托珠单抗是抗白细胞介素(IL)－6受体(IL－6R)的重组人源单克隆抗体，通过抑制IL－6与跨膜或可溶性IL－6R的结合，阻断IL－6介导的信号转导，从而有效改善类风湿关节炎(RA)的炎性反应和关节破坏。在美国和欧盟，静脉注射托珠单抗已经被批准用于2岁以上的活动性幼年特发性关节炎全身型(sJIA)和多关节炎型(pJIA)，2个针对2～17岁活动性sJIA和pJIA的随机、双盲、安慰剂对照、多国多中心的Ⅲ期临床研究为其在临床应用提供了依据。sJIA和pJIA患儿对托珠单抗有较好的耐受性，不良反应有感染、粒细胞减少、肝功能损伤等。
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幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是儿童时期最常见的慢性风湿性疾病，以导致关节损伤、生长落后、残疾、生活质量下降的关节炎为特征[1,2]。根据国际风湿病联盟(the International League of Associations for Rheumatology，ILAR)分类标准，JIA分为7种类型，其中包括少关节炎型JIA(oligoarticular JIA)、多关节炎型JIA(polyarticular JIA，pJIA)和全身型JIA(systemic JIA，sJIA)，少关节炎型JIA最常见且症状轻，sJIA占JIA的10%～20%，是最严重的类型，巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)、淀粉样变性(amyloi－dosis)是与sJIA相关的2个潜在致死性并发症[3]。传统的JIA治疗包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、关节内注射皮质类固醇和口服甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，MTX是传统的抗风湿药物(DMARDs)中的首选药，特别是对sJIA患儿[4]，但这些方法并不是对所有患者有效，大多数sJIA用传统方法较难治疗[5]，因此口服皮质类固醇也用于控制严重的疾病活动。但大剂量或长时期应用皮质类固醇会出现较大的不良反应，而且sJIA的并发症骨质疏松和生长落后还会因为皮质类固醇的作用而加剧[5,6]，故限制了皮质类固醇的应用。近年来，随着对关节炎炎症过程的认识，产生了针对不同类型JIA的特殊细胞因子的生物治疗方法，包括针对肿瘤坏死因子(TNF)－α、白细胞介素(IL)－1、IL－6的生物制剂[5,6,7,8]。
托珠单抗(Tocilizumab)是抗IL－6受体(IL－6 receptor，IL－6R)的重组人源单克隆抗体[9]，在美国和欧盟，静脉注射托珠单抗已经被批准用于2岁以上的活动性sJIA和pJIA，现将对托珠单抗治疗sJIA、pJIA的疗效及安全性等进行介绍。
IL－6是调节免疫反应和炎性反应的一种多效性细胞因子，其在不同的靶细胞和靶器官发挥不同的生物效应，IL－6作用于肝脏能介导广泛的急相蛋白合成，包括C反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)、纤维蛋白原、铁调素、α1－抗糜蛋白酶，但能抑制纤连蛋白、清蛋白、转铁蛋白的表达[6]。IL－6最重要的功能之一是调节幼稚CD4＋Th细胞分化成效应亚类，IL－6与转化生长因子－β(TGF－β)一起优先诱导幼稚CD4＋Th细胞分化成能产生炎性因子IL－17的Th17细胞，但IL－6抑制TGF－β介导的幼稚CD4＋Th细胞分化成Treg细胞，从而导致了Treg/Th17细胞之间的免疫不平衡，这是自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病发展的重要病理学机制[10]。
