综述
儿童临床前动脉粥样硬化高危因素及检测评估方法
中华实用儿科临床杂志, 2016,31(1) : 77-80. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.01.021
摘要

动脉粥样硬化所致心脑血管疾病一直位居世界十大死因之首,系列研究表明,在儿童临床前动脉粥样硬化阶段进行早期干预,能逆转病变并最终降低成年后动脉粥样硬化相关疾病的发病率,对减轻和消除动脉粥样硬化的危害至关重要。现对儿童临床前动脉粥样硬化的高危因素及相关检测评估方法进行综述,为早期发现和诊断高危人群提供参考。

引用本文: 刘琴, 王峥嵘. 儿童临床前动脉粥样硬化高危因素及检测评估方法 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2016, 31(1) : 77-80. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.01.021.
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动脉粥样硬化(AS)是累及体循环大、中动脉内膜的疾病,最初导致血管内皮受损和功能障碍,进而引发管壁脂质沉积及血管硬化,最终损害心、脑、肾等重要脏器[1],所致心脑血管疾病是当前成人的首要死因[2]。大量病理学研究证明,AS局部血管病变起始早,儿童、婴幼儿甚至胎儿时期就开始出现动脉内膜的脂质沉积,表现为动脉血管内皮的功能障碍以及血管内膜的阶段性增厚,经过亚临床阶段,在斑块破裂或侵蚀导致突发性血栓形成才触发临床症状[3,4,5]。该亚临床阶段即为临床前动脉粥样硬化[6,7](preclinical atherosclerosis,PCA),指虽具有客观动脉硬化证据,但尚无重要动脉血管(如冠状动脉、脑动脉等)严重粥样硬化狭窄所致的明确临床症状,也称为亚临床动脉粥样硬化病变(subclinical atherosclerosis)。

1 儿童PCA高危因素
1.1 肥胖

肥胖儿童的血管内皮、大动脉内膜存在早期动脉硬化的功能性变化和形态学改变,与AS密切相关,显著增加早发心血管疾病风险[8,9]。胡跃华[10]对3 198例儿童的前瞻性研究显示,儿童期肥胖对成年期颈部AS的预测风险是非肥胖组的3.07倍。金咏梅等[11,12]研究认为,肥胖儿童存在动脉血管内皮功能紊乱、血管舒张运动能力下降的现象,表现为下降的反应性肱动脉扩张能力和过度分泌血管内皮收缩因子内皮素,并且随着肥胖程度增加,血管内皮功能降低且动脉内膜增厚,而这些变化与AS发生组织形态学改变前的早期功能性改变以及组织形态学改变密切关联。

张娟等[13]研究显示,肥胖儿童已出现血液流变学的变化,如全血黏度、血浆黏度的增加及红细胞变形能力的降低,这些变化会造成血流缓慢、血管内压力增高及持续应力增强,形成血管内皮损伤;Azuma等[14]研究认为肥胖儿童内脏脂肪分泌的脂肪因子通过直接或间接机制损伤内皮细胞功能,而内皮细胞损伤是AS的前期阶段。Nagel等[15]对肥胖儿童进行调查的结果显示,肥胖和超重儿童多存在一项或多项代谢异常和低级炎症,加速早期AS的发生。金咏梅[11]则认为肥胖儿童存在显著胰岛素抵抗及脂质代谢异常,均为动脉病变的高危因素。肥胖儿童易合并高脂血症及高脂蛋白血症[16,17],且高脂蛋白血症是引发AS的重要危险因素。

1.2 高血压

儿童原发性高血压临床较少见,超过80%为继发性高血压,主要由肾脏疾病引起,多伴随儿童肥胖症发生。研究显示,血管内皮素水平与血压增高呈正相关,肥胖儿童血管内皮功能已发生紊乱,表现为调节血管舒缩运动方面的病变,从而引起血压升高,造成肥胖儿童合并高血压[17]。de Boer等[18,19]研究发现,肥胖儿童高血压的发生率远高于体质量正常的儿童。

