百日咳是由革兰阴性百日咳杆菌(Bordetella pertussis)引起的一种急性呼吸道传染病。长期以来红霉素以及新一代大环内酯类抗生素是治疗百日咳杆菌的首选药物。但是，随着世界范围内多种细菌耐药问题的日趋严重，百日咳杆菌也出现了耐大环内酯类抗生素的现象。

目前，国际上仍没有百日咳杆菌抗生素敏感试验检测方法及结果判定的统一标准^[1,2]。就红霉素而言，文献报道纸片扩散法所得抑菌环直径≥42 mm可视为红霉素敏感^[1]，澳大利亚、英国、加拿大、日本、中国台湾和中国北京等国家及地区报道大环内酯类敏感百日咳杆菌菌株红霉素、阿奇霉素和克拉霉素最低抑菌质量浓度(MIC)范围为<0.016～0.190 mg/L、<0.016～0.500 mg/L和<0.016～2.000 mg/L^{[3,4,5,6,7,8]}。目前已报道过耐大环内酯类药物百日咳杆菌的国家包括美国^[1,9,10]、法国^[11]、中国^[12,13,14]和伊朗^[15]，报道的耐药菌株对红霉素及其他大环内酯类药物MIC范围为32～>256 mg/L。文献报道，百日咳杆菌对磺胺甲唑－甲氧苄啶(SMZ－TMP)MIC范围为<0.002～0.500 mg/L^[2,5,6,14]。此外，有些研究还检测了百日咳杆菌对阿莫西林^[2,6]、氯霉素及利福平^[16]的敏感性，其MIC范围分别为0.016～0.380 mg/L、≤1.000 mg/L及≤0.500 mg/L。

1994年，美国亚利桑那州尤马县报道了第1株耐红霉素百日咳杆菌菌株^[9]，该菌株分离自2个月大男婴，其红霉素MIC > 64 mg/L；至2003年，美国犹他州 ^[10]和明尼苏达州^[1]又相继发现了2例红霉素耐药菌株，红霉素MIC值分别为32 mg/L和>256 mg/L。2012年，Guillot等^[11]报道法国里昂1例红霉素耐药菌株，分离自1例新生儿，因患儿对红霉素治疗欠佳，予百日咳杆菌药敏试验，结果显示红霉素、阿奇霉素、克拉霉素的MIC值均>256 mg/L。Shahcheraghi等^[15]对伊朗德黑兰2009年5月至2010年12月779例疑诊百日咳患儿鼻咽拭子进行百日咳杆菌培养，共分离出11株百日咳杆菌，其中2株对红霉素、阿奇霉素和克拉霉素的MIC值分别为128.000 mg/L、>256.000 mg/L和<0.006 mg/L，另有1株菌对红霉素和阿奇霉素的MIC值分别为4.000 mg/L和32.000 mg/L。但总的说来，欧美等发达国家和另外一些地区，如澳大利亚^[3]、英国^[4]、加拿大^[5]、日本^[6]、中国台湾^[7]还没有耐红霉素百日咳杆菌流行的报道，其菌株对红霉素的MIC值分布于<0.016～0.190 mg/L。

目前，国内有关百日咳杆菌红霉素耐药状况尚无多中心系统监测。欧金玲等^[8]对20世纪70年代6株及北京儿童医院2000年至2008年分离的19株百日咳杆菌进行抗生素敏感性检测，结果显示红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和克林霉素的MIC范围分别为0.047～0.125 mg/L、0.032～0.064 mg/L、1.000 mg/L和0.250～2.000 mg/L，均在文献报道的敏感范围。2012年，Zhang等^[12]通过对山东150名"健康"(取样前3个月内无咳嗽)青少年鼻咽标本百日咳杆菌调查研究，首先报道了国内2株耐红霉素百日咳杆菌菌株，其MIC值均>256 mg/L。Wang等^[13]通过对西安儿童医院2012年1月至2013年12月313例疑诊百日咳患儿进行鼻咽拭子百日咳杆菌培养，分离出16株百日咳杆菌，其中14株的红霉素MIC值>256 mg/L，其他2株的红霉素MIC值均为0.023 mg/L。Yang等^[14]通过对北京儿童医院2013年5月至2014年9月274例疑诊百日咳患儿鼻咽拭子百日咳杆菌培养，共分离出99例百日咳杆菌菌株，其中91株对红霉素及其他大环内酯类药物耐药(MIC均>256 mg/L)，其他8株对大环内酯类药物MIC值均<1.5 mg/L。

百日咳对其他抗生素耐药情况也有研究。Li等^[17]检测西安儿童医院2012年至2013年临床分离的14例耐大环内酯类百日咳杆菌对头孢克洛、头孢他定、头孢吡肟、亚胺培南和氨曲南抑制90%细菌生成所需MIC(MIC₉₀)分别为32.000 mg/L、0.125 mg/L、0.125 mg/L、0.380 mg/L和0.500 mg/L。北京检测99株百日咳杆菌(包含91株耐大环内酯类药物的百日咳杆菌)对左氧氟沙星、SMZ－TMP和四环素的MIC₉₀分别为1.000 mg/L、0.023 mg/L和1.500 mg/L^[14]。

