0.676 3 | 0.350 2 | 0.368 9 | 0.214 6 | 0.437 6 |
注：SPT：皮肤点刺试验；PD20：第1秒用力呼气量下降20%时累积吸入乙酰胆碱的剂量 SPT：skin prick Testing；PD20：the dose of Methacholine causing a 20% fall in forced expiratory volume in 1 second
咳嗽好转：咳嗽症状积分下降1分；咳嗽消失：咳嗽症状积分为0分；复发：咳嗽再现，并符合CVA的诊断依据。急性期：入组至咳嗽消失；随诊期：咳嗽消失至试验结束；试验期共9个月。观察时点：治疗前(入组时)、入组第3个月末、第6个月末及第9个月末(即停药观察第3个月末)。
上述40例患儿，在急性期、随诊期咳嗽剧烈时均予吸入沙丁胺醇缓解症状：日间或夜间咳嗽症状积分≥2分、两者之和<4分，1 puff/次，1次/d；日间＋夜间咳嗽症状积分＝4分，1 puff/次，2次/d；日间＋夜间咳嗽症状积分≥5分，2 puff/次，2次/d。对照组患儿用丙酸氟替卡松气雾剂(葛兰素威康制药有限公司生产，生产批号：YJ0168，规格：125 μg×60喷)，125 μg/次，前3个月2次/d，后3个月1次/d。治疗组在对照组基础上加用孟鲁司特钠咀嚼片(默沙东制药有限公司生产，生产批号：L001499，规格：4 mg；生产批号：J0100404，规格：5 mg)，<6岁4 mg/次，≥6岁5 mg/次，1片/次，每晚1次，睡前服，疗程0.5年。3次复诊，均复查肺功能检查及支气管激发试验。随诊期间咳嗽再现或剧烈时，均复诊或电话询诊。
急性期患儿每日随诊或电话访问均记录咳嗽症状积分及吸入沙丁胺醇的puff数，之后随诊期患儿自行记录咳嗽症状积分及吸入沙丁胺醇的puff数。
记录所有入组患儿的急性期咳嗽好转时间、消失时间及咳嗽好转、消失时累积吸入沙丁胺醇的puff数。
SPT记录为屋尘螨或粉尘螨2＋～4＋，纳入统计时以个＋为单位，若屋尘螨和粉尘螨均阳性，以级别高的纳入统计，例如：患儿SPT结果为屋尘螨2＋及粉尘螨3＋，则仅将3＋纳入统计。
数据采用SPSS 17.0统计学软件进行处理，计量资料以
±s表示，组间均数两两比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，多个样本比较采用单因素方差分析(多个样本均数间两两比较采用SNK-q检验)，P<0.05为差异有统计学意义。
治疗组患儿的咳嗽明显好转时间及累积吸入沙丁胺醇的量明显优于对照组，咳嗽消失时间及累积吸入沙丁胺醇的量，治疗组同样优于对照组，2组间差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表3。
对照组和治疗组咳嗽变异型哮喘患儿咳嗽好转时间、消失时间及吸入沙丁胺醇的puff数比较(
±s)
Comparison of duration of cough improved and solved and dose of inhaled salbutamol of control group and treatment group with children's cough variant asthma(
±s)
对照组和治疗组咳嗽变异型哮喘患儿咳嗽好转时间、消失时间及吸入沙丁胺醇的puff数比较(±s)
Comparison of duration of cough improved and solved and dose of inhaled salbutamol of control group and treatment group with children's cough variant asthma(±s)
| 组别 | 例数 | 咳嗽明显好转 | 咳嗽消失 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 时间(d) | 吸入沙丁胺醇的puff数 | 时间(d) | 吸入沙丁胺醇的puff数 | ||
| 对照组 | 20 | 4.72±1.40 | 9.34±2.40 | 6.54±1.30 | 11.24±2.40 |
| 治疗组 | 20 | 3.91±1.00 | 7.92±1.80 | 5.82±0.90 | 9.89±1.70 |
| t值 | 2.105 5 | 2.116 8 | 2.036 5 | 2.052 8 | |
