危重患儿的镇静监测必须个体化并具有连续性。脑电图衍生而来的工具如脑电双频指数(BIS)作为近些年来用于镇静监测最广泛的客观工具之一，使得镇静的持续监测变为可能。研究显示，BIS与主观评估工具即不同的临床镇静量表之间的相关性结果存在变异性，用于区分镇静不足和适度镇静的BIS值在70左右，与其他的客观评估工具相比在镇静方面亦显示其有独特的优势。有很多因素会影响临床医师对BIS的正确解读。BIS在成人中研究和应用较多，但在危重患儿应用方面的经验仍然较少。现将国外有关BIS在危重症患儿镇静监测中的研究进行综述。
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脑电双频指数(BIS)是近些年来用于镇静监测最广泛的客观工具之一，有研究显示，西班牙有50%的儿科重症监护室应用了BIS[1]，在美国多数先进医院已运用BIS监测镇静深度，在日本BIS的应用相当普遍，甚至与心率、血压等一并视作术中生命体征[2]，在成人有大量的研究表明其可以有效反映镇静深度，但在儿科领域的报道较少，在国内也很少有将BIS用于婴幼儿镇静监测的临床报道。现对BIS在危重症患儿镇静方面的应用现状及与其他客观评估工具的比较作一综述。
BIS是由Aspect公司开发出一种将脑电图进行量化的仪器，于1997年被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准作为麻醉中镇静深度监测指标，其来源于对大样本的接受不同麻醉药物输注的受试者双额脑电图的记录，通过傅立叶转换计算数据库中脑电图的双谱和能量谱参数，并与相关的临床资料进行相关分析，将每个特性参数在达到临床麻醉目标点中的相对作用转换为线性数字化指数即为BIS，它是一个从0至100的无量纲常数，数值越大反映麻醉越浅，数值越小反映麻醉越深。对于成人而言，BIS值85～100代表正常状态，65～85代表镇静状态，40～65代表麻醉状态，低于40可能呈现爆发抑制(图1)，最早BIS主要被用于成人麻醉领域，近年来，也被越来越多用于儿童麻醉[3]或镇静[4]。
PED和PICU是各种有创及无创性操作较多的地方，尤其机械通气的患儿，对镇静有频繁的需求，伴有低氧血症的呼吸抑制是实施镇静最常见的并发症，因而适度镇静尤为重要，有关于成人的研究报道了急诊室BIS监测的作用和接受丙泊酚(2，6－二异丙基苯酚)镇静的病人中存在的呼吸抑制，在管床医生会使用BIS指导镇静的情况下，其病人呼吸抑制的发生率会降低(15/33例比7/34例，P＝0.02)[4]。使用神经肌肉阻滞剂的患儿无法应用临床评估量表评估镇静深度，此时BIS可以用于监测避免镇静不足或过度带来的不良影响[2]。亦有研究显示在PED运用BIS时发现有90%左右的医师低估了患儿的最大镇静深度，因而BIS在儿童中的应用可增加程序化镇静镇痛的安全性[5]。
小儿脑发育成熟及突触形成要持续到5岁，因而随着脑发育的成熟，脑电图在出生之后存在着不断的变化，所以基于脑电波的BIS值是否存在年龄差异也成为临床医师关注的问题之一，这种差异在各个文献中报道并不一致。有针对9个月～18岁儿童的研究显示BIS与年龄无明显相关性[6]。但McKeever等[7]的研究中显示BIS值与年龄(22 d～2岁)呈正相关，在对81例6个月～12岁儿童群体的研究以及对6个月～14岁儿童群体的研究均显示BIS值与年龄呈负相关，表明在2岁左右时，BIS值随着年龄的增长可能表现出先上升再下降的特点。Bannister等[8]的研究结果发现即使在极低七氟醚吸入浓度下，6个月以下小婴儿的BIS值仍很低。目前原因尚不明确，故小婴儿BIS监测结果的解释应谨慎。
