儿童过度生长在临床并不少见，原因包括生理性和病理性的生长加速。生理性主要包括家族性高身材以及肥胖导致的过度生长，病理性包括内分泌代谢系统疾病、染色体异常以及多种遗传综合征。但目前仍有很多患者未予重视，规范的诊疗对患者的生长发育十分重要，现将对儿童期过度生长的病因分类及诊疗思路进行综述。
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生长是一个多因素、复杂的过程，受营养、内分泌、代谢等因素的相互作用的影响。过度生长被定义为身高、体质量大于同龄同性别人群＋2标准差(SD)以上。常见过度生长的原因有生理性和病理性的，生理性主要指家族性的高身材以及肥胖引起的过度生长，病理性过度生长包括暂时性和永久性。目前临床上更多关注了矮小，从而忽略了过度生长的诊治，造成了很多病理性过度生长患者生活质量的下降。因此，过度生长的诊治需要引起更多的关注。过度生长的诊断思路见图1。
注：SD：标准差 SD：standard deviation
遗传背景在很大程度上影响儿童的终身高。家族性高身材是儿童过度生长最常见的原因之一。此类儿童类胰岛素样生长因子(IGF)－1以及生长激素(GH)水平较健康或矮小的儿童高，体格检查正常，但身高高于同龄、同性别儿童。在4岁前生长加速，4岁以后恢复正常生长速度，骨龄可较实际年龄稍大[1]。
在排除由疾病引起的继发性肥胖后，单纯性肥胖的儿童身高和体质量通常较同龄儿童大，但最终的身高与遗传靶身高相称，这可能与超前的骨龄、过早的肾上腺功能初现和青春期有关。肥胖儿童身高较健康儿童高出0.6 SD，Tanner分期要提前约0.4 SD[2]。
暂时性过度生长包括性早熟和先天性肾上腺皮质增生症(CAH)。(1)性早熟患者性激素水平较高，性激素会刺激生长板，促进长骨生长，出现性发育过早、过度生长等表现，患者暂时性出现过度生长，骨骺闭合提前，此类患者终身高正常甚至偏矮[3]。(2)CAH是一种遗传代谢性疾病，21羟化酶缺乏型(21－OHD)是其中最常见的类型，约占90%，其次是11β羟化酶缺乏和17α羟化酶缺乏。21－OHD、11β羟化酶缺乏的患者常会表现出阴毛生长过早、过度生长，但此类患者骨骺会提前闭合[4]，终身高常低于正常平均水平。Eugster等[5]通过对18项研究结果进行荟萃分析，发现21－OHD患者的平均终身高SD与目标终身高SD计分之差平均为－1.03(－4.21 ～ 2.32)。17α羟化酶缺乏与前2类CAH不同的是，此类患者表现为性发育障碍而非过早发育，因此未及时得到干预会转变成永久性过度生长。
在骨骺闭合前，GH过多会导致垂体性巨人症，过度生长。骨龄已达成年人的患者则会发生肢端肥大症。在青少年期则会出现生长加速和一部分肢端肥大症的表现。IGF－1水平上升提示GH分泌增加。健康儿童在青春期也会出现IGF－1升高，且31%的正常高身材儿童和青春期儿童进行葡萄糖生长激素抑制试验都不能抑制[6]。葡萄糖生长激素抑制试验并不能很好的鉴别儿童GH增多与否。
Klinefelter综合征是较常见的性染色体异倍体疾病，是男性过度生长患者中的重要病因之一，发生率为1.09/1 000～1.72/1 000，常见的染色体核型包括47，XXY，48，XXXY、46，XY/47，XXY嵌合体等。其发生机制可能是配子进行减数分裂或者早期有丝分裂时未分离。患者表现为过度生长，雄激素缺乏，青春期延迟[7]。
KS是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。目前认为可能是起源于嗅基板的促性腺激素释放激素(GnRH)神经元因各种原因不能正常迁徙、定位于下丘脑而导致完全或部分丧失合成和分泌GnRH的能力，引起下丘脑－垂体－性腺轴功能低下，不能启动青春期，而表现为青春期发育延迟[8]。
马凡综合征(OMIM：154700)是一种结缔组织异常伴有骨骼表现的综合征，表现为过度生长、蜘蛛样指、脊柱侧凸、关节过度伸展等。四肢过长，导致患者臂展很长，上下部量比例降低，终身高增加。马凡综合征为常染色体显性遗传疾病，大部分患者是由定位在染色体15q21.1上的原纤蛋白1基因突变导致的，但在25%的病例中为新发突变[9]。Loeys－Dietz综合征，也称马凡综合征2型，由转录生长因子β受体1和转录生长因子β受体2基因突变引起。除了视网膜脱垂，患者其他表现与马凡综合征患者临床表现类似[10]。高胱氨酸尿症患者与马凡综合征也有相似临床表现，但可以通过智力反应迟钝，同型半胱氨酸尿和血栓倾向与马凡综合征鉴别。Beals综合征，原纤蛋白2基因突变，与马凡综合征不同之处在于患者指挛缩，出生时耳朵有异常褶皱[11]。
