总结儿童肝母细胞瘤(HB)Ⅳ期病例的临床资料，分析其诊疗特点及预后。
分析2006年9月至2014年6月，首都医科大学附属北京同仁医院收治根据儿童癌症组织实体瘤协作组分期标准分为Ⅳ期的HB患儿52例，男30例，女22例；中位年龄1.91岁(1个月～12岁7个月)。主要采用化疗结合手术治疗，化疗方案采用美国儿童肿瘤协作组的规范性化疗。采用19.0软件进行统计分析，分析治疗后Ⅳ期HB患儿的化疗效果、复发率、复发后临床缓解率以及预后因素。
1.年龄特点：0～12个月发病16例(30.76%)，13～36个月患儿24例(46.15%)，>3～6岁9例(17.31%)，>6～12岁7个月3例(5.78%)。2.转移部位：52例患儿中，多处远处组织器官转移40例(76.92%)；临近组织器官转移12例(23.08%)。3.随访至2015年1月31日，中位随访时间13个月(3～79个月)，3年无事件生存率32.69%(17/52例)，3年总生存率61.53%(32/52例)，病死率38.46%(20/52例)。4.在治疗中、治疗后存在复发率59.61%(31/52例)。31例复发病例经治疗，生存时间为(45.23±4.72)个月，95%可信生存区间为35.98～54.48个月；2年无事件生存率为23.07%(12/52例)；生存分析提示3年、5年总生存率分别为32.69%(17/52例)、15.38%(8/52例)。
Ⅳ期HB病例虽然复发风险高、疗效相对较差，但综合病情制定个体化的综合诊疗方案仍具有较高的临床缓解率。应坚定患儿治疗的信心，综合诊疗以延长生存率、提高临床治愈率。
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肝母细胞瘤(hepatoblastoma，HB)是儿童时期最为常见的原发性肝脏恶性肿瘤，在儿童肝脏原发性恶性肿瘤中占50%～60%，多见于婴幼儿，尤以出生1～2年发病最多见[1,2]。20世纪70年代以前，HB的治疗以单纯手术切除为主，术后没有辅以强力有效的化疗使HB患儿的生存率仅为20%～30%[3]。20世纪80年代后，由于采用强力有效的化疗使HB患儿的预后得到极大改善，5年生存率达到75%甚至更高[4]，但晚期病例5年生存率仍较低。HB对化疗敏感，化疗结合手术治疗是主要治疗方法，目前达成大共识是采用合理的综合治疗方案以提高晚期病例的临床疗效。本研究总结经病理确诊按儿童癌症组织实体瘤协作组(Children's Cancer Group–Pediatric Oncology Group，CCG–POG)[5]分期标准分为Ⅳ期的52例HB患儿的临床资料，以了解其发病特点、病情进展、临床疗效及预后因素分析。
2006年9月至2014年6月首都医科大学附属北京同仁医院收治的经病理或/和影像学、血清学确诊的HB 102例，其中根据CCG–POG临床分期Ⅳ期诊断标准：不管肝脏受累范围，有远处转移者。本研究中Ⅳ期52例，患儿家长均签署知情同意书，得到医院医学伦理委员会批准。男30例，女22例；中位年龄1.91岁(1个月～12岁7个月)。根据国际儿童肝母细胞瘤协作组(The Children's Hepatic tumor International Collaborative，CHIC)定义的肿瘤组织形态[6]分为上皮型(胎儿型、胚胎型、巨梁型、小细胞未分化型)、混合型。