成人中镇静药物(劳拉西泮、咪达唑仑、丙泊酚及戊巴比妥)血药浓度与BIS值的相关性研究结果大体为弱关联[9]。Davidson等[10]在23例婴儿(<1岁)和21例儿童(>1岁)进行一个相似的研究，发现不同的七氟醚浓度对应的BIS值分别为：0.9%，62.5±8.1；0.7%，70.8±7.4；0.5%，74.1±7.1，其中0.7%和0.5%组与0.9%组相比差异有统计学意(P<0.001)，表明随着七氟醚浓度的减小，较大儿童的BIS值升高，而在婴儿没有这种相关性。McKeever等[7]的研究中，38例6～12个月及41例1～2岁的儿童中BIS值与药物浓度之间有中度关联性(前者：r2＝0.43，P<0.000 1，Pk＝0.82；后者：r2＝0.24，P＝0.001 2，Pk＝0.71)，而23例<6个月的儿童BIS值并不随着药物浓度的改变而改变(r2＝0.01，P＝0.59，Pk＝0.56)，关于BIS在小婴儿中这种弱关联性的原因并不清楚，可能与该群体受体功能的不断变化和连接性的不断成熟有关。
有少量文献研究手术室外比如儿科急诊应用BIS监测镇静，发现与其他临床镇静工具一样有效。在PICU的研究中，BIS值要求达到45可满足程序化镇静的适度镇静要求。并且在镇静早期短暂的全身麻醉水平有益于各种操作的实施，而长期处于全身麻醉水平的镇静程度则是有害的，PED中一项50例3～15岁非机械通气患儿程序化镇静的研究中建议BIS值70～79为适度镇静，80～89为最低限度的镇静要求[11]。程序化镇静中BIS反映出一种变化趋势而非明确特定的终点[12]。目前，研究发现BIS在区分轻度和中度镇静以及区分深度和极深度镇静的敏感性和特异性较好，但不能有效区分中度和深度镇静[13]。对危重症患儿中BIS对刺激的反应性的研究发现，在实施刺激性操作如气管套管内吸痰后，深度镇静的患儿其BIS值增加程度高于轻度镇静的患儿，尽管缺乏显著的统计学差异并且研究结果显示BIS不能预测对刺激的反应[13]。
BIS与二氧化碳(CO2)具有直接和间接的循环效应，可以影响脑循环。过度通气所致的低碳酸血症会减少脑血流及影响脑电活动从而改变清醒患者的意识状态，虽然高碳酸血症对脑电图的影响并不一致，二氧化碳分压[pa(CO2)]和潮气末二氧化碳(ETCO2)的改变还是可能会影响BIS。然而一项针对44例3～9岁患儿的研究中，发现ETCO2在3.33 kPa左右的轻度低碳酸血症并不会削弱血流动力学及BIS对丙泊酚麻醉患儿气管插管的反应，暗示过度通气对气管插管患儿的血流动力学及唤醒反应无有利影响[14]，该研究选择反应灵敏且无创的ETCO2而非pa(CO2)调节通气也是该研究的一个局限，因为ETCO2存在较大的观察者间及观察者内变异。
在客观的镇静监测工具如BIS研发应用之前，传统的方法是通过临床镇静量表来评估镇静水平，其中Ramsay Scale的应用最广泛最为经典，Comfort Scale是应用于机械通气患儿较多的量表，RASS和SAS为2013美国ICU镇静镇痛指南推荐的2个量表，临床镇静量表存在主观性、不便于连续监测等缺陷，因为评估过程中需要对患者施加一些刺激从而有可能造成唤醒，并且因为存在观察者间及观察者内变异性，所以影响了临床评估量表的应用。