| P值 | 0.041 9 | 0.040 9 | 0.048 7 | 0.047 0 | |
治疗组、对照组治疗前后，咳嗽症状积分、吸入沙丁胺醇的puff数及肺功能PD20各指标差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表4。
对照组和治疗组咳嗽变异型哮喘患儿治疗前后指标变化(
±s)
Changes in outcome measures from baseline to the final follow－up visit in control groups and treatment group(
±s)
对照组和治疗组咳嗽变异型哮喘患儿治疗前后指标变化(±s)
Changes in outcome measures from baseline to the final follow－up visit in control groups and treatment group(±s)
| 指标 | 组别 | 治疗前 | 治疗第3个月末 | 治疗第6个月末 | 停药观察第3个月末 | F值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 咳嗽症状积分(分) | 对照组 | 4.10±0.70 | 1.20±0.40 | 1.30±0.50 | 2.40±0.80 | 94.37 | 0.00 |
| 治疗组 | 3.90±0.90 | 0.90±0.30a | 0.70±0.30a | 1.90±0.70a | 115.90 | 0.00 | |
| 吸入沙丁胺醇的puff数 | 对照组 | － | 0.69±0.50 | 0.45±0.30 | 1.71±0.40 | 53.71 | 0.00 |
| 治疗组 | － | 0.63±0.40 | 0.35±0.30 | 1.48±0.30a | 61.11 | 0.00 | |
| 肺功能PD20 | 对照组 | 0.49±0.07 | 0.51±0.08 | 1.70±0.07 | 1.18±0.07 | 1 288.00 | 0.00 |
| 治疗组 | 0.46±0.08 | 0.49±0.09 | 1.76±0.07a | 1.20±0.08 | 1 206.00 | 0.00 |
注：与对照组比较，aP<0.05 Compared with control group，aP<0.05
咳嗽症状积分：治疗组与对照组的随诊期3个观察时点结果比较，差异均有统计学意义(t＝2.683 3、4.601 8、2.103 5，P均<0.05)；与治疗前相比，治疗组(q＝22.056 4、23.526 9、14.704 3)、对照组(q＝20.901 8、20.181 0、12.252 8)在随诊期3个观察时点差异均有统计学意义(P均<0.05)，且治疗组下降更明显；治疗第3个月末与治疗第6个月末比较，治疗组、对照组差异均无统计学意义(P均>0.05)；而停药观察第3个月末分别与治疗第3个月末、治疗第6个月末比较，治疗组(q＝7.352 1、8.822 6)、对照组(q＝8.649 0、7.928 3)的咳嗽症状积分均有反弹(P均<0.05)，以对照组反弹更显著。
吸入沙丁胺醇的puff数：治疗组与对照组相比，仅停药观察第3个月末时的结果有统计学意义(t＝2.057 2，P<0.05)，治疗第3个月末、治疗第6个月末时差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗组(q＝3.719 6、11.291 6、15.011 2)在随诊期3个观察时点的结果，两两间差异均有统计学意义(P均<0.05)，即在随诊期3个观察时点的结果中，以治疗第6个月末时累积吸入沙丁胺醇的puff数最少，其次为治疗第3个月末时；对照组在治疗第3个月末、治疗第6个月末时的结果相比，差异无统计学意义(P>0.05)，两观察时点分别与停药观察第3个月末时结果比较差异有统计学意义(q＝11.173 5、13.802 6，P均<0.05)。