BWS(OMIM：130650)表现为巨大儿或出生后过度生长，腹壁缺陷，巨舌，面中部发育不良，偏身肥大，脐疝，高胰岛素性低血糖，器官增生等。临床表现的变异可能是源于体细胞嵌合[12]。发生率为1/13 000，约85%的患病父母有散发突变，其余的以常染色体遗传方式传给子代，并且更倾向于母亲来源。发病机制比较复杂，目前认为是染色体11p15.5区段的基因印记缺陷。BWS的表型是由于基因印记11p15.5调控异常，可能是重复、移位、插入、微缺失、DNA甲基化改变、单亲二倍体或是细胞周期蛋白依赖的激酶抑制因子1C(CDKN1C)基因的突变。印记基因分为2个结构域，1个包含IGF－2和H19，另1个结构域包含很多印记基因，表达KQT样电压门控钾通道亚家族Q和CDKN1C[13]。
BWS患者出生时身高和体质量都大于同胎龄、同性别新生儿的75百分位，在儿童期或青春期会更高，患者儿童期出现肿瘤，尤其是Wilms瘤和肝母细胞瘤的风险增加。故临床上应定期复查腹部B超和甲胎蛋白。使用激素控制生长是否会增加肿瘤发生还未知，但应慎重。检测印记基因的去甲基化，11号染色体单亲二倍体等检查都可辅助诊断此病[14]，并且助于判断肿瘤风险。
Sotos综合征(OMIM：117550)是临床上儿童过度生长相关综合征最常考虑的疾病之一。60%～90%的患者由SET核酸受体结合蛋白1(NSD1)基因单倍剂量不足导致，NSD1基因位于染色体5q35.2－35.3。此病为常染色体显性遗传[15]，但是在大部分患者为新发突变，家族性报道较少，发病率约1/15 000。常见突变包括点突变、微缺失、外显子的缺失，分别占85%、10%和5%。临床表现有三角脸、生长过速、大头畸形、智力发育障碍、新生儿张力减退和喂养困难等表现，少数患者会出现脊柱侧弯、新生儿肌张力减退、先天性心脏病、泌尿生殖系统异常。生长加速出现在儿童早期，同时骨龄提前，但终身高正常[16]。此病患畸胎瘤、神经母细胞瘤白血病和淋巴瘤的风险较低。
1974年Weaver描述了一个综合征，表现有生长加速，骨成熟加速，颅面部外观异常，哭声音调低并沙哑，肌张力增加和屈曲指。临床表现与Sotos综合征有重叠，但在面部外观、恶性肿瘤风险(较Sotos患者风险低)和牙齿成熟(Sotos患者会提前)方面有明显差异。此病的基因基础还未明确，有研究显示可能是NSD1基因或zeste基因同源物2增强子基因的突变导致[17]。
Simpson－Golabi－Behmel综合征(SGBS，OMIM：312870)是由染色体Xq26.2上磷脂酰肌醇聚糖3(GPC3)基因缺陷导致，可能是微缺失、整个基因的缺失或点突变。有研究表明GPC3功能缺失会导致IGF－2信号通路的上调，与出生前以及出生后的过度生长相关[18]。此病表现有明显的面部畸形，多乳，言语发育迟缓等，且患心脏畸形和原始肿瘤的概率增加。此病患者的终身高通常大于97百分位。
Perlman综合征为常染色体隐性遗传的生长过度综合征，表现为胎儿的生长过度，内脏肥大，面部异常，双肾错构瘤和肾母细胞瘤以及Wilms瘤等[19]。Wilms瘤为此病患者唯一报道过的恶性肿瘤，故应定期检查肾脏超声。具体遗传机制未明。
Bannayan－Riley－Ruvalcaba综合征，表现为巨头，脂肪瘤病，血管瘤，肠道错构瘤等。由蛋白酪氨酸磷酸酶基因突变导致[20]。
大部分患者不需要干预来限制身高增长，但一部分性腺发育异常的患者需要干预，大剂量的性激素用于治疗过度生长，从而降低终身高。治疗应持续至骨龄达到17岁左右，过早地结束治疗会产生治疗后的生长，对降低终身高的效果产生影响。大剂量的雌二醇或睾酮可以加速骨骺闭合，从而限制成年终身高，但是不良反应较大，近年使用减少。大剂量雌激素会导致体质量增加，恶心，良性乳腺疾病，阴道分泌物增加，乳晕色素沉着，卵巢囊肿和血栓。大剂量睾酮会引起痤疮和男性乳房发育。女性使用大剂量雌激素治疗会影响生育能力，导致卵泡数量减少、初级卵泡发育不全，这种不良反应是剂量依赖型的，大剂量更易出现此问题[21]。男性应用大剂量睾酮则没有研究表明会影响其生育能力。大剂量性激素限制身高增长仍有很多不确定性，关于长期治疗的有效性及安全性仍有待进一步研究。
综上，临床上往往更多的关注矮小，认为过度生长是一种生理现象，从而忽视了诊治。因此，需要正确判断病因，早期诊断，决定是否治疗，这样才能使过度生长的患者得到良好的诊治。