BIS与RS的相关性研究结果从弱关联到良好均有报道，BIS值范围也存在较大的变异性，儿科中，一项针对20例患者(年龄范围0.4～16.7岁，平均年龄4.6岁)的研究中，发现BIS值和修正的RS之间具有良好的关联性(r＝0.78，P<0.001)，并且建议BIS值处于60～90之间对于儿科适度镇静具有良好的精确性和可靠性[15]。有文献针对PICU 24例上机患儿的研究，发现BIS与临床镇静量表如RS有良好的关联性(P<0.001)，并且不依赖于药物影响，BIS值70区别镇静不足和适度镇静的敏感度为0.89，阳性预测值为0.68，BIS值50可用于区别适度镇静和过度镇静的敏感度为0.7,阳性预测值为0.35[16]。然而也有研究并未发现二者之间有关联性[17]。
CS专用于机械通气患儿，评估工作相对繁琐耗时，表中包含血流动力学参数，因而评估结果不太可靠，CBS则是经过简化除去生理学参数(心率、血压)的改良量表，可靠性有所增强。研究显示CS和BIS有显著相关性(r＝0.589，P<0.01)，并且BIS<60可以用来指导充分镇静防止意外觉醒。亦有研究显示轻度镇静时CS与BIS值无明显相关性，在深度镇静以及阻抗较低的情况下二者关联性较好[13]。PICU机械通气患儿中CS与BIS值之间相关性较好，在阻抗<5 KΩ左右时这种相关性更加显著，1～6个月的小婴儿和6个月～13岁患儿中没有明显差别，但CS似乎不能区分深度镇静(BIS值为40～60)和极深度镇静(BIS值<40)，因此BIS在防止过度镇静方面具有一定的价值。亦有研究显示CS与BIS值之间在轻至中度镇静时有明显的关联性，但在物理治疗中这种关联性会有所减弱，此外左脑和右脑的BIS值也存在差别，在物理治疗中这种差别更明显[16]。CBS与BIS之间相关性较弱，非刺激状态下CBS评估为过度镇静而给予刺激后转变为适度镇静的患儿，BIS值始终处于适度镇静水平，说明BIS不能有效鉴定轻微的过度镇静状态[18]。
在一项对24个ICU机械通气患者(年龄15～65岁)采用标准镇静方案进行的研究中表示，RASS量表与BIS值之间的关联性尚可，BIS值70可以用来区分镇静不足和适度镇静，其敏感性为85%，特异性为80%[19]。Yaman等[20]的研究相似，在ICU机械通气成人患者中RASS量表与BIS值之间有显著的相关性(r＝0.900，P<0.000 1)。儿科中目前尚无关于BIS与RASS量表相关性的研究。
关于机械通气患者的SAS量表与BIS相关性研究在成人中较多，儿童中尚未发现相关研究报道。目前研究显示二者间相关性分别呈弱关联[9](r<0.3)、中等关联性(r＝0 .502, r2＝0 .252，P<0.000 1)[21]、较高的关联性(R＝0.656)[20]，并且BIS值的变化范围较大，特别是在极深度镇静下，此外BIS和肌电图(EMG)之间也有较强的相关性，年龄和性别也会明显影响BIS/SAS相关性，这种影响可能来自于EMG在不同年龄及性别群体有差异性。但即使相关性较高的研究结果其相关系数也并不高，并且在给定SAS值的情况下，BIS值的范围变化也较大，这点使得BIS在临床上的应用复杂化。
综上，目前关于BIS与临床量表相关性研究主要集中在RS和CS，研究结果存在变异性，用于区分镇静不足和适度镇静的BIS值在70左右。
基于脑电图的麻醉深度算法在成人中开发出的工具应用于小儿时并不具有相同的可靠性，这可能归咎于随着脑发育成熟脑电图主要是出现频率的改变。振幅整合脑电图主要基于时域分析因而在小儿中尤其是反映新生儿脑功能有较大的实用性[22]。但在<2岁的小儿的研究中比较aEEG、边缘频率90%(Spectral Edge Frequency 90%，SEF90)及BIS与年龄校准的最低肺泡有效浓度之间的关系，发现aEEG与另外2种工具比在监测小儿麻醉深度方面无优势[7]。