作为心脑血管疾病的主要病理基础之一,高血压在AS的形成早期有显著作用[20],可致血管内皮细胞变性、增殖,致血管内膜增生及血流调节异常,促进AS的发生发展。Hermida等[21]研究指出,肥胖儿童血压升高是成人后动脉血管弹性下降的独立预测因子,引起胶原的加速合成、动脉平滑肌细胞的过度增生肥大,最终导致动脉硬化增加。牟建军和刘治全[22]对5 000例儿童进行18年的随访调查,儿童时期血压处于同龄较高水平,发展为高血压的危险性明显增大,促进或加速AS进展。胡跃华[10]对3 198例儿童的前瞻性研究显示,儿童期血压对成年期颈AS的预测风险是非高血压组的2.51倍。

1.3 代谢综合征

代谢综合征是全球发病率最高的一组临床症候群,由肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、高血压、高三酰甘油血症和/或低高密度脂蛋白血症等组成[23]

Ayer等[24,25]研究表明,成人AS性心脏病的危险因素及其病理发展过程在儿童时期就已发生,代谢综合征会加剧AS的进程。张金华等[26]对36例代谢综合征儿童的AS危险因素和血管结构变化的研究表明,患代谢综合征组分越多的儿童,AS危险因素越多,慢性炎症指标越高,动脉内膜中层增厚,出现血管结构上的改变,提示代谢综合征儿童早期AS就已存在。

1.4 母孕期高胆固醇血症

Napoli等[27]研究表明,动脉壁脂肪斑纹在胎儿时期就逐渐开始形成,若怀孕期间母亲高胆固醇,会促使胎儿脂肪斑纹的形成,导致胎儿主动脉壁损害,促进儿童脂肪斑纹形成的长期易感性和继发AS,AS损害发生在儿童时期。

1.5 家族史

主要指肥胖、糖尿病、高血压以及有心血管疾病家族史,尤其是父母45岁前早发冠状动脉疾病或遗传性脂质代谢紊乱的儿童[4]。阳性家族史与PCA密切相关,对儿童成年后心、脑血管疾病的发病具有不良影响[28]。景尉等[29]对广州市区1 541例2~6岁儿童的调查显示,有心血管病家族史的儿童血清总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇明显高于健康儿童,高密度脂蛋白-胆固醇明显低于健康儿童,更容易导致AS的形成。闫辉等[30]对79例儿童分为有高血压、肥胖或血脂异常的阳性家族史和无阳性家族史2组进行比较,发现有阳性家族史的儿童颈动脉内膜-中层厚度增厚的发生率显著增加。王绿娅[31]对30例家族性高胆固醇血症先证者的血管系统超声检查结果显示,颈总动脉内膜中层厚度出现增厚及斑块,冠状动脉血流储备功能明显减低,有6种新突变可能是导致血清胆固醇增高的致病性突变。

2 儿童PCA检测方法

对儿童PCA的检测方法,可分为3类,即对血管内皮功能障碍的检测、对动脉功能的检测及对动脉结构的检测。

2.1 血管内皮功能障碍的检测

血管内皮可依据血流动力学及血源性信号的变化,调节血管的舒张与收缩。内皮功能紊乱反映动脉壁结构的重构,是临床前期血管病变的标志。内皮功能障碍的高危因素,如肥胖、高脂血症、高血压、高血糖、胰岛素抵抗等均能引起血管内皮的功能障碍[32],内皮功能检测对于评价PCA意义重大。病理学检查和动脉造影不适合PCA的研究和评价药物疗效,更不适合儿童[33],无创检查是儿童PCA的首选。

2.1.1 增加血流介导的血管舒张幅度(FMD)

AS集形态异常和功能损害于一体,功能损害发生于形态异常之前,表现为内皮依赖性舒张功能的障碍。血流增加、切压骤降等生理性变化刺激下,内皮会释放出一氧化氮致使血管舒张,但若血管内皮出现受损,则刺激后一氧化氮分泌量减少,导致FMD减弱[34]。通过测量反应性充血前后的血管内径变化来进行检测,超声探头轴向分辨力为0.1 mm,可以精确测量出动脉内径的微小变化,最终通过计算内径变化的百分率来评估血管内皮功能[35]

