1889年人类发现第1种抗生素(或称抵抗微生物物质)绿脓菌素，随后越来越多的抗生素被发现。抗生素自其产生之日起就一直承担治疗细菌感染的重任。GAS属于革兰阳性球菌。β－内酰胺类、大环内酯类、林可酰胺类、链阳霉素B类、酮内酯类、酰胺醇类、四环素类、喹诺酮类、多磷类、磺胺类、糖肽类及其他类抗生素(如新生霉素及夫西地酸钠等)均可有效控制革兰阳性球菌感染。由于儿童生长发育的特殊性，四环素类及喹诺酮类抗生素影响儿童骨骼发育，多磷类抗生素在儿童中的应用安全性尚未得到证实，使其不能在儿童中使用。磺胺类抗生素及糖肽类抗生素杆菌肽肾毒性大，限制了其在临床中的使用。其他类抗生素，如新生霉素单独使用容易产生耐药性，一般不作为单独用药；夫西地酸钠常用于局部GAS感染，如皮肤脓疱病治疗。万古霉素、替考拉宁等糖肽类抗生素及利奈唑胺为特殊使用级超级广谱抗生素，不用于儿童普通感染控制。因此，β－内酰胺类、大环内酯类、林可酰胺类、链阳霉素B类、酮内酯类及酰胺醇类抗生素是控制儿童GAS感染常用可备选抗生素。

β－内酰胺类抗生素是治疗GAS感染的首选药物，大环内酯类抗生素常作为阻断GAS外毒素产物的手段或对β－内酰胺类抗生素过敏患者替代治疗药物而被推荐。但随着抗生素的使用，1953年人类就注意到微生物存在抵抗抗生素的现象。第1株抵抗四环素、氯霉素及大环内酯类抗生素GAS菌株的报道分别于1956年、1961年及1968年由英国、日本及美国学者在临床病理学杂志、日本微生物杂志及新英格兰医学杂志上发表^[4,5,6]。20世纪70年代中期，人类开始广泛开展关于GAS耐药方面的研究。

自β－内酰胺类抗生素产生以来，GAS始终保持对其敏感性。20世纪90年代始，由于大环类酯类、林可酰胺类、链阳霉素B类及酮内酯类抗生素作为二线治疗儿童GAS感染药物被广泛使用，使其在世界范围内达到高比例耐药^[7]。伴随着GAS对大环内酯类抗生素耐药率增加，大环内酯类抗生素耐药GAS在全球范围内播散，并成为全球关注的问题^[8,9]。

GAS对大环内酯类、林可酰胺类、链阳霉素B类及酮内酯类抗生素耐药主要包括靶位点修饰(MLS型)及主动外排(M型)2种机制。MLS型耐药机制是由甲基化酶基因介导，通过降低GAS核糖体抗生素作用靶点亲和力，联合抵抗大环内酯类，林可酰胺类和链阳性菌素B抗生素。MLS型耐药可由ermB及ermA甲基化酶基因介导，分为结构型(cMLS)及诱导型(iMLS)2种表型。iMLS表型GAS诱导前对林可酰胺类抗生素敏感，诱导后对林可酰胺类抗生素高水平耐药，可分为iMLS－A、iMLS－B、iMLS－C和iMLS－D 4种亚型。cMLS表型及iMLS－A亚型携带ermB甲基化酶基因，iMLS－B亚型携带ermA甲基化酶基因及1个新颖外排泵基因，iMLS－C亚型携带ermA甲基化酶基因，iMLS－D亚型携带ermB甲基化酶基因，M表型携带mefA外排泵基因^[10,11]。其他不常见的大环内酯类抗生素其他耐药机制包括23S rRNA基因序列的突变和/或L4和L22核糖体蛋白改变，细胞侵入性与红霉素抗性之间的关联等。

cMLS表型高水平抵抗14环(如红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素等)、15环(如阿奇霉素等)和16环(如交沙霉素、螺旋霉素、罗他霉素、麦迪霉素、泰乐菌素等)大环内酯类、林可酰胺类(如林可霉素、克林霉素等)、链阳性菌素B抗生素^[12]。

iMLS－A亚型高水平抵抗14环、15环和16环大环内酯类抗生素，同时对酮内酯类(如泰利霉素及喹红霉素等)抗生素敏感性降低，低水平抵抗酮内酯类抗生素。iMLS－B亚型高水平抵抗14、15环大环内酯类抗生素，对16环大环内酯类及酮内酯类抗生素敏感，诱导后对16环大环内酯类抗生素交沙霉素转为高水平抵抗，对酮内酯类抗生素转为中度敏感或耐药。iMLS－C亚型低水平抵抗14、15环大环内酯类抗生素，对16环大环内酯类及酮内酯类抗生素敏感，诱导后对16环大环内酯类抗生素交沙霉素转为低水平抵抗，对酮内酯类抗生素仍然敏感。iMLS－D亚型可将低水平抵抗红霉素GAS诱导为高水平抵抗红霉素、诱导后高水平抵抗克林霉素及螺旋霉素，低水平抵抗克拉霉素。M表型仅低水平抵抗14、15环大环内酯类抗生素，对16环大环内酯类、林可酰胺类、链阳霉素B类、酮内酯类及四环素类抗生素敏感^[13]。