肺功能PD20：治疗组与对照组相比，仅治疗第6个月末时的结果有统计学意义(t＝2.710 5，P<0.05)，治疗第3个月末、停药观察第3个月末时的结果均无统计学意义(P均>0.05)；与治疗前相比，治疗组、对照组治疗第3个月末时结果均无统计学意义(P均>0.05)；治疗第6个月末、停药观察第3个月末时结果，分别与治疗前、治疗第3个月末相比，治疗组(q＝72.390 0、70.719 5、41.206 6、39.536 1)、对照组(q＝74.505 6、73.274 1、42.486 7、41.255 2)均有统计学意义(P均<0.05)；而治疗第6个月末与停药观察第3个月末相比，治疗组(q＝31.183 4)、对照组(q＝32.019 0)均有统计学意义(P均<0.05)。
停药观察的3个月内，治疗组3例复发，复发率为15%(3/20例)；而对照组4例复发，复发率为20%(4/20例)，2组复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
整个疗程中，2组患儿均未发生皮疹、血管神经性水肿、支气管痉挛和口咽部念珠菌感染等任何严重不良反应。其中，治疗组和对照组发生轻度咽喉部疼痛分别为2例和3例，患儿均能通过注意口腔护理、休息和饮水自愈，并未影响治疗用药过程；治疗组1例于入组2周左右出现夜间烦躁、入眠困难，将孟鲁司特改为上午服后，上述不适缓解。
文献报道，小儿干性咳嗽与CVA存在高关联性[4]，提示小儿慢性干咳极有可能是早期哮喘的表现，值得医务工作者的高度重视。CVA患儿的临床表现症状除了咳嗽以外，可伴流涕、鼻塞等类似小儿感冒或变应性鼻炎的表现形式，容易造成误诊。因此，引入肺功能指标参数，是衡量CVA的重要临床参考标准，这也是本研究中追加肺功能指标的出发点。
CVA的形成机制相当复杂，目前被医学界普遍认为是多种细胞(如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、免疫球蛋白E、T淋巴细胞、呼吸道上皮细胞和肥大细胞等)介导和参与的过程，其中重要的环节包括：嗜酸性粒细胞负责介导病理过程，免疫球蛋白E负责介导呼吸道变态反应，感觉神经末梢C类纤维分泌物质等[5,6]。针对其作用机制过程中的参与细胞，本研究采用孟鲁司特钠与丙酸氟替卡松联合用药治疗小儿CVA，与对照组相比，不论是急性期还是随诊期疗效均显著，咳嗽明显好转/消失时间、咳嗽症状积分和沙丁胺醇吸入量，以及肺功能在治疗后0.5年PD20亦有所改善，治疗组均优于对照组(P<0.05)，与国内相关文献报道相吻合[7,8,9,10,11]。这可能与孟鲁司特钠和丙酸氟替卡松2种药物的作用机制有关。
与支气管扩张剂(沙丁胺醇)的作用靶点(激活腺苷酸环化酶)不同，半胱氨胺类化合物孟鲁司特钠属于白三烯受体抑制剂，能在生物机体内部以很高的配合系数与内源性白三烯受体结合，使其生物活性大大降低，呼吸道上皮细胞得以修复和脱敏，从而有效缓解超负荷运动量带来的支气管痉挛、高频率和长时间的咳嗽等哮喘临床症状；同时，能预防白三烯诱发的血管通透性上升[12]。孟鲁司特钠具有降低呼吸道上皮细胞敏感性的药理作用，可有效抑制或减少螨虫、冷空气、刺激性化学气体、花粉、毛屑等对机体的刺激，改善螨虫等过敏引起的咳嗽变异型哮喘患儿的临床症状和生活质量[7,8,9]。
丙酸氟替卡松能争夺机体内糖皮质激素受体，作用靶部位在肺部，即药物分布于肺部的浓度较高，从而发挥抗炎和提高免疫力的作用[13]；针对嗜酸性粒细胞、免疫球蛋白和T淋巴细胞亚群，丙酸氟替卡松通过对其产生抑制从而达到减少炎性反应的目的[14]。此外，丙酸氟替卡松还能通过收缩毛细血管及改善其通透性缓解机体内水肿现象，通过抑制组织因子的释放量，达到趋炎作用。
吸入糖皮质激素在哮喘控制中所起的作用已得到验证和公认，但其长期应用所带来的不良反应也越来越受重视[15]，因而鼓励以最低的剂量达到有效控制，如联合用药、日常正确使用等。在保证有效血药浓度的前提下，本研究采用的丙酸氟替卡松喷雾给药途径能有效降低用药剂量，同时减少糖皮质激素类药物的常规不良反应[16]。孟鲁司特钠对于患儿的长期使用具有良好的耐受性和安全性[8,9,10,11,12]，本研究采用孟鲁司特钠咀嚼片与丙酸氟替卡松气雾剂联合治疗，急性期及0.5年随访期间疗效明显，大大提高患儿的信心及依从性，同时未见不良事件发生。
另外，研究结果所见，2组在用药治疗0.5年后停药，停药3个月咳嗽症状积分均出现反弹；肺功能在治疗0.5年时PD20有所改善，在停药3个月后同样出现反弹。临床医师应该思考0.5年的疗程是否合适？是否应该延长，延长多少时间？以及在避免或减少接触变应原与哮喘控制的相关性等问题都值得进一步探讨。
综上所述，孟鲁司特钠联合丙酸氟替卡松治疗螨虫过敏的小儿CVA，临床效果好，安全性高，值得应用。
