脂肪营养不良是多种原因导致的以机体脂肪组织不同程度缺失为主要特征的一组疾病，患者往往会合并多种代谢紊乱，如胰岛素抵抗、糖尿病、高三酰甘油血症和肝脏脂肪变性。通过可观察到的脂肪缺失程度和分布情况，本病可分为全身性、部分性和局部性3大类，而根据病因不同又进一步分为先天性和获得性2类。目前为止已报道了11个基因(AGPAT2、BSCL2、CAV1、PTRF、PPARG、LMNA、ZMPSTE24、AKT2、CIDEC、PLIN1、WRN)与先天性脂肪营养不良发病相关。最常见的获得性脂肪营养不良是长时间应用以蛋白水解酶抑制剂为核心药物的高效抗反转录病毒治疗所致的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者的脂肪营养不良。其他获得性脂肪营养不良与自身免疫有关，常伴补体异常。脂肪营养不良患者可以通过整容手术来改善外观，大部分患者在早期就出现多种代谢并发症，治疗上需要饮食、运动、降糖药和降脂药等多方面的配合，重组人瘦素类似物美曲普汀对治疗伴低瘦素血症的脂肪营养不良患者临床疗效显著，耐受性好。
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脂肪营养不良既往称脂肪萎缩综合征，是一组以多种原因导致的机体脂肪组织不同程度缺失伴胰岛素抵抗、代谢综合征等各种代谢紊乱为主要特征的疾病[1]。脂肪组织是一个代谢活跃的、复杂的储能器官，能将机体过剩的能量物质以三酰甘油的形式储存于脂肪细胞的脂滴内，对维持机体代谢平衡发挥重要作用。当脂肪组织缺如时，脂滴堆积在肌肉、肝脏以及身体的其他部分，血游离脂肪酸升高，脂联素、瘦素等脂肪细胞因子降低，最终导致明显的代谢紊乱，包括胰岛素抵抗、黑棘皮病、糖尿病、高三酰甘油血症和肝脏脂肪变性，其他常见并发症包括高血压、多囊卵巢综合征和蛋白尿肾脏疾病[2]。通过可观察到的脂肪缺失的程度和分布情况，本病分为全身性、部分性和局部性3大类，部分性表现为区域性的脂肪缺失，常合并身体部其他位的脂肪细胞异常增生或肥大。全身性和部分性脂肪营养不良往往产生一系列复杂多样的代谢并发症，但局部性脂肪营养不良的一般无代谢异常[3]。根据发病原因不同，脂肪营养不良又可进一步分为先天遗传性和后天获得性2类。
先天性脂肪营养不良是由于参与脂肪细胞生成及分化、脂滴形成及调控脂肪细胞凋亡等过程中发挥重要作用的基因缺陷所致或是某些综合征的表现之一。脂肪细胞由中胚层间充质多能干细胞分化而成，过程中先形成前脂肪细胞。在胰岛素、皮质醇等激素参与下，前脂肪细胞再在一些重要转录因子包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)、类固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)及CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)调控下分化为脂肪细胞[4]。其中PPARG是刺激脂肪细胞形成的重要因子，也是脂肪细胞分化阶段的维持因素；C/EBPα则促进与脂肪细胞成熟、脂滴形成有关的基因，如BSCL2、AKT2、CIDEC和PLIN1等的转录表达，成熟的脂肪细胞在1-酰基甘油-3-磷酸-O-酰基转移酶2(AGPAT2)、小窝蛋白1(CAV1)、聚合酶Ⅰ和转录释放因子(PTRF)等基因的调控下合成三酰甘油及磷脂，储存于脂滴。在餐后合成底物充足时脂滴体积增大，空腹时缩小。在过去的10年，研究发现上述基因突变与先天性脂肪营养不良发病相关[3]，但具体机制尚未完全清楚。另外，近年研究显示LMNA或锌金属蛋白酶STE24(ZMPSTE24)基因突变会导致脂肪细胞核膜的重要组成成分核纤层蛋白的结构异常，加速成熟脂肪细胞的凋亡，从而引起脂肪萎缩[5]。
