IgA肾病(IgAN)是常见的肾小球肾炎之一，肾脏免疫荧光表现以IgA沉积为主。临床表现多种多样，约40%的患者于20年后进展为终末期肾脏病，即使接受肾移植术的患者也有部分会复发^[1]。IgAN的发病机制复杂，涉及遗传、免疫等多种因素，而免疫异常是该病的重要机制，IgAN是一种自身免疫性疾病^[2]。IgAN患者IgA1铰链区氮乙酰半乳糖氨(N-acetylgalactosamine，GalNac)O-糖基化程度降低，引起GalNac残基暴露形成异常糖基化IgA1^[3,4,5]，后者作为自身抗原诱导机体产生特异性的IgG或IgA自身抗体，抗原、抗体或其免疫复合物沉积在肾脏导致肾损伤^[6]。关于异常糖基化IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)在疾病中的致病作用认识较充分，但关于其自身抗体在疾病中的致病机制以及在临床诊治中价值的研究尚处于起步阶段，尚未完全明了。现就Gd-IgA1特异性抗体在IgAN发病中的机制及作用做一综述，加强对该抗体的认识和研究，丰富IgAN的发病机制，探索疾病诊断的特意性无创指标，提高诊治水平。

Gd-IgA1的特异性抗体是一种自身抗体，是针对Gd-IgA1铰链区异常暴露的GalNac所产生的。研究表明，Gd-IgA1的特异性抗体主要有2种：即IgG抗体和IgA抗体，前者是发挥效应的主要抗体，后者主要是Gd-IgA1所产生的自我激活^[7]。最终Gd-IgA1与特异性IgG或IgA抗体形成循环免疫复合物并沉积于肾小球系膜区而触发疾病。健康人体内也可以检测到Gd-IgA1及其抗体，但IgAN患者中该抗体的水平会显著升高^[7]。可能与IgAN患者血中Gd-IgA1水平高，从而相应诱发产生过多的抗体有关，亦可能与患者Gd-IgA1与特异性抗体的结合力增高有关。Suzuki等^[8]利用EB病毒转染患者外周血单个核细胞后分离Gd-IgA1，并制备骨髓瘤细胞Gd-IgA1的特异性单克隆IgG抗体，通过对7例IgAN患者该单克隆抗体重链、轻链的氨基酸测序，发现6例在重链可变区的互补决定区3区(complementarity-determining region 3，CDR3区)氨基酸由丙氨酸(A)转变成苏氨酸(S)，而6例正常对照则无显著变化。将该氨基酸S转化为氨基酸A，该特异性单克隆IgG抗体与患者Gd-IgA1的结合力下降，提示CDR3区氨基酸的变化是导致该特异性抗体与GalNac发生特异性高亲和力的关键。而CDR3区如此变化的机制还需进一步研究，未来是否可以通过人为改变该区域氨基酸序列而改变其抗原抗体反应的亲和力，达到治疗和预防疾病的目的，还需探索。

Gd-IgA1特异性抗体在疾病中的致病作用越来越受到重视，越来越多的研究关注于其在疾病中的致病作用以及在疾病诊断、治疗及预后评估中的作用。研究表明，Gd-IgA1特异性抗体是导致或加重IgAN肾损伤的重要因素^[8,9]。成人和儿童IgAN患者血清中分离出的包含Gd-IgA1的循环免疫复合物均可体外刺激肾小球系膜细胞增生^[8,9]。尽管有研究提示IgAN患者病理IgG沉积强度与患者性别、年龄及牛津分型等均无相关性^[10]，但多数研究结果支持患者肾脏病理伴有IgG沉积会加重临床症状与病理改变^[11]。Eison等^[12]对23例IgAN患者进行肾脏病理IgG沉积与血Gd-IgA1水平及肾脏预后相关性研究，发现20例病理活检伴IgG阳性的IgAN患者中，90%(18例)血Gd-IgA1水平升高，其肾脏存活率明显低于病理IgG阴性的IgAN患者，提示病理IgG沉积与Gd-IgA1具有相关性，且IgG的参与加重肾损伤。Wada等^[13]将57例IgAN患者分为病理单纯IgA阳性组和IgA-IgG同时阳性组，研究2组尿蛋白水平及疾病的转归，结果单纯IgA阳性组尿蛋白水平明显低于IgA-IgG同时阳性组，且经过治疗后尿蛋白较早恢复正常，提示IgG分子沉积在肾脏促进了肾损伤，此种病理变化是IgAN患者的一个重要危险因素。因此，有学者提出过对IgAN的各种诊断、预后标准综合评估后，提出应重视IgG分子沉积或血中特异性IgG水平的描述，肾脏病理报告应包括IgA分子沉积以及IgG分子沉积，以利于评估IgAN的预后^[10,14]。

IgAN是一种病理诊断名称，肾组织活检是其确诊的唯一手段和金标准，但有创操作限制了疾病及时诊断与病情的动态评估。因此，期望找到一个理想的无创指标用于疾病诊断及监测病情变化。Gd-IgA1特异性抗体的发现为实现这一目标提供了可能。Gd-IgA1特异性抗体水平在疾病诊断和预后评估中也具有重要作用。