2003年，Bartkus等^[1]证实百日咳杆菌23SrRNA 2047位点腺嘌呤(A)突变为鸟嘌呤(G)是百日咳杆菌对红霉素耐药的机制。法国和中国山东、西安红霉素耐药菌株均检测到该突变^[11,12,13]。2013年至2014年北京儿童医院研究报道的91株耐药菌株中，90株检测到该突变，1株未测到^[14]。Mirzaei等^[18]报道的伊朗1株红霉素耐药菌株也未检测到该突变。提示百日咳杆菌红霉素耐药的主要机制为23SrRNA A2047G突变，可能还存在其他机制。

百日咳早期(卡他期)应用抗生素对缓解症状及缩短病程均有益，病程21 d后再应用不能有效缓解症状及缩短病程，但仍可通过缩短传染期阻止疾病传播^[19,20]。美国霍普金斯《ABX指南——感染性疾病的诊断与治疗》^[21]推荐百日咳治疗方案为(1)<1个月新生儿：推荐用阿奇霉素10 mg/(kg·d)，疗程5 d(不推荐使用红霉素、克拉霉素及SMZ－TMP)。(2)1～5个月：推荐用阿奇霉素10 mg/(kg·d)，疗程5 d；或克拉霉素15 mg/kg，每天2次，疗程7 d；或口服红霉素10 mg/kg，每天4次，疗程14 d。SMZ－TMP有禁忌。(3)>6个月或儿童：推荐用阿奇霉素10 mg/(kg·d)(最大量500 mg/d)，疗程5 d；克拉霉素15 mg/kg(最大量1 g/d)，每天2次，疗程7 d；或红霉素10 mg/kg(最大量2 g/d)，每天4次，疗程14 d；SMZ/TMP每公斤体质量40 mg/4 mg，每天2次，疗程14 d。有研究发现出生2周内新生儿应用红霉素有致幽门狭窄的风险，若采用红霉素治疗应密切监测是否发生幽门狭窄^[22]。

Shahcheraghi等^[15]的研究显示耐红霉素百日咳杆菌菌株并非对所有大环内酯类药物同时耐药，仍可据药敏结果选用不同大环内酯类药物。但北京及西安的研究数据提示，国内多数红霉素耐药菌株会对其他大环内酯类药物同时耐药^[13,14]，此时可在家长知情时考虑选用其他药物，并注意药物不良反应。因SMZ－TMP可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位，而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善，磺胺游离血浓度增高，以致增加了胆红素脑病发生的危险性，因此该类药物在新生儿及2个月以下婴儿的应用属禁忌。喹诺酮类药物因其对关节及软骨的永久性损害，18岁以下儿童慎用。四环素可使牙釉质发育不良，牙齿变黄，7岁以内慎用。

接种疫苗是预防百日咳发生的有效措施。应用百日咳疫苗以来，世界范围百日咳发病率和死亡率大大下降。百日咳疫苗有全菌疫苗(wP)和无细胞疫苗(aP)2种，前者不良反应较重，后者为百日咳菌的成分毒素、丝状血凝素和黏附素等，免疫持久时间不长。目前尚无理想疫苗问世。近10多年来，不少国家如澳大利亚、美国、法国等出现了百日咳发病率上升的趋势，即"百日咳再现(pertussis resurgence)"^[23,24,25]。我国儿科百日咳也日渐增多。耐药与疫苗的不理想是其原因，另一个原因是流行菌株基因型的改变。当前世界范围内，使用的主要疫苗是aP，其所包含的抗原基因型主要为ptxA2或ptxA3/prn1/ptxP1/fim3－1^[26]。而流行病学检测表明欧美等发达国家的临床菌株基因型已主要以ptxA1/prn2/ptxP3为主^[27]。研究发现ptxP3菌株产生更多的百日咳毒素，毒力更强，导致更高的住院人数及死亡例数^[28]。北京儿童医院2000年至2008年及2013年5月至2014年9月2个时间段监测的百日咳杆菌的主要基因型均为ptxA1/prn1/ptxP1/fim3－1^[14],但该基因型菌株对大环内酯类药物的耐药性发生明显改变。以疫苗接种控制当前百日咳流行菌株的播散，也是控制其耐药性流行的有力措施。

百日咳再现的另一个重要原因是接种疫苗不能达到终身免疫的效果。英国一项关于百日咳的研究表明，2008年1月1日至2013年9月30日，<3个月的小婴儿是百日咳患者主要人群，其次为10～14岁的青少年及成人^[29]。年长儿、青少年，甚至成人也是百日咳的易感人群，并常常是小婴儿感染的来源。2015年8月WHO最新发表的关于百日咳疫苗建议^[30]指出，随着无细胞百日咳疫苗(DTaP)效用减弱，除完成百日咳疫苗3剂基础免疫及1剂加强免疫外，对>7岁的儿童、青少年和孕妇等都推荐接种无细胞百白破疫苗(Tdap)加强免疫。青少年加强免疫后，可降低青少年百日咳发病率。孕妇加强免疫可能是控制小婴儿发病的最有效策略。WHO建议孕妇孕中晚期(分娩前15 d最佳)接种1剂Tdap以预防<3个月小婴儿感染百日咳。防止小婴儿百日咳感染的另一策略是"茧"策略(cocooning strategy)，即对孕产妇及家庭中所有新生儿接触者注射Tdap^[31]。

我国既没有对>7岁的儿童、青少年和孕妇接种Tdap加强免疫，更没有执行"茧"策略，百日咳的发病数居然只有不到美国发病数的1/10～1/5，大大低估了它的存在，也大大低估了大环内酯类抗生素耐药的严峻问题。