先天性脂肪营养不良根据脂肪受累程度及伴随的临床表现不同，可分为先天性全身性脂肪营养不良(CGL)、家族性部分性脂肪营养不良(FPLD)及综合征相关的脂肪营养不良3大类。
CGL是一种常染色体隐性遗传的先天代谢性疾病，主要的临床特点为全身脂肪缺失、肌肉组织轮廓突显、胰岛素抵抗、高三酰甘油血症和肝脂肪变性，血清中瘦素和脂肪细胞因子脂联素明显降低。Berardinelli及Seip分别于1954年及1959最先报道本病，因此，本病又称为Berardinelli-Seip先天性脂肪营养不良(BSCL)，至今全球已报道了近400余例，欧洲发病率约为1/12 000 000。目前文献报道有4种基因突变可以导致本病的发生，分别为AGPAT2、BSCL2、CAV1、PTRF基因，并且根据上述致病基因的不同本病相应的分为4种临床亚型(CGL1～CGL4)[6]。
AGPAT2基因位于染色体9q34，编码AGPAT2，此酶是甘油磷脂和三酰甘油合成过程中的关键酶，甘油-3-磷酸酰基转移酶(GPAT)催化甘油-3-磷酸形成溶血磷脂酸，AGPAT2催化溶血磷脂酸形成磷脂酸，磷脂酸在磷酸酶的作用下形成1，2二酰基甘油，再经二酰基甘油乙酰转移酶(DGAT)形成三酰甘油。Subauste等[7]的研究显示循环磷脂酸减少还会降低3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇水平，从而减低AKT磷酸化水平，最终增加脂肪细胞凋亡。AGPAT2基因失活性突变导致脂肪细胞三酰甘油生物合成和储存障碍、脂肪细胞凋亡加速，进而导致脂肪营养不良，临床表现为CGL1，患儿出生后或不久出现明显的皮下及内脏代谢活性脂肪减少(但头皮下、会阴、外阴、关节周围等起防备压力的保护性机械脂肪组织存在)，严重的胰岛素抵抗、肢端肥大、脐疝，部分患者有特征性的四肢骨囊性变。
BSCL2基因位于染色体11q13，编码Seipin蛋白，Seipin通过限制在非脂肪细胞中脂肪形成和脂滴堆积，在脂肪过剩时促进脂肪细胞生成，从而达到脂质的动态平衡[8]。BSCL2基因失活性突变时脂肪细胞生成及成熟障碍，导致CGL2[9]，表现为全身性先天性脂肪萎缩(典型的代谢活性及机械脂肪组织均缺失)，临床表现与CGL1相似，但往往病情更加严重复杂，常早期出现糖尿病、伴智力发育落后，部分患者有心肌病，是CGL最严重的亚型。
CAV1基因位于染色体7q31.3，编码的产物称CAV1，CAV1是脂肪细胞膜上穴样内陷小窝的必不可少的组成部分，CAV1基因突变时小窝不能结合脂肪酸通过胞吞作用转运至脂滴，脂滴生成障碍，导致CGL3[10,11]，特征性临床表现为矮身材、低钙血症及维生素D抵抗。
PTRF基因位于染色体17q21，编码聚合酶-I-转录释放因子，参与小窝的生物起源和CAV1的调节表达，其突变可导致CGL4[12]，患儿常出现幽门狭窄、先天性肌病、肌营养不良、撞击诱发的肌肉水肿和心律失常等。
95%的CGL为CGL1或CGL2。van Maldergem等[13]通过对44个家系的70例患者的研究发现，非洲裔多为CGL1，而白种人群，如黎巴嫩、葡萄牙、挪威多为CGL2，表明CGL的发病存在种族差异性。
