1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是儿童内分泌系统常见疾病，T1DM的自身免疫性已经被证实，潜在的基因和环境等诱导免疫因素，产生针对胰岛β细胞的自身抗体以及T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞介导引起的免疫功能紊乱^[1]，破坏胰岛细胞，导致内源性的胰岛素分泌绝对不足，从而引起一系列临床症状。

T1DM主要是由T淋巴细胞介导的胰岛β细胞特异性破坏的自身免疫性疾病。其中CD4^＋辅助性T淋巴细胞(Th)1细胞和CD4^＋Th2细胞及其细胞因子失衡在发病中可能起重要作用^[2]。研究表明，凋亡是T1DM早期β细胞死亡的主要方式，新生β细胞异常凋亡和β细胞自身反应性T淋巴细胞对凋亡的不耐受触发了自身免疫反应^[3]。免疫炎性细胞的渗出和白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ等细胞因子的释放可活化多条凋亡途径(如Bcl-2/Bax、Fas/FasL等)，进一步促进β细胞凋亡，使胰岛素分泌不足，临床出现胰岛炎、抗胰岛细胞自身抗体等，从而导致T1DM的发病。

自身免疫性疾病可能牵涉到其他器官，导致器官特异性自身免疫性疾病或系统性自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、干燥综合征等。自身免疫性多腺体综合征(autoimmune polyglandular syndrome，APS)是内分泌系统一类少见疾病，由于自身免疫性破坏多个内分泌腺体引起的功能损害，非内分泌系统也可累及。APS分为4型，简述如下：(1)APS-1型主要表现为以下疾病：原发性肾上腺皮质功能减退(Addison病)、甲状旁腺功能减退和皮肤黏膜念珠菌感染，临床表现至少出现以上2种疾病即可诊断，与APS-1型相关的还有自身免疫性肝炎、原发性甲状腺功能减退、白癜风、恶性贫血和T1DM等。APS-1型常在幼儿期发病，逐渐发生皮肤黏膜念珠菌感染，继之发生甲状旁腺功能减退，然后出现肾上腺皮质功能减退。APS-1型属于常染色体隐性遗传，是由于位于21号染色体上自身免疫调节因子(AIRE)基因突变引起，AIRE基因主要由胸腺髓质上皮细胞表达，编码蛋白为转录调节因子，AIRE基因突变下调多种组织特异性抗原转录，自身反应性T淋巴细胞阴性选择障碍，正常中枢免疫耐受不能维持，产生针对自身抗原的抗体，导致自身免疫反应发生^[4,5]。(2)APS-2型包括Addison病合并自身免疫性甲状腺疾病和/或T1DM，还可伴性腺功能减退、垂体机能减退、帕金森病、重症肌无力、乳糜泻、恶性贫血、白癜风、秃头症等。APS-2型在10岁前起病，在25～40岁达到高峰，女性多见^[6]。APS-2型为多基因遗传病，与人类白细胞抗原-Ⅱ(HLA-Ⅱ)类基因相关，特别是HLA-DR3和HLA-DR4^[7]。(3)APS-3型最常见，包括自身免疫性甲状腺疾病伴1个或多个其他自身免疫性疾病，分4个亚型：自身免疫性甲状腺疾病并其他自身免疫性内分泌腺病，如T1DM、淋巴细胞性垂体炎等；自身免疫性甲状腺疾病并自身免疫性消化系统疾病，如恶性贫血、乳糜泻和萎缩性胃炎等；自身免疫性甲状腺疾病并自身免疫性皮肤病和神经肌肉疾病，如白癜风、重症肌无力等；自身免疫性甲状腺疾病并系统性自身免疫性疾病，如风湿性关节炎和干燥综合征等，但常无肾上腺功能不全。APS-3型表现为多基因遗传，并且与HLA-Ⅱ类基因相关^[8]。(4)APS-4型最少见，如果自身免疫性内分泌腺体病不符合以上3型标准，该疾病归类为APS-4型。

诱导APS自身免疫性反应启动的因素仍不十分清楚，但与遗传和环境因素均密切相关。遗传易感性的人在摄入小麦和其他谷物中麦胶时，诱导肠细胞淋巴细胞浸润，抗麦胶蛋白抗体升高，产生相应临床表现，无麸质饮食后，胃肠道症状缓解，伴随组织型谷氨酰胺转移酶等抗体滴度下降^[9]。然而，对于大多数自身免疫性疾病，诱发因素目前仍未完全明确。APS自身免疫机制有以下几种：(1)受影响的器官表现出慢性炎症浸润，主要为淋巴细胞聚集，甚至形成淋巴滤泡；(2)存在大量针对自身组织靶抗原的特异性抗体^[10]；(3)机体免疫应答与基因相关，如HLA-Ⅱ类基因和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因^[11]。