有研究通过测定Gd-IgA1血清水平鉴别IgAN与非IgAN，疾病诊断的敏感性达77%，特异性达90%^[15]，而测定Gd-IgA1的特异性抗体IgG水平发现其疾病诊断敏感性可升至88%~89%，特异性92%~95%^[7,16]，表明特异性IgG抗体对于IgAN具有重要诊断价值。因此，Gd-IgA1抗体IgG本身或联合Gd-IgA1水平检测可作为IgAN的临床诊断的无创生物标记物。但目前对于二者作为临床中诊断指标的正常值范围界定还需进一步评估。

Gd-IgA1特异性抗体的水平还与疾病的临床表现相关，可作为疾病评估、判断预后的预测手段^[17]。Shimozato等^[18]测定了41例IgAN、43例肾脏病对照者、38例健康者血清Gd-IgA1水平及其IgG抗体水平，结果提示IgAN患者中二者水平均明显高于另2组，其中特异性抗体IgG与蛋白尿水平显著相关。有大样本研究结果也进一步支持这一结论^[16]。此研究选取135例IgAN患者、79例非IgAN所致慢性肾脏病以及106例健康者，测定其血清IgA、IgG、Gd-IgA1、Gd-IgA1-IgG和Gd-IgA1-IgA水平。结果显示，91%的IgAN患者血清Gd-IgA1-IgG水平高于健康对照者的第90百分位，诊断特异性为92%，敏感性为89%，且血清Gd-IgA1-IgG水平与尿蛋白水平及肾脏病理组织分级呈显著正相关。经过治疗后(如扁桃体切除或激素治疗)，随着患者临床症状缓解，其血清中Gd-IgA1或其包含IgG的免疫复合物的水平也会明显下降^[19,20,21]。提示特异性IgG抗体在IgAN中或许具有独立的致病作用，并可以作为疾病转归的评价指标。Berthoux等^[22]将IgAN患者根据需透析或死亡的肾脏危险因素(ARR，包括高血压、尿蛋白>1 g/d、重度肾损伤即光镜下评分≥8分)进行分类，以非IgAN及健康人群为对照组，研究其血IgA1、IgA1抗体、IgG抗体水平与预后的相关性。结果显示，IgAN患者的上述分子血清水平明显高于对照组，且ARR得分越高的IgAN患者，其血清水平越高，表明这些分子的血清水平在某种程度上可提示IgAN患者的预后情况。

此外，Gd-IgA1特异性抗体的亚类研究或许有助于解释IgAN多种多样的临床表现。抗体亚类可以激活不同途径的免疫反应，导致不同的病理生理改变，从而出现不同的临床表现。有研究探讨自身免疫性疾病或肾炎患者血清IgG亚类的分布特点及亚类水平与疾病临床或病理表现的关系，结果提示抗体亚类的分布特点或水平与疾病不同状态有关^[23,24]。目前，对IgAN中血清IgG抗体亚类特点也有研究，但结果尚无统一定论。研究提示，血清中Gd-IgA1的特异性IgG抗体亚类分布以IgG2型为主，而IgG1、IgG3相对较少，IgG4型几乎不存在^[6]。但IgAN患者与正常对照之间各亚类分布趋势及水平均无显著差异，其中机制尚不明确，或许与人系膜细胞表达IgG1以及IgG3的受体明显高于IgG2受体有关。IgG1或IgG3等循环免疫复合物与系膜细胞结合较多，故血中检测则水平不高，而IgG2免疫复合物则在血中水平较高。具体机制还需进一步研究。

总之，Gd-IgA1特异性抗体致病作用的深入研究为临床疾病诊断提供了新的手段，未来根据该抗体水平或抗体亚类的检测进行疾病诊断及监测疾病的动态变化或许成为可能。

目前IgAN的治疗尚无特效治疗，以包括中西医结合治疗的对症治疗为主^[25,26]。鉴于Gd-IgA1特异性抗体在疾病中的作用，有学者提出通过阻止Gd-的IgA1、IgG分子以及这2种的复合物形成，可能有助于治疗IgAN^[27,28]，方法如下：(1)通过增强糖基转移酶活性减少Gd-IgA1分子生成；(2)应用某些富含糖基位的药物中和血液中已存在的IgG分子，减少免疫复合物的形成。有学者提出采用增强肾脏自身的净化功能排除体内存在的Gd-IgA1，通过向IgA模型小鼠中注射从流感嗜血杆菌中提取的IgA蛋白酶，分解体内异常沉积的IgA1分子，可见Gd-IgA1明显减少，为IgAN的治疗提供新的方向，然而能否应用于人类还有待于进一步研究^[29]。此外，因IgA1或IgG主要是通过肾组织细胞上FC段受体结合发挥免疫致病作用^[30]，因此未来阻断免疫球蛋白FC段与受体结合或将成为治疗疾病的新靶点。

总之，Gd-IgA1、Gd-IgA1特异性抗体及其循环免疫复合物在IgAN的致病机制中发挥了重要作用，应用该生物学指标于临床诊治甚至取代传统的肾脏穿刺病理活检方法来诊断疾病，将是未来研究的方向之一。