FMD检测具有非侵入性、可重复性以及安全、无痛和方便快捷等特点[36],被公认为目前最可靠的无创检测内皮功能办法。

2.1.2 生物标志物

生物标志物包括内皮源性舒缩因子和内皮源性凝血、黏附因子[32,37],如血同型半胱氨酸、组织型纤溶酶原激活剂、脂蛋白、纤维蛋白原、微量清蛋白尿和C反应蛋白等,是判断血管运动功能的血液学指标和内皮功能障碍的指标,有助于诊断动脉血管结构和功能病变。

2.1.3 冷加压试验超声心动图

冷加压试验能够促使肾上腺素交感神经兴奋,从而诱发心率加快、血压升高和需氧量增加,心肌代谢的加速致使冠状动脉供血量增加,并扩张心外膜冠状动脉。同样情况下,AS高危因素人群表现为扩张程度减低或收缩,内皮功能正常的健康人则表现为冠状动脉扩张[38]

2.2 动脉功能检测
2.2.1 脉搏波传导速度

是心脏泵血造成动脉搏动沿管壁由近心端向远心端的传导速度,如值偏大,提示动脉僵硬度升高,血管动脉硬化。传统的心脑血管事件预测评估主要通过体表或血管内超声、CT、数字减影等来发现血管壁厚度或粥样硬化斑块等结构性改变而进行,但忽略了早期病变,如大动脉管壁弹性及僵硬度等功能性改变。脉搏波能准确反映早期动脉硬化情况,且操作简捷、有效、无创,可重复性好[1],适合长期监测PCA儿童的血管功能。

2.2.2 动脉脉搏波动形态分析

通过高分辨率超声波,经皮手动扁平张力计量仪获取。主要测量压力反射波增强指数和动脉弹性指数[32]。压力反射波增强指数是由收缩期脉搏波压力波形分析所得,主要反映血管弹性,能反映儿童动脉弹性引起的压力波反射状况。而动脉弹性指数则由舒张期脉搏波压力波形分析所得,反映血管的顺应性和扩张性,适合PCA高危因素的儿童早期检测血管病变。

2.2.3 血管回声跟踪技术

血管回声跟踪技术能在动脉壁增厚及斑块出现之前,较早地从血管功能性方面评价血管壁扩张性改变。该检测方法精确且简便,使用超声成像手段能够直接检测特定动脉管壁的扩张性和顺应性。

2.3 动脉结构检测

AS主要累及主动脉、颈动脉、冠状动脉等大中型弹性动脉和肌性动脉,导致管壁增厚、变硬和管腔狭窄,最终诱发缺血性心、脑血管疾病[39]。动脉血管内膜-中层增厚是AS的早期特征[40],使用超声、螺旋CT和磁共振成像、电子束计算机断层摄影术等影像学手段检测动脉管壁内膜中层厚度、粥样斑块形成情况以及冠状动脉钙化积分等,可以早期反映血管系统功能[36,41]

颈动脉内膜-中层厚度与AS性心脏病的发生有十分显著的关联[42],颈动脉内中膜厚度增加经常伴发心脑血管及外周血管疾病的发生,是亚临床AS疾病的重要诊断依据之一[43]。颈动脉内膜-中层厚度是目前评价PCA的独立指标[44],且是判定动脉硬化程度最可靠的预测指标[45],而运用高频探头B型超声检测颈动脉则被公认为各影像学手段中判定早期动脉硬化程度最可靠的指标,测定动脉壁厚度的相关研究证实,B型超声远较多普勒超声或血管造影准确[46]

明确儿童PCA的高危因素及检测方法对AS性疾病的早发现、早诊断、早干预,以及减少发病率和病死率有着重要意义,对逆转AS进展、减轻疾病负担等方面作用突出。

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