总体治疗方案采用化疗结合手术治疗。本组病例化疗方案根据美国儿童肿瘤协作组(COG)制订的常规化疗及术后残留方案[7]。每2个疗程进行影像学及血清学评估。化疗方案：术前化疗采用顺铂(CODP，90 mg/m2，第1天)＋长春新碱(VCR，1.5 mg/m2，第2天)＋氟尿嘧啶(5-FU，600 mg/m2，第2天)方案进行，共2～4个周期；术后常规化疗方案分别为CODP(90 mg/m2，第1天)＋吡柔比星(ADR，25 mg/m2，第1–3天)＋依托泊苷(VP-16，100 mg/m2，第1–4天)以及CODP(90 mg/m2，第1天)＋ADR(25 mg/m2，第1–3天)＋环磷酰胺(CTX，800～1 000 mg/m2，第1天)，2个化疗方案交替共4～6个周期；术后肿瘤残留化疗采用异环磷酰胺(IFO，300 mg/m2，第1–2天)＋卡铂(CBP，400 mg/m2，第1天)＋ADR(25 mg/m2，第4–5天)＋VP-16(100 mg/m2，第1–5天)，共6～9周期。
随访日期截止至2015年1月31日。随访终点：截止至随访日期死亡、复发、放弃以及缓解。失访、放弃治疗、不规律诊疗病例为剔除病例。
采用SPSS 19.0软件进行分析。连续型数据用
±s表示，离散型数据用中位数、极小值和极大值表示。采用t检验、χ2检验、Fisher's精确检验、Kaplan-Meier生存分析和Mantel Cox对数秩检验等。P<0.05为差异有统计学意义。
52例患儿中0～12个月发病16例(30.76%)，13～36个月患儿24例(46.15%)，>3～6岁9例(17.31%)，>6～12岁7个月3例(5.78%)。52例患儿中，多处远处组织器官转移40例(76.92%)：单纯肺转移31例(77.50%)，骨转移3例(7.50%)，肺转移并颅内转移2例(5.00%)，肺转移并胸膜侵犯4例(10.00%)；肝内多发占位17例(42.50%)。临近组织器官转移12例(23.08%)：腔静脉、中心静脉瘤栓10例(83.33%，其中2例伴巨大右心房转移瘤)，结肠及小肠侵犯2例(16.67%)。
随访至2015年1月31日，52例患儿均获随访。平均随访时间12.4个月(3.0～79.0个月)，中位随访时间13.0个月。3年无事件生存率(FES)32.69%(17/52例)，3年总生存率(OS)61.53%(32/52例)，病死率38.46%(20/52例)，中位生存时间为40个月。Kaplan-Meier生存分析提示置信区间(CI)为27.80～52.20个月，见图1。52例患儿出现复发31例(59.61%)，复发治疗后2年EFS为23.07%(12/52例)；生存分析提示3年、5年OS分别为32.69%(17/52例)、15.38%(8/52例)。31例复发病例生存时间为(45.23±4.72)个月，95%CI为35.98～54.48个月。Kaplan-Meier生存曲线，见图2。
37例患儿伴肺转移，占71.15%，其中男20例，女17例。其中单纯肺转移31例(83.78%)；双肺转移15例，单侧肺转移22例，二者比较差异无统计学意义(χ2＝1.45，P＝0.062)。血甲胎蛋白(AFP)<100 μg/L 1例，仅占2.70%(1/37例)。截止至随访时间，存活23例，占62.16%；病死14例，占38.83%。37例患儿中位生存时间11个月(1～62个月)。5年估计生存时间为50.10个月。Kaplan-Meier生存曲线见图3。