FPLD患者脂肪丢失几乎可发生在生长发育的任何阶段，从幼年到成年均有可能发生。遗传方式也是多样化，可以是常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或伴性遗传。临床表现为四肢、腹部和胸部的对称性脂肪缺失，肌肉组织突显，而下颌、锁骨上、腹腔脂肪堆积，出现类库欣综合征面容。根据致病基因的不同，目前本病共分5种亚型(FPLD1～FPLD5)(表1)[14]。
不同家族性部分性脂肪营养不良亚型的致病基因、临床特征及病理生理机制
Classification，genetics basis，clinical features and pathophysiology of familial partial lipodystrophy
不同家族性部分性脂肪营养不良亚型的致病基因、临床特征及病理生理机制
Classification，genetics basis，clinical features and pathophysiology of familial partial lipodystrophy
| 亚型 | 致病基因 | 基因产物及功能 | 临床特征 | 病理生理机制 |
|---|---|---|---|---|
| FPLD1 | 未知 | 肢体及臀部皮下脂肪丢失，面部、颈及躯干脂肪正常或增多 | 尚不清楚 | |
| FPLD2 | LMNA | 核纤层蛋白A和C是细胞核的核被膜蛋白 | 四肢和躯干的脂肪组织丢失 | 核纤层蛋白结构异常，细胞毒性的未成熟蛋白堆积、脂肪细胞过早凋亡 |
| FPLD3 | PPARG | 过氧化物酶体增殖物激活受体γ在脂肪形成及分化阶段起至关重要的作用 | 四肢脂肪组织丢失 | 抑制脂肪细胞分化 |
| FPLD4 | AKT2 | 蛋白激酶B参与脂肪细胞分化、胰岛素受体下游信号传递 | 四肢脂肪组织丢失 | 脂肪细胞生成及分化障碍 |
| FPLD5 | PLIN1 | 脂滴包被蛋白1参与脂肪分解的调节及脂质贮存 | 四肢脂肪组织的丢失、脂肪组织纤维化 | PLIN1基因突变使微脂肪细胞易受巨噬细胞浸润、脂肪组织出现纤维化改变 |
FPLD2又称为Dunnigan's综合征，呈常染色体显性遗传，是最常见也是最先报道的FPLD亚型，但目前仅报道约300例，估计患病率为1/15 000 000。FPLD2为LMNA基因突变所致，定位在染色体1q21-22，编码核纤层蛋白A和C，为细胞核的核被膜蛋白，对细胞分化过程中核膜的形成起重要作用，同时纤层蛋白A还参与脂肪细胞的分化、胰岛素信号传递及PPARG信号传导[15]。LMNA基因突变可导致细胞凋亡及未成熟脂肪细胞死亡。FPLD2容易出现多种代谢并发症，包括高三酰甘油血症和糖尿病。女性发病率较男性高，超过25%的女性患者会出现生殖相关问题，如多囊卵巢综合征、不孕等。部分患者可出现不同程度的肌病和其他传导系统异常[16]。与全身性脂肪营养不良症相比，FPLD2血清瘦素及脂联素水平下降不明显，可能与脂肪萎缩程度相对较轻有关。
FPLD3型与PPARG基因杂合突变相关，受累基因可干扰正常基因的表达或由于单倍体数量不足而影响脂肪转录因子PPARG的表达。表现型类似FPLD2，但头部及颈部脂肪堆积较少，可有更严重的代谢紊乱并发症。其他FPLD亚型临床罕见。