在APS的免疫发病机制中，细胞介导的免疫过程发挥重要作用。在免疫反应中，抗原提呈细胞提呈抗原，激活幼稚型CD4^＋T淋巴细胞分化效应亚型，Th1、Th2、Th17，调节性T淋巴细胞(Treg)、细胞毒性T淋巴细胞。各细胞亚型产生的细胞因子和免疫调节功能是不同的。在协同刺激信号和细胞因子的微环境下，Th表面的T淋巴细胞受体(TCR)与主要组织相容性复合体(MHC)结合，活化Th分化成效应细胞，分泌相应细胞因子。Th1细胞分泌IFN-γ、TNF-α等，主要调节细胞内病原体感染的免疫反应。Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13等，主要调节体液免疫反应，是参与寄生虫感染、过敏性疾病的重要介质。Th2细胞极化与Grave's病相关，Th1细胞极化与T1DM相关^[12]。Th17细胞分泌IL-17、IL-17F、IL-21和IL-22，主要参与炎性反应和自身免疫反应过程。具有免疫抑制功能的Treg细胞亚型包括诱导产生的Th3和Tr1以及天然产生的CD4^＋CD₂₅⁺FOXP3^＋Treg。Treg细胞主要表达FOXP3，分泌转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10。Treg细胞在体外和体内通过细胞与细胞间接接触抑制CD4^＋和CD8^＋T淋巴细胞活性，特异性抑制抗原抗体的免疫反应，维持正常免疫耐受，阻止自身免疫反应的发生。去除Treg细胞后会引起小鼠自身免疫性疾病^[13]。Treg细胞抑制功能的降低有助于淋巴细胞对自身产生攻击，Treg细胞功能障碍与自身免疫性疾病相关^[14]，在重症肌无力和多发性硬化症中，分别观察到Treg细胞数量减少和功能降低^[15,16]。适应性免疫系统不仅包括CD4^＋效应T淋巴细胞，CD8^＋T淋巴细胞也通过抑制性T淋巴细胞和杀伤性T淋巴细胞参与自身免疫调节^[17]。APS可能与Th亚群功能失调有关，Th占主导和抑制性T淋巴细胞缺陷导致自身免疫反应发生^[18]。Treg细胞功能缺陷对机体自身免疫产生广泛的影响，待Treg细胞免疫抑制功能具体机制明确时，可以通过操控Treg细胞改善APS疾病的自身免疫反应。

APS表现为多器官自身免疫疾病共存的原因目前仍未知，考虑可能是多器官共用靶抗原的原因。其中APS的突出特点之一是产生针对多个内分泌器官抗原的自身抗体。这种抗体可在临床表现呈现之前出现，因此可以从某种程度上预测自身免疫性疾病的发生。自身抗体包括抗胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、胰岛素瘤相关蛋白2抗体(IA-2)、21-羟化酶抗体、17-羟化酶抗体、抗胃壁细胞抗体、抗线粒体抗体、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、细胞色素P450等。

在APS中，随着病程进展，T1DM也会逐渐出现其他器官特异性自身免疫性疾病。最常见的与T1DM相关的器官特异性自身免疫性疾病包括自身免疫性甲状腺疾病、胃肠道疾病、乳糜泻。T1DM的发病率在APS-1型为4%～18%，APS-2型为60%，APS-3型为14.5%^[19]。虽然APS经常在成人发生，但起病可在儿童时期出现。在糖尿病初诊时，所有T1DM患儿均应该排查甲状腺、胃肠道等其他自身免疫性疾病。甲状腺相关抗体阳性的所有T1DM患儿应每年监测甲状腺功能及甲状腺相关抗体，在10岁以前每年和10岁以后每2年监测克罗恩病相关抗体，在10岁以前每2年和10岁以后每年筛查胃肠道自身免疫性疾病，在18岁以后应该筛查肾上腺自身免疫性疾病，特别是有Addison病家族史的患儿^[20]。儿科医师需要清楚认识APS的临床表现，特别是与T1DM的相关性。

总之，T1DM和APS为在遗传易感基因的基础上，外界环境等因素的诱导引起机体细胞免疫和体液免疫的免疫失衡，产生相应临床症状，自身免疫性机制目前仍未完全明确，还需要科研工作者们继续探索，为以后的诊疗提供理论依据。