链球菌对四环素耐药基因常由编码核糖体保护基因tetM及tetO编码或由tetK及tetL基因编码的外排泵介导。近10年来研究表明，对大环内酯类抗生素耐药GAS常同时对四环素类抗生素耐药^[14]。导致这种现象的原因是大环内酯类及四环素类两类抗生素耐药基因由相同移动元件携带。携带ermB基因GAS常携带tetM基因，携带mefA或ermA基因GAS常携带tetO基因^[7]。GAS对四环素类抗生素耐药率伴随着对大环内酯类抗生素耐药GAS流行菌株增多而增加，随着对大环内酯类抗生素耐药GAS流行菌株减少而下降，转座子在GAS对大环内酯类及四环素类抗生素联合耐药方面发挥作用^[15,16]。

GAS对大环内酯类、林可酰胺类及链阳霉素B抗生素耐药机制及耐药率，在不同地域、不同年代存在明显差异^[17,18,19]。在欧洲，意大利GAS对大环内酯类抗生素耐药率自1992年开始呈上升趋势，2000年至2009年保持高水平耐药，2012年至2013年开始呈现下降趋势，主要携带ermB及mefA基因，表现为cMLS及M耐药表型；西班牙GAS对大环内酯类抗生素抵抗于2008年达高峰，随后逐渐下降，主要携带mefA基因，以M表型为主；在希腊，GAS对大环内酯类抗生素耐药率自2006年开始呈上升趋势，主要携带mefA及ermA基因^[7,20]。在北美洲，墨西哥GAS对大环内酯类抗生素耐药率为4.9%，主要携带mefA基因，表现为M耐药表型；美国GAS对大环内酯类抗生素耐药率为5.2%，主要携带ermA基因，其次为mefA基因， iMLS、iMLS－D及M耐药表型各占1/3。在亚洲，韩国GAS对大环内酯类抗生素耐药率自2003年至2004年开始呈下降趋势，携带基因由ermB基因转为mefA基因，耐药表型由cMLS转为M表型^[17,21]；中国GAS对大环内酯类抗生素耐药率及耐药水平自1993年至1994年始，到2005年至2008年由75.4%呈持续上升至95%以上，对ermB基因携带率由20.3%上升至90.1%，cMLS药表型由90%上升至98.7%^[15]；日本GAS主要携带mefA基因，红霉素耐药率为93.2%^[17]。

精确鉴别GAS分型是进行流行病学和发病机制研究的重要组成部分，分型方法是研究病原微生物流行病学特征的主要手段。GAS分型方法包括血清学分型、分子生物学分型和基因分型。完整的血清学分型包括M分型、T分型和OF分型，其中1928年建立在表面M蛋白抗原变异基础之上的M分型系统被认为是GAS血清分型金标准。但由于马血清制备存在一定难度，M蛋白抗原在实验室培养条件下发生变异频率较高，导致不能分型的GAS菌株不断增加。1992年以编码成熟M蛋白N端核苷酸序列为基础的寡核苷酸探针对GAS进行emm基因分型方法应运而生。emm基因分型方法具有可重复性和可靠性等优点，已广泛应用在GAS流行病学的研究中。

研究表明，GAS对大环内酯类、林可酰胺类及链阳霉素B抗生素耐药机制与其emm分型密切相关^[22]。emm1.0及emm12.0型GAS是世界范围内常见的2个主要流行克隆菌群^[23,24,25]。中国emm1.0及emm12.0型GAS携带ermB基因表现为高水平耐药、高耐药率。意大利流行的emm1.0及emm12.0型GAS同样携带ermB基因，但呈现高水平耐药及低耐药率。韩国emm12.0型GAS流行菌株主要携带ermB基因(93.2%)，日本emm12.0型GAS流行菌株ermB基因携带为56.3%，mefA基因携带为37.5%，emm1.0型GAS流行菌株携带mefA基因^[17]。emm28.0型及emm75.0型GAS是韩国及日本共同流行菌株，emm28.0型在韩国携带ermB基因，在日本携带mefA基因；emm75.0型GAS在韩国及日本均携带mefA基因^[17]。东南亚没有优势emm分型GAS流行菌株者，对大环内酯类抗生素呈低水平耐药及低耐药率^[26,27]。

虽然GAS对大环内酯类抗生素抵抗已经成为全球性问题，但目前世界各国GAS对酰胺醇类抗生素耐药状态处于低水平低耐药率^[26]，对β－内酰胺类抗生素过敏、对大环内酯类、林可酰胺类、链阳霉素B及酮内酯类抗生素耐药的GAS感染儿童可选择氯霉素进行治疗。