下颌肢端发育不良(MAD)是罕见的常染色体隐性遗传病，至今只有约40例的报道，分为A、B 2个亚型，A型与LMNA基因突变有关，表现为四肢皮下脂肪组织减少，而面部、颈部及躯干部脂肪可正常或增多，B型则表现为更广泛的皮下脂肪组织减少，面部、躯干、四肢均可受累，目前认为与ZMPSTE24基因突变有关，此基因位于染色体1q34，参与前纤层蛋白A的C末端的翻译后处理。MAD的脂肪丢失发生在儿童或青春期早期，女性多见，临床特点为生长迟滞，颅面异常(下颌、锁骨发育不良、颅缝延迟闭合、肢端骨质溶解、关节痉挛、"鸟样"面容及牙齿异常等)，皮肤病变(皮肤萎缩、脱发、色素沉着斑等)，智力发育一般正常。严重者出现代谢紊乱(胰岛素抵抗、糖耐量异常、糖尿病、高三酰甘油血症、高密度脂蛋白胆固醇降低，血清瘦素水平可偏低或正常)[17]，部分患者可合并局灶节段性肾小球硬化[18]。
Werner综合征是另一种罕见的常染色体隐性遗传综合征，致病基因为WRN基因，定位于染色体8p11-12，编码一个RecQ DNA解旋酶/外切核酸酶，参与DNA复制和修复。WRN基因突变，导致基因组不稳定、加速细胞凋亡[19]。青春期后起病，表现为硬皮样皮肤改变，皮下脂肪萎缩，皮肤紧贴于皮下组织而不能被捏起，"鸟样"面容，双眼白内障，身材矮小，肿瘤的发病率增高和头发过早变白等早老样表现，大多数患者血三酰甘油升高，约半数患者有糖尿病。
获得性脂肪营养不良是指有环境致病因素诱发的，可能与免疫相关，未发现明确遗传因素证据的脂肪营养不良，主要分为获得性全身性脂肪营养不良(AGL)、获得性部分性脂肪营养不良(APL)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者的脂肪营养不良(LD-HIV)及局部性脂肪营养不良4种类型，见表2。
获得性脂肪营养不良类型及相关疾病的临床特征
Classification and clinical features of acquired lipodystrophy
获得性脂肪营养不良类型及相关疾病的临床特征
Classification and clinical features of acquired lipodystrophy
| 脂肪丢失的特点 | 类型 | 临床特征 | 病理生理机制 |
|---|---|---|---|
| 全身性 | Lawrence综合征 | 全身性脂肪丢失、少数患者呈现腹壁和骨髓脂肪丢失 | 1/4的患者有脂膜炎、1/4伴自身免疫性疾病、1/2为特发性 |
| 部分性 | Barraquer-Simons综合征 | 上半身脂肪逐步丧失，脂肪沉积在双下肢、臀部和大腿周围 | 自身免疫学说(低补体C3血症、C3肾炎因子诱导丝氨酸蛋白酶表达因子D的表达，使脂肪细胞裂解) |
| 全身性或部分性 | 人类免疫缺陷病毒感染者的脂肪营养不良 | 四肢和躯干脂肪组织缺失失，可能堆积在上背部，围绕下颌和下腹部 | 蛋白水解酶抑制剂下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ和增强子结合蛋白α、产生活性氧、抑制锌金属蛋白酶STE24 |
| 局部性 | 局部性脂肪营养不良 | 身体特殊部位脂肪丢失 | 反复注射部位、脂膜炎、直接压力 |