IL－6除了在免疫系统中的重要作用外，还影响骨骼的体内平衡。在RA中，IL－6从骨髓基质细胞释放时需要核因子(NF)－κB配体(RANKL)的受体激活因子表达，继而促进破骨细胞分化，从而导致全身性及关节周围的骨质疏松和关节破坏；IL－6和IL－6R结合，可诱导滑膜成纤维细胞表达RANKL，从而促进破骨细胞的破骨作用[11]。血清IL－6水平升高与影像学中关节破坏的严重度相关性极大。RA滑膜组织的特点是血管增生和血管渗透性增强，而此特性由血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)生成增加介导，而IL－6能上调VEGF的生成[12]，IL－6的这种作用能够被抗VEGF抗体完全阻断，提示IL－6通过VEGF间接促进新生血管的形成[13]，这与RA患者疾病活动尤其是关节血管翳的形成密切相关。在IL－1、TNF－α和IL－17等炎性细胞因子的刺激下，滑膜成纤维细胞会产生大量的IL－6，与IL－6R结合后，可促进滑膜成纤维细胞的增生[11]。
IL－6R有跨膜型(membrane－bound IL－6R，mIL－6R)和可溶性(soluble IL－6R，sIL－6R)2种类型，sIL－6Rs由mIL－6R蛋白水解或mRNA分裂转录而成。IL－6与靶细胞(肝细胞、中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞)表面的mIL－6Rs结合，2个gp130复合受体分子聚集形成二聚体，从而诱发细胞内信号传导；sIL－6Rs存在于不同的体液中，包括滑膜液，IL－6/sIL－6Rs复合物进一步与gp130分子(表达于所有细胞)结合，使缺乏内源性mIL－6Rs的细胞的细胞内信号级联活化，而且有证据表明通过mIL－6Rs的经典IL－6信号介导IL－6的再生和抗炎活性，与此同时，通过sIL－6Rs的转导信号介导IL－6的前炎症效应[14,15,16]。
托珠单抗选择性地与mIL－6Rs和sIL－6Rs结合，从而竞争性抑制IL－6与IL－6Rs的结合，阻断这些受体所介导的细胞内信号转导通路[6,17]。在炎症方面，IL－6是肝脏产生急相蛋白的主要刺激物，托珠单抗通过阻断mIL－6Rs和sIL－6Rs减少了sJIA和pJIA患儿CRP的产生，以及减少了pJIA患儿SAA的产生，托珠单抗也可以降低红细胞沉降率(ESR)和其他非特异性炎症指标的产生[6,18]。
研究设计分为3期(共计5年)，第1期为随机、双盲、安慰剂对照期，为期12周；第2期为开放标签延长期，为期2年；第3期为开放标签持续期，为期3年。患者入选标准为年龄2～17岁、对NSAIDs和皮质类固醇治疗反应不佳、病程≥6个月的活动性sJIA；排除标准为sJIA之外的自身免疫性、风湿性疾病或重叠综合征、需坐轮椅者或卧床不起者、应用DMARDs(除外MTX)者、静脉注射或肌肉注射或关节腔内注射皮质类固醇者、之前用过托珠单抗者。入选患儿112例进入第1期(男62例、女50例，平均年龄9.7岁，平均病程5.2年)，随机分为托珠单抗组和安慰剂组，分别为75例和37例，其中90%的病例同时应用皮质类固醇，70%病例同时应用MTX。托珠单抗的剂量为：体质量≥30 kg剂量为8 mg/kg，体质量<30 kg剂量为12 mg/kg，每2周静脉注射1次；主要终点为第1期结束时JIA ACR 30反应和退热情况，次要终点为第1期结束时JIA ACR 30、50、70、90反应、JIA ACR核心变量的变化、第2期结束时JIA ACR70、90反应和皮质类固醇停药率等。
TENDER研究数据显示托珠单抗对sJIA患儿无论是短期(3个月)治疗还是长期(2年)治疗均是非常有效的。托珠单抗组受试者在第1期末(12周)达到主要终点的病例显著高于安慰剂组(85%比24%，P<0.001)；第1期和第2期托珠单抗组受试者次要终点的达标率均高于安慰剂组(P<0.001)，在第2期，用托珠单抗治疗52周和104周后皮质类固醇的平均剂量由最初的0.3 mg/(kg·d)分别降至0.06 mg/(kg·d)和0.04 mg/(kg·d)，皮质类固醇的停药率分别达到48%和60%[19,20]。