本研究中伴下腔静脉瘤栓10例，占19.23%(10/52例)，其中2例经下降静脉血行播散至右心房形成巨大转移瘤。2例均为男童，初诊年龄分别为3岁1个月和3岁10个月(图4、图5)。3岁1个月患儿肺转移出现于介入治疗及右心房瘤栓切除术后，经术后化疗后达到部分缓解11个月，后因心脏转移瘤、肺转移、肝内多发转移复发后经化疗7个周期病情进展死亡，OS为2年11个月。3岁10个月患儿，病初经术前全身化疗4个周期、手术治疗、术后化疗9个周期达到完全缓解，截止随访日期无病生存21个月。
儿童HB多见于婴幼儿，尤以1、2岁发病最多见，其中60%为1岁婴儿，<3岁者占85%～90%[8]。本组病例的年龄分布与文献[8]报道基本一致。Rebecka等[6,7]2014年报告国际上主要的4个研究组织[国际儿童肝母细胞瘤协作组(CHIL)、COG、德国儿童实体瘤组织(GPOH)和日本儿童实体瘤协作组(JPLT)]对于高危组HB病例的临床分析报告，提出伴静脉侵犯、远处组织器官转移的3年EFS及OS仍较差。儿童HB目前主要治疗方法包括化疗、手术、放疗、靶向治疗、免疫治疗等诊疗手段[8]。HB的主要临床问题是如何预防复发、降低复发、提高高危病例的临床缓解和生存率等。
从组织形态学角度，HB混合型预后较差，但同时应结合肿瘤侵犯范围、是否复发、血AFP等因素进行综合分析。本研究患儿分期较晚，均有肝外转移灶以及部分病例伴有肝内多发转移灶，因此，预后仍较差。本研究中，76.92%的患儿伴多发远处组织器官转移，OS仅为61.53%，病死率达到38.46%，说明肿瘤侵袭、转移仍是影响预后的重要因素。
国际儿童肝脏瘤协作组织推荐术前新辅助化疗、延期手术、术后化疗，要求所有的HB患儿行活检明确，诊断后皆接受术前的新辅助化疗，其理由是术前化疗可使原发肿瘤缩小，为完整切除肿瘤创造条件，同时能有效地杀灭循环血液中肿瘤微小转移灶，减少肿瘤细胞的播散和远处转移[5,9,10]。COG建议对于有血管侵犯或远处转移的高危病例应接受新辅助化疗[9,11]。因为本研究患儿以Ⅳ期患儿为主，所以本研究结合国内化疗药物的应用，在COG治疗方案的基础上，化疗方案采用IFO、CBP、VP-16应用于高危及复发病例的治疗。各协作组的化疗周期均认为在8个周期内，但本研究出现复发率较高(31例，59.61%)以及伴有肺转移病例较高(37例，71.15%)，且病死率较高。所以，本研究根据临床实际情况对化疗周期的设定较为灵活，已最大化地杀伤肿瘤细胞。
与治疗相关的影响预后的因素有远处组织器官转移，中心静脉、腔静脉侵犯，尾状叶侵犯以及肝内多发占位[12]。本研究中，以肺转移以及下腔静脉侵犯最为多见，由于肝脏血流丰富可沿下降静脉、肝门静脉血行播散至肺循环而形成肺转移瘤，可为单侧肺或双侧肺多发转移。值得注意的是，本研究中2例出现右心房巨大占位，分析病情均因下腔静脉瘤栓蔓延所致，但由于心脏血流量大、流速快形成占位仍较为罕见。观察2例患儿的诊疗经过，术前全身化疗达到完全手术切除非常重要，而介入治疗、心房转移灶手术风险较大且易复发。虽然本研究中心房转移病例较少，但从诊疗经验分析，介入治疗及早期心脏转移瘤手术应慎重进行。同时，对于上腹部CT提示怀疑下腔静脉瘤栓患儿应行血管超声、心脏超声检查。另外，本研究中31例出现复发(59.61%)，2年EFS仅为22.58%，而3、5年的OS仅为32.69%、15.38%。复发严重影响预后。所以，如何降低Ⅳ期HB复发对于最终提高生存率至关重要。而目前国内方法不多，今后应在新药物的使用、生物治疗、免疫治疗等方面进行研究及观察，从而找到Ⅳ期HB复发病例最佳的综合治疗方法。
综上，儿童HB尤其晚期病例生存率仍与国外有一定的差距，而HB的疗效取决于规范的治疗策略。合理的治疗策略是部分EFS病例的重要因素，规范手术及化疗可最终提高患儿的生存期。