AGL也称为Lawrence综合征，多在儿童期出现皮下脂肪丧失，初起时可仅限于局部，但大多数患者最终均会发展为全身性脂肪丢失，少数患者表现为腹壁和骨髓脂肪丢失。发病确切机制尚不太明确。大约1/4的患者起病时为脂膜炎表现，出现皮下(特别是腹壁)炎症性疼痛结节，伴低热、关节痛及红细胞沉降率加快，脂膜炎消退后，病变局部呈现皮下脂肪减少，逐渐向周围及全身扩展，有时皮下脂肪减少可与脂膜炎同时出现。另外约1/4的患者伴自身免疫疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、青少年型皮肌炎、慢性免疫性肝炎等，同时血补体降低。剩下1/2的患者为特发性，患者不伴脂膜炎或自身免疫疾病[6]。部分患儿会有胰岛素抵抗、高三酰甘油血症、脂肪肝，甚至糖尿病。
APL也称为Barraquer-Simons综合征，至2004年大约报道250例。患者出现独特的脂肪丢失形式：身体的上半身脂肪逐渐丢失，而双下肢、臀部和大腿周围脂肪堆积。可有肝大，但其他代谢并发症不常出现。约20%的患者可能发展成膜性增生性肾小球肾炎，而有些会进展成脉络膜玻璃膜疣(脂肪在视网膜下少量堆积)。本病发病与自身免疫有关。患者血补体C3降低，出现多克隆免疫球蛋白C3肾炎因子，是膜增生性肾小球肾炎发病率高的原因。研究显示C3肾炎因子可以诱导一种丝氨酸蛋白酶表达因子D的表达，导致成熟脂肪细胞溶解和破坏，与这种综合征患者出现独特的脂肪丢失和积累形式的有关[3]。
近年来以蛋白水解酶抑制剂为核心药物的高活性抗反转录病毒疗法(HAART)使HIV感染患者的生活质量和生存率明显改善，但是却带来了治疗的不良反应。近一半接受此疗法的患者2年后出现明显的脂肪营养不良，称为LD-HIV，患者脂肪丢失可以同时出现在上肢和下肢及面部，患者的上背部，下颌和下腹部周围会出现脂肪堆积。但停止蛋白酶抑制剂，脂肪丢失不可逆转。一些患者也可能产生高三酰甘油血症和糖尿病[20]。目前LD-HIV发病率已超过了其他所有类型的脂肪营养不良。
局部性脂肪营养不良是指出现局灶性皮下脂肪的特异丢失，通常导致1个或多个凹陷。脂膜炎、不对称直接压力或长期注射胰岛素均会导致局部性皮下脂肪组织受损，最后出现萎缩，但消除病因后常可恢复正常。
全身性脂肪营养不良患者皮下脂肪明显缺如，双颊、颞部脂肪丢失使得脸型枯瘦如柴，四肢脂肪丢失导致肌肉和体表静脉显露，出现肌肉发达的假象，因具有特征性外观在临床上容易被识别。然而，如果脂肪营养不良程度较轻则不易诊断，特别是男性下肢本身就会出现生理性低脂肪，大腿水平CT扫描有利于诊断，但需要有正常对照。行第4腰椎水平CT或磁共振扫描可以准确评估该区域的皮下脂肪组织和腹腔内脂肪组织。
脂肪营养不良常导致严重胰岛素抵抗，因此，临床上胰岛素抵抗有利于本病的诊断，特别是体质量正常者出现黑棘皮征更有意义。长期胰岛素抵抗可导致肢端肥大样特征，面部尤为明显，这种情况在先天性患者中尤为显著。胰岛素抵抗可导致青春前期儿童性征发育、卵巢雄激素分泌过多，后者导致女性男性化、多毛症、多囊卵巢综合征表现。
所有患者除局部性脂肪营养不良外均应行血糖或糖耐量试验、血脂、肝功能和尿酸检测，尽早发现代谢紊乱。部分患者儿童时期代谢紊乱可能不明显甚至正常，随着年龄增长而逐渐出现。血脂改变主要以三酰甘油增高为特征，当合并低高密度脂蛋白胆固醇时急性胰腺炎的发生风险显著增高。年轻患者早期血糖可正常，但当胰岛素分泌代偿不足时，会不可避免地进展为糖耐量异常或糖尿病。血清瘦素、脂联素水平降低。考虑APL和AGL的患者，应该检测血清补体C3、C4、C3肾炎因子和尿清蛋白。
骨骼影像学检查可揭示CGL患者四肢的溶解性骨损伤和MAD患者的各种骨骼缺陷。皮肤活检有助于脂膜炎和皮肤萎缩的诊断。
对先天性脂肪营养不良患者，需要详细询问家族史旨在理解遗传模式，可以帮助进行基因诊断，并且有助于发现未出现症状的FPLD患者。