该研究为3期、多中心研究，入选年龄2～19岁、用传统方法治疗的难治性活动性sJIA的患者，sJIA根据ILAR分类标准诊断，疾病活动定义为CRP升高(≥15 mg/L)、对类固醇激素(≥0.2 mg/kg泼尼松龙相当剂量)反应欠佳达3个月以上。第1期是为期6周的开放标签导入阶段，入选患儿56例(平均年龄8.3岁，平均病程4.5年)，患儿均接受静脉注射托珠单抗8 mg/kg，每2周1次，本期ACR Pedi 30、70、90达标率分别为91%、86%和68%；第1期末有44例达到主要终点(ACR Pedi 30达标和CRP<15 mg/L)，其中43例进入第2期(随机、双盲、安慰剂对照、撤药期)，为期12周，其中托珠单抗组20例，安慰剂组23例，本期主要终点达标率在托珠单抗组明显高于安慰剂组(80%比17%，P<0.001)；第3期为开放标签持续期(48例)，在48周时ACR Pedi 30、70、90达标率分别为98%、94%和90%，144周时ACR Pedi 30、70、90达标率分别为83.9%、83%和75%，50%以上患儿(32例)进入疾病非活动期，皮质类固醇剂量在75.6%的患者减少了50%以上、57.8%的患者减少了75%以上[21,22]。
研究设计分为3期(共计2年)，第1期为开放标签导入阶段，为期16周，托珠单抗的剂量为：体质量≥30 kg剂量为8 mg/kg，体质量<30 kg剂量为10 mg/kg，每4周静脉注射1次；第2期为随机、双盲、安慰剂对照、撤药阶段，第1期至少达到JIA ACR30标准者有资格进入第2期(163例)，根据同时应用类固醇激素和同时应用MTX进行分层，再随机分为继续托珠单抗治疗(剂量同第1期)和安慰剂治疗24周；第3期为开放标签持续期，为期≤64周。患儿入选标准为年龄2～17岁、对MTX治疗反应不佳、病程≥6个月的活动性pJIA；排除标准同TENDER研究。入选患儿188例进入第1期(男111例、女77例，平均年龄11岁，平均病程4.2年)，46%的病例正在应用皮质类固醇，79%的病例正在应用MTX；主要终点为第2期JIA ACR30复发(6个JIA ACR核心变量中3项恶化≥30%，只有1项改善>30%)，次要终点为第1期和第2期结束时JIA ACR30、50、70、90反应、JIA ACR核心变量的变化。
CHERISH研究数据表明托珠单抗能有效治疗pJIA。在第1期末约90%的患儿JIA ACR 30达标，14%的患儿进入非活动期；在第2期末JIA ACR 30达标率在单用托珠单抗组为83%，联合应用MTX组为91%，JIA ACR30复发在继续应用托珠单抗组明显低于安慰剂组(26%比48%，P＝0.002 4)，其他次要终点在托珠单抗组均优于安慰剂组(P<0.05)，进入非活动期患儿在继续应用托珠单抗组和安慰剂组分别为32%和15%[23]。
该研究为3期，非可比性、多中心研究，入选年龄2～19岁、用传统MTX治疗的难治性的活动性pJIA(17例)和少关节型JIA(2例)患者，sJIA根据ILAR分类标准诊断。入选患儿19例(平均年龄12岁，平均病程4.7年)，患儿均接受静脉注射托珠单抗8 mg/kg，每4周1次，主要终点为12周末和延长期末(≥48周)ACR Pedi 30达标率，结果显示在12周末ACR Pedi 30、70、90达标率分别为94.7%、94.7%和57.9%，DAS28(the 28－joint Disease Activity Score)从平均5.9降至2.8，10例达缓解水平(2.6)；在48周末ACR Pedi 30、70、90达标率分别为100.0%、94.1%和88.2%，DAS28从24周开始持续维持在缓解水平(2.6)[24]。
TENDER研究、CHERISH研究和日本的研究均表明sJIA、pJIA患者对托珠单抗有良好的耐受性，大部分不良事件是轻微或中度的，常见的不良反应有感染(上呼吸道感染、咽炎/鼻咽炎、腹泻等)、粒细胞减少、转氨酶升高，在TENDER研究中，每年严重感染发生率约11%，在接受托珠单抗治疗2年的患儿中有1例死于严重链球菌脓毒症，因此，托珠单抗禁止用于有活动性感染的患儿[19,25]。
IL－6R拮抗剂托珠单抗在治疗2～17岁难治性、活动性sJIA或pJIA中的作用已经在临床研究中得到证实，除了能明显改善临床症状、使疾病进入非活动期，还可以减少皮质类固醇的剂量或停药；TENDER研究受试者治疗前有明显生长落后，大部分接受托珠单抗治疗2年的男童和女童(73%和85%)表现有追赶生长[26,27]。sJIA患儿应用托珠单抗后还可减少大关节结构的破坏[28]。
目前在美国和欧盟，静脉注射托珠单抗已经被批准用于2岁以上的活动性sJIA和pJIA，托珠单抗目前已经进入我国市场，但说明书上sJIA或pJIA尚未列入适应证，希望不久的将来托珠单抗能给我国难治性、活动性sJIA或pJIA儿童带来福音，但长期的临床疗效和不良反应有待进一步观察。