MLAEP是一种能记录在通过耳机传播给予重复的听觉刺激后10～50 ms出现的一系列头皮电位的工具，能够反映意识状态，因而可以用于监测麻醉剂镇静深度。MLAEP最初用于成人，只有少量的文献报道了在儿科尤其是危重症患儿麻醉和镇静中的应用。在对危重症患儿的研究中发现，MLAEP和BIS与临床量表的相关性为中度到良好，可以用于评估有或无使用神经肌肉阻滞剂的危重症患儿的镇静水平，虽然一致性不高，二者均不能用于预测危重症患儿对刺激的反应，但BIS对刺激作出反应的敏感度高于MLAEP[13]。
这是一种通过用来自不同电极部位的单通道或双通道记录并处理原始脑电图信号的监测仪，初期型号划分意识状态为从A(清醒)到F(极深度麻醉水平)5个等级，而最新的4.0版本的软件则也是将其转换为0到100的无量纲常数。在<5岁的患儿中研究发现探测觉醒方面BIS优于Narcotrend指数[23]。
脑电图的无规律性也可以被量化为用于反映镇静深度的指标，比如反应熵和状态熵。熵监测仪利用可以提供有用信息的脑电信号，评估患者是否对外部刺激比如疼痛刺激有反应。EEG和EMG结合表示反应熵(范围0～100)，低频EEG信号表示状态熵(范围0～91)，临床上目标范围为40～60，接近40表明觉醒的可能性较低。区分有意识和无意识的熵指数有较高的预测概率值，堪比BIS。但熵指数只在>2岁的患者中是有效的，并且不适用于程序化镇静或清醒镇静[24]。
临床中有很多因素都会影响临床医师对BIS值的解读[25]。有几种麻醉药(氟烷、异氟烷、氯胺酮、麻黄碱)会反常地增加BIS值，阿片类药物几乎不引起EEG的改变[25,26]。各种电子设备如心脏起搏器、保温毯、电针会增加BIS值[25,27]。肌肉活动可能会产生EEG伪波以及人为增加BIS值，在频率处于30～47 Hz时前额EMG和BIS之间有重叠[28]，肌肉收缩时，即使意识水平没有变化，BIS值也会增加。使用神经肌肉阻滞剂后肌电伪波被消除，BIS值也会降低[25,29]。EMG在BIS监测仪上是连续显示的，当信号质量指数最大(100%)而EMG最小(0%)时BIS值最为可靠。脑代谢降低或者低氧血症/缺血的情况下BIS值通常会较低，比如低体温、低血糖、低血压以及心搏骤停状态下[25]。有些神经系统异常情况如脑损伤或脑死亡(BIS＝0)、脑水肿、癫
发作后状态、先天性低电压脑电图等能对EEG产生影响从而也会降低BIS值。癫
发作期间BIS值会从基线上增加[25]，脑水肿患者BIS值较正常者可降低[30]。此外，BIS不能区分自然睡眠和药物诱导睡眠，随着睡眠深度的增加BIS值会降低，可低至40到45左右，因而使用镇静药物的病人在深度睡眠时可能会被错误的解读为过度镇静[6,31]。
作为脑电图衍生的工具，BIS在心肺复苏术中亦显示其在预测神经功能结局方面非常有前景，近期在成人中的研究表明BIS可有效监测脑功能并可作为评估心搏骤停后存活及神经学结局的一个预后指标，从而可指导心搏骤停患者复苏术后的镇静和低温治疗[32,33,34,35]，在预测脑损伤患者临床结局方面甚至优于血清神经元特异性烯醇化酶和S100蛋白[36]，但儿科中缺乏类似的研究。
大量的前瞻性随机对照研究均表明BIS监测仪在麻醉及镇静领域起着积极有利的影响，使用BIS监测仪可以减少麻醉及镇静药物剂量、避免过度镇静、缩短拔管时间和PICU住院时间、降低觉醒的概率。获得这些益处在每个麻醉及镇静的患者身上增加的额外花费并不高[6,18,37]。总体来说，BIS在较大的儿童中应用的稳定性及可靠性较好，但在较小的小儿中研究结果存在较大的变异性，BIS监测有效性在该年龄段还需进一步探索。