鉴别诊断上，需要与胰岛素受体基因突变导致的胰岛素抵抗综合征，包括矮妖精貌综合征、A型和B型胰岛素抵抗综合征相鉴别，这些综合征无脂肪营养不良和血脂异常，并且通常具有非常高的脂联素水平。
脂肪营养不良患者的脂肪缺失或减少往往是不可逆转的，目前只能通过整容手术来改善外观。患者可在早期就出现多种代谢并发症，管理这些代谢并发症需要饮食、运动、降脂药和降糖药的应用等多方面的配合。
减少能量摄入和增加体育活动可使所有类型的脂肪营养不良患者受益。高三酰甘油血症需要低脂饮食以减少乳糜微粒的形成，减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入降低低密度脂蛋白(LDL)水平，以减少动脉粥样硬化的发生。然而，婴儿必须保证足够的能量摄入以保证生长发育的需要，可给予含中链脂肪酸奶粉喂养。可溶性植物纤维有明显降低血三酰甘油的作用，因此食物中应含充足的纤维素。建议摄入纤维素的量为(年龄＋5) g/d，15岁时达20 g/d[21]。
增加体力活动，尤其是有氧训练，能降低胰岛素抵抗，但合并心肌病的患者应避免剧烈运动。
有严重高三酰甘油血症患者，可以应用贝特类药物和大剂量的ω-3不饱和脂肪酸(5～10 g/d)。部分患者需要联合使用小剂量的他汀类药物有利于降低LDL水平。但上述药物说明书上均标注尚无应用于儿童的疗效和安全性研究，因此，对于儿童用药应参照《儿童青少年血脂异常防治专家共识》，权衡利弊，在签署用药知情同意书后应用，并且严密观察相关不良反应。烟酸类降脂药由于加重胰岛素抵抗应避免使用。有研究显示补充维生素E有助于减少肝脂肪变性。对于严重病例，饮食及药物治疗疗效不佳患儿，可考虑行血浆净化治疗。
二甲双胍可改善胰岛素抵抗及降低食欲，是治疗脂肪营养不良合并糖尿病的一线用药。但对于CGL患者，单用二甲双胍不能达到良好的血糖控制，常需要大剂量胰岛素，而CGL患者腹部和大腿无足够的皮下脂肪，为注射胰岛素治疗带来困难。
所有CGL及大部分其他类型的脂肪营养不良患者血清瘦素水平低下，2014年2月美国食品与药品管理局(FDA)批准美曲普汀用于治疗先天性或获得性全身性脂肪营养不良患者[22]。瘦素通过作用于复杂的神经回路，增加饱腹感，减少食物摄入；还可作用于外周组织减少肝及脂肪组织的糖原异生，通过与胰岛素有重叠但不完全相同的途径增加骨骼肌对葡萄糖的利用。另外，瘦素还可通过增加脂肪酸氧化作用减轻脂毒性，保护外周组织。开放性临床研究已经证实美曲普汀治疗CGL及伴有血清瘦素水平减低的其他类型脂肪营养不良均可改善胰岛素敏感性，降低血糖、糖化血红蛋白及三酰甘油水平，减少二甲双胍或胰岛素的剂量，而且耐受性很好，未发现明显的不良反应[22,23]。
对LD-HIV患者，停用蛋白水解酶抑制剂，使用其他抗反转录病毒剂可改善血脂异常和胰岛素抵抗，然而已经出现的脂肪营养不良可能不会改善。最近对LD-HIV患者给予生长激素释放激素类似物替莫瑞林治疗，可以减少过剩的内脏脂肪，但其并不能改善减少的脂肪。
全身性脂肪营养不良患者主要的急性并发症为三酰甘油水平增高导致的急性胰腺炎。慢性并发症包括微血管病变，如糖尿病眼病、肾病及神经系统病变；大血管病，如动脉粥样硬化；肝脂肪变性导致的脂肪肝、肝硬化和门脉高压。许多FPLD患者死于冠状动脉粥样硬化性心脏病或心肌病。一些MAD患者在儿童时期因不明原因死亡，而其他一些在成年早期死亡是因为局灶节段性肾小球硬化症引起的肾衰竭。APL患者有发展为膜增生性肾小球肾炎的可能，最终导致肾衰竭死亡。LD-HIV患者常会出现冠状动脉粥样硬化性心脏病。
